第五章药物溶解与分配资料教程
苯酚的邻位－NO2，－COOH，－CONH2 邻硝基苯酚的熔点45℃，间硝基苯酚熔点96℃ NH4OH 弱碱， R4NOH强碱
• 药物分子结构与溶解度 • 化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系
lnS=-4.3A+11.78
化合物 正戊醇 3-甲基－1－丁醇 2-甲基－1－丁醇
A/nm2 3.039 2.914 2.894
75.0
20
8.4
72.2
40
9.6
66.8
60
16.8
55.1
65
23.9
45.8
65.85
34.0
34.0
温 度
0 10
（2）下临界溶解温度：三乙胺-水 18.5 ℃，含30%三乙胺
（3）上下临界溶解温度：烟碱-水 上 208 ℃，含32%， 下 60.88 ℃，含29%
（4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水
4、药物溶解性与分子结构
• 药物分子与溶剂分子间相互作用
离子－偶极作用： 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水
离子－诱导偶极作用： 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用
范德华力：
静电力－分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力）
lnS2 2M(11) S1 RTr1 r2
粒径愈小，溶解度愈大
5、温度
lnSHs C RT
• 溶解过程吸热⊿Hs>0, 温度升高溶解度升高 （固体） • 溶解过程放热⊿Hs<0, 温度升高溶解度降低 （气体）
lnS1 Hs (11)
S2
R T1 T2
习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度
p1＝ p10 x1
式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10－纯溶剂的蒸气压； x1－溶Байду номын сангаас中溶剂的克分子分数。
• 药物分子溶剂化作用 溶剂化理论
非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度 影响
疏水作用:
3、作用力
• 介电常数的概念和溶剂的选择 介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中
极化分子与极化分子之间作用力
多数酰胺、低级酮、醇溶于水
μ偶极矩，kB玻耳兹曼常数
Ek
2 3
1222
kBTr6
诱导力－永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用）
极化分子与非极化分子之间作用力 苯溶于乙醇
ED
212
r6
2非极化分子极化时的变形极化率
色散力－瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用）
1、分配平衡热力学
• 分配系数 P
• 分配定律 P＝ 0/w，0w分别为药物在油相与水相中的活度 P值越大则脂溶性越强 药物在两相溶液中浓度比较稀时，药物均以单分子状态分配在
水相和油相，没有解离和缔合，P称为药物的特性分配常数 P＝ C0/Cw
• 表观分配系数
• 弱酸性药物在水相解离：分配系数受解离常数与pH影响
• 药用溶剂种类
水溶剂 非水溶剂：
醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶
二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环， 与水、乙醇、酯类混溶
醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油
酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇
溶解度/mol L-1 0.26 0.311 0.347
沸点/ ℃ 137.8 131.2 128.7
• 熔点高，药物在水中溶解度低
药物
熔点/℃
溶解度/mol L-1
磺胺嘧啶
253
77
磺胺甲嘧啶 236
200
磺胺吡啶
192
290
磺胺噻唑
174
590
第二节 影响药物溶解度的因素
1、溶剂 （极性、介电常数）
• 液－液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶）
• 固－液溶液 增溶，助溶
拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压 实验中总结出著名的。
如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略 不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与 其克分子分数的乘积。即
静电作用力之比例常数。 Coulomb定律：f＝q1q2/r2，
f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷， r表示离子间的距离，表示介电常数
溶剂
水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛
介电常数 80 57 56 45
32.6 30 21
溶剂
醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡
介电常数 9.7 6.1
• 溶解度与活度
溶解度 一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。 表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百 分质量浓度（％），摩尔浓度（mol.L-1)
