药品生产车间清洁验证方案

药品生产车间清洁验证方案目的：
1 生产过程中，由于存在药物的残留,因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2 为再验证提供数据资料。

范围:
适用于以下设备、容器具的清洁验证
工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

人力资源部负责对验证相关人员组织培训。

生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁,确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。

质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证.
内容：
1、验证领导小组成员
主要职
责:
对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准,领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施,并对实施过程进行监督管理。

验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。

2、 验证实施小组成员
主要职责：
起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织,对各相关部门人员进行培训。

培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施.详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程.验证结束阶段，对验证数据进行统计分析,填写验证报告，并提交验证领导小组,对验证结果进行临时审核批准. 2、验证计划
2.1生产过程中,生产完OMM 后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。

2.2验证时间:与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容：
3.1验证所需文件
3.2 验证方法
3.2.1需验证的关键部位
脱色釜内壁、底阀;暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部）.
3。

2.2原理：首先从考虑活性成份的无显著影响值入手，经过科学计算确定最大允许残留物浓度限度.按设备清洁操作规程进行清洁后，用棉签对设备表面残留物擦拭取样,然后对棉签溶样和冲
洗水样进行残留物（紫外分光光度法）检测和微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于残留物浓度且细菌总数符合要求，则可证实清洁程序的有效性。

OMM在2。

5％的NaOH溶液中易溶，且清洁剂2。

5％的NaOH溶液的残留对人体无害，所以本次验证所用的清洗液2。

5%的NaOH溶液.在OMM生产结束后用2。

5％的NaOH溶液作为清洗液，本次精制所用设备的材质均为不锈钢,所以擦拭法模具用10cm×10cm不锈钢板。

3.3 可接受标准
3。

3.1目测检查：清洁后的设备内外表面无可见残留物。

3。

3.2 化学残留可接受限度：
TDD前×MBS
MACO＝――――――――――=20*100＊1000/60*1000
TDD后×SF
MACO：最大允许残留量
TDD前：前面品种的最低日治疗剂量
TDD后：后续品种的最大日治疗剂量
MBS:后续品种的最小批量
SF：安全因子（在TDD的基础上通常用1000来计算)
3。

3。

2。

1 *＊＊**＊，最大允许残留量为：
20mg×100×1000g
MACO1=―――――――――― = 33.3g
60㎎×1000
物料接触设备的总面积如下：
3.3.2.3 OMM100㎝的设备表面积上残留量限度
根据计算结果，OMM最大允许残留量为33。

3g，生产中物料接触设备的总面积为70.6m2，按33。

3g OMM 平均分配到各个设备表面,其残留限量分别为：
a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计
33。

3g×1000
残留限量A＝――――――――――×100㎝2×10%(保险系数）×70%(取样回收率）＝
70。

6m2×10000
0。

33㎎/100㎝2
b。

清洗液测试:脱色釜加入400L的2.5%的NaOH溶液,开启搅拌，加热升温回流压滤至暂存釜、三合一设备、粉碎机、周转桶,最后用400L纯化水冲洗,其中溶液中的残留限量
33。

3g×1000
浓度限量B＝――――――———―×10％(保险系数)＝0.083㎎/ml
400L×1000
3.3。

3微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证应和清洗的化学验证同步验证，菌落数≤50个/棉签。

3。

4 清洁程序
3.4。

1按《压滤器清洁规程》、《粉碎机清洁规程》、《OMM车间三合一设备清洁规程》/《OMM车间洁净区容器具清洁规程》对设备、容器具进行清洁.
3.4。

2 干燥清洗结束后，脱色釜、暂存釜用夹套蒸汽加热至干，压滤器、粉碎机、周转桶自然晾干;三合一加热烘干。

3.4。

3 检查清洗结束后有QA负责检查，内容包括：
3.4.3。

1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。

3。

4。

3。

2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志.
3。

4.3.3 目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查上釜盖内壁、釜底阀、粉碎机、三合一设备内壁等难清洗的部位。

3。

4.3。

4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可. 3。

5 取样及检测方法 3。

5.1 取样方法
3.5.1.1表面取样：药签擦拭法（压滤器、周转桶)，取样面积：10cm×10cm（用不锈钢片制作一个内径为10cm×10cm 的模具).将不锈钢片贴于设备表面，在其内径上用蘸有2.5％的NaOH 溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时,将其从一边移动到另一边.翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）,
重复擦拭三次。

擦拭完后，用25ml2.5%的NaOH 溶液将3个棉签上的样品溶出25ml 溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。

图一。

擦拭法取样示意图
图二。

对压滤器、周转桶擦拭法取样,取样点示意图
代表设备(开口朝上)代表取样模具（10cm ×10cm ）
3.5.1。

2 洗淋水取样（釜类设备、管道）：在清洗进行到最终洗淋将结束时，提前一天通知化验 室准备好干燥好的锥形瓶（500ml ）备用，按3。

3.2中b 方法取溶出液作为检验用样品.(取样记录见附件）
3.5。

1。

3 微生物限度取样:参照3.5。

1。

1方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备25cm 2
区域面积。

应先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润,用4个棉签共擦拭100cm 2。

（取样记录见附件）
3。

5。

2 检测方法
3。

5。

2.1 目测检查：按照《设备清洁规程》进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。

3.5.2.2 化学残留量检测 3。

5。

2。

2。

1 擦拭法检测 3。

5.2.2。

1.1
精确量取药签溶出液20.0ml 置25ml 比色管中，作为供试品溶液；精密称取OMM 对照品0.013g （精确至0。

0002g ），置1000ml 的容量瓶中用2。

5%的NaOH 溶液并稀释至刻度，从中取20mlOMM 溶液置25ml 比色管中，作为对照溶液.在276nm 的波长处测定吸光度，供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。

（检测记录见附件）
3.5。

2.2.2洗淋液样品检测 3.5。

2。

2.2。

1
精确取洗淋液20ml 置25ml 比色管中,作为供试品溶液；精密称取OMM 对照品0。

083g （精确至0.0002g ），置1000ml 的容量瓶中用2。

5％的NaOH 溶液溶解并稀释至刻度,取20mlOMM 溶液置25ml 比色管中,作为对照溶液.在276nm 的波长处测定吸光度,供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度。

（检测记录见附件）
3。

5。

2。

3微生物残留检测：将取样后的4个棉签放于无菌生理盐水20ml 中,用超声波洗涤2
分钟，取洗
涤水进行微生物限度检查.用琼脂
培养基倒入培养皿中。

取棉签洗涤水0.1ml 均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养皿，30－37℃培养48小时，观察菌落数。

将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数＝菌落物总和×总体积/4.（检测记录见附件）
3.6 取样回收率。