药品生产验证指南清洁验证清洁方法的优化
药品生产车间清洁验证方案
目的：1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围：适用于以下设备、容器具的清洁验证工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。
内容：1、验证领导小组成员主要职责：对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。
验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。
2、验证实施小组成员主要职责：起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。
培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。
详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。
验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。
2、验证计划2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。
2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果3、验证内容：3.1验证所需文件******制药有限公司GMP文件3.2 验证方法3.2.1需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀；暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部)。
关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)
关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。
二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。
通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。
b. 设备检修前后。
c. 连续使用一段时间后。
d. 当物料出现质量问题或受到污染时。
e. 更换产品。
f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。
2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。
b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。
因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。
但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。
因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。
一般清洁级别可分为两级。
“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。
清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。
“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。
药品生产验证指南2010版 清洁验证残留计算
药品生产验证指南2010版清洁验证残留计算1. 简介药品生产验证指南2010版是药品生产过程中的一项重要规范，主要用于确保药品生产过程的质量和安全性。
其中清洁验证是验证一个清洁程序是否能够有效地去除药品生产过程中的残留物的过程。
本文将介绍清洁验证中的残留计算方法。
2. 清洁验证的目的清洁验证的主要目的是确保生产设备在不同产品生产之间能够有效地去除前一个产品的残留物，以避免对后续产品的污染。
残留物可能导致药品之间的相互作用、交叉污染，从而影响药品的质量和安全性。
3. 清洁验证的步骤清洁验证一般包括以下步骤：3.1 确定产品的收集方法收集前一个产品的残留物是清洁验证的第一步。
选择适当的收集方法可以有效地捕捉到残留物，以进行后续的分析和计算。
3.2 确定残留物的限量方法在清洁验证中，需要确定残留物的限量方法，以确定是否满足规定的限量要求。
常用的分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等。
3.3 进行残留计算残留计算是清洁验证的重要环节，它可以帮助确定清洁程序的有效性。
残留计算的目的是通过分析前一个产品的残留物的含量，来确定后续产品的允许残留限量。
4. 残留计算方法残留计算的方法通常基于以下几个因素：4.1 药品的疗程和剂量首先，需要考虑药品的疗程和剂量。
药品的疗程和剂量决定了患者在使用药品期间可能暴露的总量。
这将用于计算后续产品的允许残留限量。
4.2 接触表面积接下来，需要考虑接触表面积。
接触表面积是指后续产品可能与前一个产品残留物接触的表面积。
接触表面积越大，残留物的传递可能性越高，允许残留限量也相应会更严格。
4.3 清洁程序的效力清洁程序的效力也是残留计算的重要因素之一。
如果清洁程序能够有效地去除前一个产品的残留物，那么后续产品的允许残留限量可以相应放宽。
4.4 毒性评估最后，还需要进行毒性评估。
通过评估前一个产品的残留物的毒性和安全性，可以确定后续产品的允许残留限量。
5. 结论清洁验证中的残留计算是确保药品生产过程质量和安全性的重要步骤。
GMP清洁验证状态的保持及优化
清洁验证状态的保持及优化验证有一个很重要的概念是生命周期管理，从清洁验证的报告批准后，清洁验证的方法就可以正式投入使用，清洁的方法就进入了监控及再验证的阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考虑清洁规程的科学性和合理性。
日常的监控通常可以采用目视检查或者必要时定期取淋洗水或擦拭取样的方法进行TOC测试，TOC法可以测得残留液中的有机物的水平，尽管是清洁验证中的非特异分析方法，但通常情况下，如果日常的样品TOC值低且波动较小，可以证明清洁效果稳定，清洁规程得到了良好的遵守，一旦数据出现异常，则提示可能出现了问题，可以进一步采取专属性强的方法进行污染物的定性和定量分析。