极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶：溶质1g（ml）能在溶剂1－10ml中溶解； 溶解：溶质1g（ml）能在溶剂10－30ml中溶解； 略溶：溶质1g（ml）能在溶剂100－1000ml中溶解； 极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1000－10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。
第五章 药物的溶解与分配
第一节 概述
1、溶液的形成
溶质
溶剂
气体
气体
液体
气体
固体
气体
气体
液体
液体
液体
固体
液体
气体
固体
液体
固体
固体
固体
举例 空气（气溶体） 水溶于氧气 碘蒸汽在空气中 碳化的水 乙醇溶于水 氯化钠溶液 氢气溶于钯 矿物油溶于石蜡 金银混合物
• 气－液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。
2=27.8(J cm－3)1/2, X2=0.0693,
1kg溶剂中含溶 质的物质的量
M=1000 X2/[(1- X2)76.13]=… (mol/kg)
应用：
溶质的物质的量与各组 分的总物质的量之比
• 处方筛选
• 生物利用度预测
生物膜的为21.07±0.82 (Jcm－3）1/2，
正辛醇的为21.07 (Jcm－3）1/2
非极化分子之间作用力 I电离能
EL23I1I1I2I2r162
分子间引力：ET ＝EK ＋ E D ＋E L
• 范德华力特点：
它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力； 它是一种吸引力，大小为每摩尔只有几十千焦耳，比化学键能小1－2个数量级 没有方向性和饱和性 作用范围约几百皮米（pm），属于长程作用力 其中最主要的是色散力
酚浓度 70 80
6、添加物 • 助溶剂：与药物分子形成可溶性络合物
分类： 有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠 酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺 例：咖啡因/水1：50，加苯甲酸钠，1:1.2
茶碱/水1：120，乙二胺，1:5
• 增溶剂：形成胶束
7、形成包合物或固体分散体
第三节 增加药物溶解度的办法
4.8 3.5 2.1
25℃
根据介电常数或极性分类
有机溶剂：2－190，越大极性越强 • 极性溶剂： >15-20 • 非极性溶剂: <15 • 半极性溶剂: 能使极性溶剂与非极性溶剂互溶 • 复合溶剂： ＝ 11＋ 22 （体积分数）
练习题： 计算25 ℃由35ml 乙醇，20ml 甘油，45ml 水组成的混合溶剂的介电常数。
吸收速率mg/h/cm2 1.84×10-3 8.70×10-3 2.20×10-3
3、pH 弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch 弱酸:pH=pKa+log[A-]/[HA-] 弱碱:pH=pKa+log[B]/[BH+]
4、粒径大小 粒径r＝10－9－10－7m时有影响，大于2×10－6m无影响
温度/℃:
30
35 40 50
溶解度/mg (100ml)-1: 66.0 83.0 106.5 170.0
求和2溶5解℃焓时。吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度
• 温度对部分互溶体系溶解度的影响
（1）上临界溶解温度
温度 上层酚 （ ℃） （%W/W)
下层酚 （%W/W)
10
7.5
溶解度/mol L-1 4.0
间二苯酚 111 9.0
对二苯酚 170 0.60
• 晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：Ⅰ型60，Ⅱ型80，Ⅲ型120 溶剂化物：溶解度顺序 水化物<无水物<有机溶剂化物
结晶型 无水物 一乙醇化物 半丙酮化物
活度（有效浓度） 非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。＝X （ 活度系数）
• 溶解度参数（） 代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。 作为物质极性的一种量度，越大极性越大。
(Hv RT)1/2 Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积
Vl
ln X H f(T 0T)/RT 0T (12)2V1 2/RT
X溶解度，Hf分子摩尔溶解热，T0溶质熔点，T溶解温度， 1 、2分别为溶剂和溶质的溶解度参数，V摩尔体积， R气体常数 1溶剂占有的总体积分数，稀溶液时，1＝1
• 药物分子结构与溶解度 • 化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系
lnS=-4.3A+11.78
化合物 正戊醇 3-甲基－1－丁醇 2-甲基－1－丁醇
A/nm2 3.039 2.914 2.894
75.0
20
8.4
72.2
40
9.6
66.8
60
16.8
55.1
65
23.9
45.8
65.85
34.0
34.0
温 度
0 10
（2）下临界溶解温度：三乙胺-水 18.5 ℃，含30%三乙胺
（3）上下临界溶解温度：烟碱-水 上 208 ℃，含32%， 下 60.88 ℃，含29%
（4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水
4、药物溶解性与分子结构
• 药物分子与溶剂分子间相互作用
离子－偶极作用： 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水
离子－诱导偶极作用： 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用
范德华力：
静电力－分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力）
lnS2 2M(11) S1 RTr1 r2
粒径愈小，溶解度愈大
5、温度
lnSHs C RT
• 溶解过程吸热⊿Hs>0, 温度升高溶解度升高 （固体） • 溶解过程放热⊿Hs<0, 温度升高溶解度降低 （气体）
lnS1 Hs (11)
S2
R T1 T2
习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度
p1＝ p10 x1
式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10－纯溶剂的蒸气压； x1－溶Байду номын сангаас中溶剂的克分子分数。
• 药物分子溶剂化作用 溶剂化理论
非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度 影响
疏水作用:
3、作用力
• 介电常数的概念和溶剂的选择 介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中
极化分子与极化分子之间作用力
多数酰胺、低级酮、醇溶于水
μ偶极矩，kB玻耳兹曼常数
Ek
2 3
1222
kBTr6
诱导力－永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用）
极化分子与非极化分子之间作用力 苯溶于乙醇
ED
212
r6
2非极化分子极化时的变形极化率
色散力－瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用）
1、分配平衡热力学
• 分配系数 P
• 分配定律 P＝ 0/w，0w分别为药物在油相与水相中的活度 P值越大则脂溶性越强 药物在两相溶液中浓度比较稀时，药物均以单分子状态分配在
水相和油相，没有解离和缔合，P称为药物的特性分配常数 P＝ C0/Cw
• 表观分配系数
• 弱酸性药物在水相解离：分配系数受解离常数与pH影响
• 药用溶剂种类
水溶剂 非水溶剂：
醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶
二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环， 与水、乙醇、酯类混溶
醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油
酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇
溶解度/mol L-1 0.26 0.311 0.347
沸点/ ℃ 137.8 131.2 128.7
• 熔点高，药物在水中溶解度低
药物
熔点/℃
溶解度/mol L-1
磺胺嘧啶
253
77
磺胺甲嘧啶 236
200
磺胺吡啶
192
290
磺胺噻唑
174
590
第二节 影响药物溶解度的因素
1、溶剂 （极性、介电常数）
• 液－液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂） 部分互溶（增溶，助溶）
• 固－液溶液 增溶，助溶
拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压 实验中总结出著名的。
如果溶质是不挥发性的，即它的蒸气压极小，与溶剂相比可以忽略 不计，则在一定的温度下，稀溶液的蒸气压等于纯溶剂的蒸气压与 其克分子分数的乘积。即
静电作用力之比例常数。 Coulomb定律：f＝q1q2/r2，
f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷， r表示离子间的距离，表示介电常数
溶剂
水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛
介电常数 80 57 56 45
32.6 30 21
溶剂
醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡
介电常数 9.7 6.1
• 溶解度与活度
溶解度 一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。 表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百 分质量浓度（％），摩尔浓度（mol.L-1)
极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解； 易溶：溶质1g（ml）能在溶剂1－10ml中溶解； 溶解：溶质1g（ml）能在溶剂10－30ml中溶解； 略溶：溶质1g（ml）能在溶剂100－1000ml中溶解； 极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1000－10000ml中溶解； 几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。
第五章 药物的溶解与分配
第一节 概述
1、溶液的形成
溶质
溶剂
气体
气体
液体
气体
固体
气体
气体
液体
液体
液体
固体
液体
气体
固体
液体
固体
固体
固体
举例 空气（气溶体） 水溶于氧气 碘蒸汽在空气中 碳化的水 乙醇溶于水 氯化钠溶液 氢气溶于钯 矿物油溶于石蜡 金银混合物
• 气－液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。
2=27.8(J cm－3)1/2, X2=0.0693,
1kg溶剂中含溶 质的物质的量