此外，企业的变更也有可能会影响清洁验证的规程，比如清洁剂的改变或者清洁程序的重要变更，检测方法的重大变更，增加了更难清洁的产品，设备有重大的变更等情况，在这些变更的同时，需要考虑到对于清洁验证的影响，必要时进行补充的验证。
验证实施手册的最后一段讲的是如何进行清洁方法的优化，个人觉得放在这里并不太合适。
里面举了一个不错的例子，对于非专线生产的设备而言，为每个产品制订一个不同的清洁规程往往是没有必要的，需要做的是选择最难清洁的产品做为参照产品，这其实应该在清洁验证计划制订的时候就应该有的策略。
以下面的这张表格为例，将产品先按照溶解度进行排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品；然后列出相应的清洁剂种类，基本上可以将清洁剂分成水溶性及有机溶剂两类，分别选择一种参照代表产品；计算各产品的最大允许残留限度，也列在表中。
产品A、D、E、F为水溶性清洁剂，可以选择最难溶解的A产品为对照，清洁剂采用1%氢氧化钠溶液，限度定为1微克/平方厘米，对于B、C两个产品，可以做为另外一类，以难溶的、残留限度低的B产品做为代表产品。
对于清洁验证，通常也是3次试验的结果均符合预期的标准则认为可以接受，如有超标的情况，需要进行调查，如有证据表明超标是因为取样、检验失误等原因造成的，可将数据从统计中删除，否则应判为验证失败。
制药厂清洁验证
如何制定清洁程序
清洗剂的选择
–无毒的 –对去除微生物有效的 –本身非常容易去除 –低发泡的 –组成简单，成分确切
制药厂清洁验证
如何制定清洁程序
设备标准清洁程序要求
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
制药厂清洁验证
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和 交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使 用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样 方法和位置以及相应的取样回收率、残留 物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素。
制药厂清洁验证
清洁验证定义
➢ 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品 进行检验（化学及微生物），以确保设备按照 一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标 达到清洁要求所规定的标准。
制药厂清洁验证
清洁验证的策略
决定的条件
* 产品分组 * 设备分组 * 最差情况确定 * 取样位置选择 * 限度计算选择 * 分析方法
制药厂清洁验证
风险评估 (选择最差状况)
主要考虑：
主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期
制药厂清洁验证
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺 序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设 备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时 限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。
清洁验证指南 - 清洁确认指南
清洁验证指南 - 清洁确认指南
概述：
清洁验证是确保设备在使用前彻底清洁的过程。
它的目的是消除残留物和微生物的存在，以避免对生产流程和产品的质量造成潜在影响。
该指南提供了清洁确认的详细步骤。
清洁确认步骤：
1. 确定清洁验证的目的和范围。
2. 选择合适的清洁剂。
3. 建立清洁程序，包括清洁剂的使用说明。
4. 确保清洁程序的正确实施，记录每一步的操作，并检查是否存在设备残留物。
5. 使用验证测试方法，如ATP检测，以确保完全清洁。
6. 记录验证结果，并识别根本原因，以纠正任何问题和预防再次发生。
注意事项：
1. 清洁验证应在设备首次使用前进行，并在生产流程中的适当位置进行定期验证。
2. 需要定期检查和更新清洁验证程序，以确保其仍然适用于变化的设备和操作流程。
3. 清洁验证应该在每一批次开始前进行。
4. 如果清洁验证未能满足要求，则应立即采取纠正措施，防止对产品的任何潜在影响。
结论：
清洁验证是证明设备处于适当清洁状态的有效方法，可预防对生产流程和产品质量的影响。
此指南提供了清洁确认的详细步骤，以便在生产过程中始终保持清洁的状态。
药品生产验证指南清洁验证-验证方案实例：大容量注射剂在线清洗验证方案
药品生产验证指南清洁验证•验证方案实例：大容量注射剂在线清洗验证方案一、目的验证本公司大容量注射剂配制和灌封生产线按清洁规程X XX进行在线清洗后的清洁效果能达稳定到预定要求。
二、清洁规程略。
清洁剂为注射用水。
三、验证人员略。
四、参照产品与限度产品与规格(表3 — 50)。
氨基酸产品中胱氨酸的溶解度最小，选定12%氨基酸注射液为参照产品。
(二)限度标准.最终淋洗水取样最终淋洗水中总氨基酸浓度不大于10X10-6 ,淋洗液澄明度与不溶性微粒符合中国药典注射剂通则要求，微生物计数不大于10CFU/100ml.表面擦拭取样⑴ 表面残留物限度10 u g / cm2 o(2)计算过程实测设备总面积SA为100 000cm2，特殊部位(灌封头)面积SSA为100cm2 , 最小批量B为lOOOLo根据公式计算普通表面残留物限度，取安全因子F为10L = 10B/(SA- F)(mg/cm2 ) = 10X 1000 / (100 000 X 10)mg / cm2 = 0. Olmg / cm2 =10ug/cm2因该设备生产的产品均为临床营养输液，日用最都在几十克或更多，故按此计算的特殊部位残留物限度远大于10 P g / cm2 ,可统一采用10 P g / cm2的限度。
⑶表面微生物限度不超过1CFU / 25cm2。
五、取样工具普通取样瓶500mk无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管(15cm)、带螺旋盖无菌试管(IScm)。
六、取样溶剂注射用水。
七、检验仪器HP公司HPLC仪，检测器为荧光检测器。
八、取样和检验方法按SOPXXX X进行。
擦拭取样方法和检验方法已验证，见验证报告RXXXo九、取样位置（图）略。
十、取样计划在生产12%氨基酸注射液后按清洁规程实施清洁。