M=1000 X2/[(1- X2)76.13]=… (mol/kg)
应用：
溶质的物质的量与各组 分的总物质的量之比
• 处方筛选
• 生物利用度预测
生物膜的为21.07±0.82 (Jcm－3）1/2，
正辛醇的为21.07 (Jcm－3）1/2
非极化分子之间作用力 I电离能
EL23I1I1I2I2r162
分子间引力：ET ＝EK ＋ E D ＋E L
• 范德华力特点：
它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力； 它是一种吸引力，大小为每摩尔只有几十千焦耳，比化学键能小1－2个数量级 没有方向性和饱和性 作用范围约几百皮米（pm），属于长程作用力 其中最主要的是色散力
酚浓度 70 80
6、添加物 • 助溶剂：与药物分子形成可溶性络合物
分类： 有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠 酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺 例：咖啡因/水1：50，加苯甲酸钠，1:1.2
茶碱/水1：120，乙二胺，1:5
• 增溶剂：形成胶束
7、形成包合物或固体分散体
第三节 增加药物溶解度的办法
4.8 3.5 2.1
25℃
根据介电常数或极性分类
有机溶剂：2－190，越大极性越强 • 极性溶剂： >15-20 • 非极性溶剂: <15 • 半极性溶剂: 能使极性溶剂与非极性溶剂互溶 • 复合溶剂： ＝ 11＋ 22 （体积分数）
练习题： 计算25 ℃由35ml 乙醇，20ml 甘油，45ml 水组成的混合溶剂的介电常数。
吸收速率mg/h/cm2 1.84×10-3 8.70×10-3 2.20×10-3
3、pH 弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch 弱酸:pH=pKa+log[A-]/[HA-] 弱碱:pH=pKa+log[B]/[BH+]
4、粒径大小 粒径r＝10－9－10－7m时有影响，大于2×10－6m无影响
温度/℃:
30
35 40 50
溶解度/mg (100ml)-1: 66.0 83.0 106.5 170.0
求和2溶5解℃焓时。吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度
• 温度对部分互溶体系溶解度的影响
（1）上临界溶解温度
温度 上层酚 （ ℃） （%W/W)
下层酚 （%W/W)
10
7.5
溶解度/mol L-1 4.0
间二苯酚 111 9.0
对二苯酚 170 0.60
• 晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：Ⅰ型60，Ⅱ型80，Ⅲ型120 溶剂化物：溶解度顺序 水化物<无水物<有机溶剂化物
结晶型 无水物 一乙醇化物 半丙酮化物
活度（有效浓度） 非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。＝X （ 活度系数）
• 溶解度参数（） 代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。 作为物质极性的一种量度，越大极性越大。
(Hv RT)1/2 Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积
Vl
ln X H f(T 0T)/RT 0T (12)2V1 2/RT
X溶解度，Hf分子摩尔溶解热，T0溶质熔点，T溶解温度， 1 、2分别为溶剂和溶质的溶解度参数，V摩尔体积， R气体常数 1溶剂占有的总体积分数，稀溶液时，1＝1
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药物溶解与溶出及释放-精品医学课件
增溶作用的相关因素： 药物/PEG的比例量 制备方法 药物/PEG系统
PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
1、水溶性载体材料
（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好， （但加热到150℃时变色），熔点较高，易溶于水和多 种有机溶剂。 应用：宜用溶剂法制备固体分散物
(
pH
m
)
9.0
lg
0.5 2.0 0.5
8.52
计算表明注射液pH值不应高于8.52， 同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁 卡因注射液pH应为4.5。 ·
同离子效应
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相 同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同 离子效应的影响。·
[
BH
Cl
](
s
具有相同亲油基的表面活性剂对极性有机物和烃类 的增溶顺序为：非离子型表面活性剂﹥阳离子型表 面活性剂﹥阴离子型表面活性剂
2.影响增溶的因素：
② 增溶质的性质
增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的 分子量愈大，增溶量愈小。
极性、结构、解离度、多组分增溶质
③ 加入顺序
一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。
①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
（二）固体分散体的常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
1、水溶性载体材料
（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好， （但加热到150℃时变色），熔点较高，易溶于水和多 种有机溶剂。 应用：宜用溶剂法制备固体分散物
(
pH
m
)
9.0
lg
0.5 2.0 0.5
8.52
计算表明注射液pH值不应高于8.52， 同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁 卡因注射液pH应为4.5。 ·
同离子效应
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相 同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同 离子效应的影响。·
[
BH
Cl
](
s
具有相同亲油基的表面活性剂对极性有机物和烃类 的增溶顺序为：非离子型表面活性剂﹥阳离子型表 面活性剂﹥阴离子型表面活性剂
2.影响增溶的因素：
② 增溶质的性质
增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的 分子量愈大，增溶量愈小。
极性、结构、解离度、多组分增溶质
③ 加入顺序
一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。
①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
（二）固体分散体的常用载体
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
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（三）影响蛋白结合的因素
动物种属：不同动物的血浆蛋白对药物 的亲和力不同，一般研究药物蛋白结合 性时常采用牛血清蛋白。
性别差异：激素类药物 生理和病理状态
年龄：血浆的容量及其组成随年龄而改变 疾病：如肝硬化、慢性肾炎，肾功能不全
四、药物与组织的亲和力
药物在体内的选择分布与不同组织对药 物的亲和力不同有关。
（二）蛋白结合与药效
药物的分布、代谢、排泄以及与相应受体结 合继而发生药理效应都以游离形式进行，因 此血中游离药物浓度的变化药物在血浆 中的一种贮存形式，能降低药物的分布与消 除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓 度和维持一定的时间。
毒副作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到 减毒和保护机体的作用。
1.6
1.95
1.83
180
3.6
0.91
0.64
342
4.4
0.74
0.35
5500
15.2
0.21
0.036
17000
19
0.15
0.005
68000
31
0.094
0.001
三、药物与血浆蛋白结合率
血浆蛋白结合（plasma protein binding）: 进入血液的药物，一部分在血液中呈非结 合的游离状态存在，一部分与血浆蛋白结 合成为结合型药物，暂时失去活性，“储 存”于血液中，不能向组织器官内转运。
药物由血液向脑内的转运还存在主动转运 机制，如氨基酸等。
二、提高药物脑内分布的方法
颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂 时打开，增加药物入脑。
对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制 成前药，增加化合物脂溶性。
使用高分子材料，将药物制成纳米粒，可提 高药物的脑内分布。
注射剂临床应用的溶媒选择及配伍注意事项培训课件
注射剂临床应用的溶媒选择及配伍注意 事项
16
肝水解肽（PH5.5-7.5）
• 能促进蛋白质合成、减少蛋白质分解，促 进正常肝细胞的增殖和再生。用于慢性肝 炎、肝硬化等疾病的辅助冶疗。
• 说明书：静脉滴注：一次100mg一日1次， 用5%或10%葡萄糖注射液500ml稀释后缓慢 滴注。
• 常见：溶媒量过少，输注浓度超过说明书 规定范围，易增加药物不良反应发生率或 血管刺激性。
，临床推荐静脉注射或入壶，应用时间短暂，减少 PGE1 渗漏及缩短血管的刺激，使静脉炎发生减少。
注射剂临床应用的溶媒选择及配伍注意 事项
11
蔗糖铁注射液
• 说明书：只能与0.9%生理盐水混合使用。 不能与其他的治疗药品混合使用。使用前
肉眼检查一下安锫是否有沉淀和破损。只 有那些没有沉淀的药液才可使用，应在12 小时内使用。
• 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾在含有葡萄 糖、葡聚糖或酸性碳酸盐的溶液中会降低 稳定性，故注射用阿莫西林钠克拉维酸钾 不能与含有上述物质的溶液混合。
注射剂临床应用的溶媒选择及配伍注意 事项
28
不宜选择葡萄糖为溶媒的------3氨苄西林
• 氨苄西林（广谱青霉素）： • 氨苄西林在弱酸性葡萄糖液中分解较快，
注射剂临床应用的溶媒选择及配伍注意 事项
15
万古霉素
• 说明书：肾功能正常的病人：成人每日常用剂量为2 g，可 分为每6小时0.5 g或每12小时1 g，临用前先用10 mL注射用 水溶解0.5 g，再用100 mL或100 mL以上0.9%氯化钠或5%葡 萄糖注射液稀释，每次静脉滴注时间至少60分钟以上，或 应以不高于10 mg/min的速度给药。
• 不良反应：快速静滴万古霉素时或之后，可能发生类过敏 性反应，包括低血压、喘息、呼吸困难、荨麻疹或瘙痒。 快速静滴亦可能引起身体上部的潮红(“红颈”)或疼痛及胸 部和背部的肌肉抽搐。这些反应通常在20分钟内即可解除 ，但亦有可能持续数小时。
药剂学药物溶解与溶出及释放PPT
药物释放度
药物的释放度是评价制剂质量的重要指标，药物的释放速度和程度 直接影响到药物的疗效和生物利用度。
药物溶解、溶出及释放与药效的关系
药物溶解度与药效
药物的溶解度直接影响其在体内的吸收和分布， 进而影响药效的发挥。
药物溶出度与药效
药物的溶出度影响其在体内的释放速度和程度， 进而影响药效的发挥。