在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶取两瓶各500mi淋洗水, 用无菌取样瓶取两瓶各500ml淋洗水。
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证
医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证摘要医药生产过程中，质量工艺验证清洁验证检验方法验证是确保药品质量和安全性的重要步骤。
本文将介绍医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证的定义、目的、方法和步骤，以及常用的验证工具和技术。
此外，还将探讨验证结果的分析和报告编制。
引言在医药生产中，质量工艺验证清洁验证检验方法验证是验证和确认生产工艺的适用性和有效性的关键步骤。
通过验证清洁验证检验方法，可以确保药品在生产过程中达到所期望的质量标准和要求。
定义医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证是指通过实际验证和测试，确认生产工艺的可行性并验证它们符合质量要求的过程。
目的医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证的主要目的在于： - 确保药品在生产过程中符合质量标准和要求； - 验证生产工艺的可行性和有效性； - 确认工艺参数的准确性和稳定性； - 提高生产效率和降低生产成本。
方法和步骤下面是医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证的一般步骤：1.确定验证的范围和目标：明确需要验证的工艺步骤和要求。
2.设计验证方案：制定验证的具体计划，包括验证参数、验证方法和验证样品。
3.实施验证实验：按照验证方案进行实验，记录相关数据和观察结果。
4.数据分析和结果评估：对实验数据进行分析和评估，判断工艺是否符合质量要求。
5.编制验证报告：根据验证结果撰写验证报告，包括验证方法、实验过程、结果分析和结论等内容。
6.审核和批准：经过内部审核和管理层批准后，验证报告可被认可为有效。
常用的验证工具和技术医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证涉及使用多种工具和技术来验证和确认工艺的有效性，常用的包括：•清洁验证工具：如无菌检测、微生物检测和物理参数测试等。
•分析仪器和设备：例如高效液相色谱仪（HPLC）、气相色谱仪（GC）和质谱仪等。
•统计学分析：应用统计学方法对验证实验数据进行分析和解释。
•样品采集和处理：制定适当的样品采集和处理方法，确保验证数据的准确性和可靠性。
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药品生产验证指南清洁验证■清洁方法的优化
在实际生产中，一台（组）设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。
有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。
这就给清洁规程的制定者提出这样的问题：是否要为每个产品分别制定清洁规程呢?经验告诉我们，为一台（组）设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行验证的工作量过于庞大,更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。
比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品/原料中允许残留量最低的限度为标准（最差条件），优化设计足以清除该产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。
验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。
当然，从环保和节约费用的角度考虑，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。
这时，在规程中必须非常明确地规定该方法适用于哪些产品，还须明确为防止选择时发生错误需要采取的必要的措施。
参照产品的选择原则如下。
① 将所有产品列表（见表3-49） o
②确定产品的若干物理、化学性质为评价项目：如主要活性成分的溶解度，黏度，吸附性等，其中最主要的性质为溶解度。
③ 对每个产品的评价项目打分。
如将溶解度分为I/2/3/4级，依次表示难溶/微溶/ 可溶/易溶。
④根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类。
⑤计算各产品的最大允许残留限度。
计算方法参见第二节的有关内容。
⑥将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品。
⑦如果表格中使用的清洁剂可分为水/水溶性清洁剂（包括酸、碱溶液）和有机溶剂两类，应分别选择一种参照代表产品。
⑧将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准。
⑨将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。
从表中可见，产品丙、丁、乙、戊，可用水溶性清洁剂清洁，应选最难溶的产品丙为参照产品,清洁剂为l%NaOH热水溶液，允许残留限度定为lUg∕cm-2。
产品甲、己用乙醇为清洁剂,可另算一类,应选择产品甲为代表产品,清洁剂为95%乙醇,允许残留限度定为 2.5 μ g/cm -2 o
根据设备的情况、已确定的清洁剂和残留限度，设计清洗方法。
在生产后依法清洗并验证。
清洁验证试验至少进行3次。
每批生产后按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果、取样并化验。
重复上述过程3次。
3次试验的结果均应符合预定标准。
如果出现个别化验结果
超标的情况，必须详细调查原因。
如果有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可将此数据从统计中删除。
否则应判验证失败。
不得采用重新取样再化验直至合格(TeStingUntiIdean)的做法。
验证失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的线索修改清洁规程，随后开展新一轮的验证试验。