药物释放度与药效
药物的溶解度是指在一定温度下，一定量的溶剂中能够溶解的药物的最大 量。
影响药物溶解度的因素
药物的性质
药物的分子量、极性、晶型、 粒径等都会影响其溶解度。
溶剂的性质
溶剂的极性、离子强度、pH值 等都会影响药物的溶解度。
温度
温度会影响分子的热运动，从 而影响药物的溶解度。
压力
在高压条件下，气体溶解度增 大，可能会影响某些气态药物
药物释放的速率和过程
药物释放速率
药物从制剂中释放的速率，通常用释放度来表示。
药物释放过程
药物从制剂中释放的过程，包括初期快速释放和后续缓慢释放两个阶段。
药物释放的测定方法
溶出度试验
通过测量药物在特定介质中的溶出速率来评 估药物释放性能。
体内试验
通过测量动物或人体对药物的吸收速率来评 估药物释放性能。
体外试验
通过测量药物在模拟生理条件的介质中的释 放速率来评估药物释放性能。
04
药剂学中药物溶解、溶出及 释放的应用
药物溶解、溶出及释放与制剂质量的关系
药物溶解度
药物的溶解度是影响制剂质量的重要因素，直接关系到药物的溶 出度和释放度，进而影响药物的生物利用度和治疗效果。
药物溶出度
药物的溶出度是评价制剂质量的重要指标，溶出度不符合要求可能 导致药物在体内释放不完全，影响疗效。
药物的释放度是评价制剂质量的重要指标，药物的释放速度和程度 直接影响到药物的疗效和生物利用度。
药物溶解、溶出及释放与药效的关系
药物溶解度与药效
药物的溶解度直接影响其在体内的吸收和分布， 进而影响药效的发挥。
药物溶出度与药效
药物的溶出度影响其在体内的释放速度和程度， 进而影响药效的发挥。
药物释放度与药效
药物的溶解度是指在一定温度下，一定量的溶剂中能够溶解的药物的最大 量。
影响药物溶解度的因素
药物的性质
药物的分子量、极性、晶型、 粒径等都会影响其溶解度。
溶剂的性质
溶剂的极性、离子强度、pH值 等都会影响药物的溶解度。
温度
温度会影响分子的热运动，从 而影响药物的溶解度。
压力
在高压条件下，气体溶解度增 大，可能会影响某些气态药物
药物释放的速率和过程
药物释放速率
药物从制剂中释放的速率，通常用释放度来表示。
药物释放过程
药物从制剂中释放的过程，包括初期快速释放和后续缓慢释放两个阶段。
药物释放的测定方法
溶出度试验
通过测量药物在特定介质中的溶出速率来评 估药物释放性能。
体内试验
通过测量动物或人体对药物的吸收速率来评 估药物释放性能。
体外试验
通过测量药物在模拟生理条件的介质中的释 放速率来评估药物释放性能。
04
药剂学中药物溶解、溶出及 释放的应用
药物溶解、溶出及释放与制剂质量的关系
药物溶解度
药物的溶解度是影响制剂质量的重要因素，直接关系到药物的溶 出度和释放度，进而影响药物的生物利用度和治疗效果。
药物溶出度
药物的溶出度是评价制剂质量的重要指标，溶出度不符合要求可能 导致药物在体内释放不完全，影响疗效。
中国药科大学药物分析课件第五章
O R1 R2 O H N N ONa H2 O R1 R2 C COONa CONHCONH 2 H2 O R1 R2 CHCOONa + 2NH 3
4. 与重金属反应
(1)与Ag+的反应
R1 R2 CO C CO NH N C ONa + AgNO3 + Na2CO3
R1 R2 CO C CO N Ag N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
6. 紫外吸收光谱特征
主要特点：随着电离级数的不同，巴比
妥类药物的紫外光谱会发生显著的变化。 也就是说，溶液 pH 值的不同以及取代基 的不同会对紫外光谱产生影响。
A. H2SO4溶液 （0.05mol/L） B. pH9.9缓冲液 C. NaOH溶液 （0.1mol/L）
巴比妥类药物的紫外吸收光谱
可溶性的
R1 R2 CO C CO N Ag Ag R1 R2 CO C CO N Ag N C O + NaNO3 N C ONa + AgNO3
白色
(2)与Cu2+的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液
吡啶
紫色或紫 色沉淀
吡啶
绿色
R1 R2
CO NH C CO NH C O
水—吡啶
R1 R2
CO C
N C OH
CO NH
部分离子化
R1 C R2
CO
N C O
+ H+
CO NH
2+ N 2 N + CuSO4 N Cu + SO2 4
2
R1 R2
CO C
N C O
4. 与重金属反应
(1)与Ag+的反应
R1 R2 CO C CO NH N C ONa + AgNO3 + Na2CO3
R1 R2 CO C CO N Ag N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
6. 紫外吸收光谱特征
主要特点：随着电离级数的不同，巴比
妥类药物的紫外光谱会发生显著的变化。 也就是说，溶液 pH 值的不同以及取代基 的不同会对紫外光谱产生影响。
A. H2SO4溶液 （0.05mol/L） B. pH9.9缓冲液 C. NaOH溶液 （0.1mol/L）
巴比妥类药物的紫外吸收光谱
可溶性的
R1 R2 CO C CO N Ag Ag R1 R2 CO C CO N Ag N C O + NaNO3 N C ONa + AgNO3
白色
(2)与Cu2+的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液
吡啶
紫色或紫 色沉淀
吡啶
绿色
R1 R2
CO NH C CO NH C O
水—吡啶
R1 R2
CO C
N C OH
CO NH
部分离子化
R1 C R2
CO
N C O
+ H+
CO NH
2+ N 2 N + CuSO4 N Cu + SO2 4
2
R1 R2
CO C
N C O
药物溶解与溶出及释放精品医学课件
05
药物溶解、溶出及释放的实验研 究方法
溶解度实验ຫໍສະໝຸດ 010203定义
溶解度实验是指研究药物 在特定溶剂中的溶解能力 。
目的
了解药物在不同溶剂中的 溶解度，为制剂的研发和 生产提供指导。
方法
将药物置于不同溶剂中， 观察其溶解程度，一般采 用称重法、紫外可见光谱 法、色谱法等进行测定。
溶出度实验
定义
。
渗透是指药物通过生物膜进入 体内，扩散是指药物在体内扩
散至组织器官。
影响药物溶解度的因素
药物的溶解度与药物的化学结 构、分子量、极性、晶格结构 等有关。
溶剂的种类和性质对药物的溶 解度也有重要影响，如极性相 似、介电常数相近的溶剂有利 于药物的溶解。
环境因素如温度、压力、pH值 等也会影响药物的溶解度。
溶出与释放的关联性
药物的溶出和释放是密切相关的，通常药物的溶出速率越快，其释 放速率也就越快。
溶解、溶出与释放的相互作用
01 02
溶解和溶出对药物释放的影响
药物的溶解和溶出过程都会对药物的释放产生影响。药物的溶解度越大 ，其在溶液中的浓度就越高，而药物的溶出速率越快，其释放速率也就 越快。
药物剂型对溶解、溶出与释放的影响
。
扩散阶段
药物分子从颗粒中扩散出来，通 过脂质膜或细胞膜进入血液。扩 散速度取决于药物的脂溶性、分
子大小和扩散通道等因素。
溶解阶段
药物在胃肠液中溶解成分子或离 子状态，有利于通过细胞膜进入 血液。溶解速度取决于药物的溶 解度、胃肠液的pH值和缓冲容
量等因素。
影响药物溶出的因素
01
02
03
04
药物的理化性质
药物溶出
研究者通过改进药物制剂 的配方和工艺，提高了药 物的溶出速率和程度。
执业西药师：药学专业知识-【基础精讲班】课件 第5章
（1）固体分散体的分类（2016单选）
分类 药物的分散状态
药物的高度分散加快了药 药物的溶
物的释放
出速率
固态溶 液
共沉淀 物
药物溶解于熔融的载体 呈分子状态分散，为均相
中
体系。
也称共蒸发物，是由药 形成的非结晶性无定形物 物与载体材料以适当比 例混合，有时称玻璃态 固熔体。
分子状态> 无定型>微 晶
（5）硬胶囊滴丸：硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所 需溶出度的缓释小丸胶囊，如联苯双酯的硬胶囊滴丸。
（6）包衣滴丸：同片剂、丸剂一样需包糖衣、薄膜衣等，如联苯 双酯滴丸。
（7）脂质体滴丸：是将脂质体在不断搅拌下加入熔融的聚乙二醇 4000中形成混悬液，倾倒于模型中冷凝成型。
（8）肠溶衣滴丸：采用在胃中不溶解的基质制备而成，如酒石酸 锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后，用甲醛处理，使明胶在胃液中 不溶解，在肠中溶解。
（1）包合物的分类： ①按主分子形成空穴的几何形状：笼状、管状、层状包合物 ②按结构和性质：单分子、多分子和大分子包合物
（2）包合技术的特点：（2017） ①可增加药物溶解度和生物利用度。 ②掩盖药物的不良气味，降低药物的刺激性。 ③减少挥发性成分的挥发损失，并使液体药物粉末化。 ④对易受热、湿、光照等影响的药物，包合后可提高稳定性。
2.吸入制剂的特点 吸入制剂的优点是吸收速度很快，几乎与静脉注射相当。 吸入给药制剂的常见问题为吸入药物的肺部沉积量远小于药物的 标示量，因很多患者未能熟练掌握吸入给药装置的使用方法，没能达 到预定疗效，甚至因吸入方法不当，药物未达到作用部位，降低了药 物疗效。
（二）吸入制剂的质量要求 吸入制剂在生产和贮藏中应符合以下规定： （1）可被吸入的气溶胶粒子应达一定比例，以保证有足够的剂量 可沉积在肺部。 （2）多剂量吸入剂应进行释药剂量均一性检查。 （3）吸入气雾剂生产中应进行泄漏检查。 （4）定量吸入剂标签中应标明总揿（吸）次，每揿（吸)主药含 量，临床最小推荐剂量的揿（吸）数。
第五章药物溶解与分配
非极化分子之间作用力 I电离能
EL23I1I1I2I2r162
p1＝ p10 x1
式中 p1-溶剂的蒸气压，溶质是不挥发性时，即为溶液的蒸气压； p10－纯溶剂的蒸气压； x1－溶液中溶剂的克分子分数。
• 药物分子溶剂化作用 溶剂化理论
非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度 影响
疏水作用:
3、作用力
• 介电常数的概念和溶剂的选择 介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中
活度（有效浓度） 非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。＝X （ 活度系数）
• 溶解度参数（） 代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。 作为物质极性的一种量度，越大极性越大。
(Hv RT)1/2 Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积
Vl
第五章 药物的溶解与分配
第一节 概述
1、溶液的形成
溶质
溶剂
气体
气体
液体
气体
固体
气体
气体
液体
液体
液体
固体
液体
气体
固体
液体
固体
固体
固体
举例 空气（气溶体） 水溶于氧气 碘蒸汽在空气中 碳化的水 乙醇溶于水 氯化钠溶液 氢气溶于钯 矿物油溶于石蜡 金银混合物
• 气－液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。 理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。
溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。
溶剂化作用 放热，缔合作用 吸热
拉乌尔定律：1887年法国物理学家拉乌尔（Raoult）在溶液蒸气压 实验中总结出著名的。
药物制剂技术实训教程汇总
药物制剂实训教程
目录
药物制剂实训教程
第一章 绪 论 第二章 粉碎、筛分、混合操作 第三章 制药工艺用水的制备操作 第四章 片剂制备操作 第五章 胶囊填充工艺操作 第六章 丸剂制备工艺操作 第七章 软胶囊的制备工艺操作 第八章 滴丸制备工艺操作 第九章 注射剂制备工艺操作 第十章 软膏剂制备工艺操作 第十一章 固体制剂的包装操作
第三节 药物制剂生产过程实施GMP的重要性
合格药品必须达到以下标准： 1.安全性 表现在患者使用药品以后，不良反应小，毒副作用小。 2.有效性 表现在病患者使用药品后，对疾病能够起到治疗作用。 3.稳定性 表现在药品在有效期内，能够保持稳定，符合国家规定要求。 4.均一性 表现在药品的每一个最小使用单元成分含量是均一的。 5.合法性 药品的质量必须符合国家标准，只有符合法定标准并经批准生产 或进口、产品检验合格，方可销售、使用。
第一节 药物制成剂型的意义
二、药物制剂制备工艺的重要性 药物制剂是依据药典或药政部门批准的质量标准，将药物制成适合临床需
要的剂型。药物制剂生产过程是在GMP法规指导下涉及药品生产的各规范操作单 元有机联合作业的过程。相同的药物制剂可以因为选择的工艺路线或工艺条件 不同而对药物制剂的疗效、稳定性产生影响。
第二节 药物制剂的发展概况
固体分散技术，微囊技术等新技术的出现，发展了第四代药物制剂，靶向 制剂，可以使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效的同时降低全身 毒副作用。而反映时辰生物技术与生理节律的脉冲式给药，根据所接受的反馈 信息自动调节释放药量的自调式给药，即在发病高峰时期体内自动释药给药系 统，被认为是第五代药物制剂。正在孕育的随症自动调控个体给药系统可以称 为第六代。
一方面，药物制剂过程原料药物的晶型、药物粒子大小等可以直接影响药 物体内释放，进而影响药物体内吸收，影响疗效。例如抗真菌药物灰磺霉素， 制成普通片剂药物经过一般粉碎成细粉后进行制粒压片，吸收少、疗效低，进 行微粉化（粒径5μm）处理，溶出快，生物利用度高，疗效好；
目录
药物制剂实训教程
第一章 绪 论 第二章 粉碎、筛分、混合操作 第三章 制药工艺用水的制备操作 第四章 片剂制备操作 第五章 胶囊填充工艺操作 第六章 丸剂制备工艺操作 第七章 软胶囊的制备工艺操作 第八章 滴丸制备工艺操作 第九章 注射剂制备工艺操作 第十章 软膏剂制备工艺操作 第十一章 固体制剂的包装操作
第三节 药物制剂生产过程实施GMP的重要性
合格药品必须达到以下标准： 1.安全性 表现在患者使用药品以后，不良反应小，毒副作用小。 2.有效性 表现在病患者使用药品后，对疾病能够起到治疗作用。 3.稳定性 表现在药品在有效期内，能够保持稳定，符合国家规定要求。 4.均一性 表现在药品的每一个最小使用单元成分含量是均一的。 5.合法性 药品的质量必须符合国家标准，只有符合法定标准并经批准生产 或进口、产品检验合格，方可销售、使用。
第一节 药物制成剂型的意义
二、药物制剂制备工艺的重要性 药物制剂是依据药典或药政部门批准的质量标准，将药物制成适合临床需
要的剂型。药物制剂生产过程是在GMP法规指导下涉及药品生产的各规范操作单 元有机联合作业的过程。相同的药物制剂可以因为选择的工艺路线或工艺条件 不同而对药物制剂的疗效、稳定性产生影响。
第二节 药物制剂的发展概况
固体分散技术，微囊技术等新技术的出现，发展了第四代药物制剂，靶向 制剂，可以使药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效的同时降低全身 毒副作用。而反映时辰生物技术与生理节律的脉冲式给药，根据所接受的反馈 信息自动调节释放药量的自调式给药，即在发病高峰时期体内自动释药给药系 统，被认为是第五代药物制剂。正在孕育的随症自动调控个体给药系统可以称 为第六代。
一方面，药物制剂过程原料药物的晶型、药物粒子大小等可以直接影响药 物体内释放，进而影响药物体内吸收，影响疗效。例如抗真菌药物灰磺霉素， 制成普通片剂药物经过一般粉碎成细粉后进行制粒压片，吸收少、疗效低，进 行微粉化（粒径5μm）处理，溶出快，生物利用度高，疗效好；
药剂学药物溶解与溶出及释放ppt课件
2. 溶剂化作用和水合作用 • 药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和 水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水 分子。 • 水合作用于离子大小、表面积也有关 • 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。
药剂学药物溶解与溶出及释放
3.多晶型的影响
• 晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、 溶解度等也不同。
键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、 甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。 • 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶 剂中各溶剂的比例有关。 • 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相 加平均值，但也高于相加平均值。
药剂学药物溶解与溶出及释放
8.混合溶剂的影响
68
水（1：1）
83
（无水物）
188
戊醇（1：1）
191
水（1：1）
--
（无水物）
220
（乙0酸.5：乙1酯）
--
戊醇（7：1）
--
药剂学药物溶解与溶出及释放
25℃溶解度 /mg/ml 10.10 7.60 0.92 0.26 0.39 0.80 0.10 0.06 0.15 0.33
戊醇（7：1）
CCl4
21.2
n-C6H14
20.0
药剂学药物溶解与溶出及释放
介电常数 17.8 12.5 10.65 6.15 5.71 5.00 2.28 2.24 1.89
物质的溶解性与溶剂介电常数
溶剂的介电常 数（近似值） 极 80
溶剂 水
性 50
二醇类
递 30
甲醇,乙醇
减 20
醛,酮,氧化物
溶质
无机盐,有机盐