药物毒理学01

药物毒理学Drug Toxicology陈立峰研究员第一节药物的基本作用药物毒理学第一节毒理学概述第二节中药不良反应第三节急性毒性试验第四节长期毒性试验第五节特殊毒性试验第一节毒理学概述药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。

主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡；同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。

由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。

药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。

药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。

描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。

一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。

通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数用药情况下对各种器官的毒性(危害)。

通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。

机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。

通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。

根据实验动物中所观察到的损害作用(癌症、出生缺陷等)，有效评估药物对人类可能存在的危险性。

此外在药物发现阶段，可用于指导设计或优化安全有效的化学药物。

应用毒理学：基于描述性毒理学和(或)机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究，明确受试药物的危险性是否足够低。

新药非临床安全性评价与此类似。

根据应用毒理学研究资料，政府机构如美国的FDA、我国的SFDA认定某个药品是否足够安全、从而确定是否批准上市。

中药毒性研究也属于药物毒理学范畴，是研究中药对机体有害作用的科学。

中药有几千年的应用历史，我国古代对中药的毒性有较为深刻的认识，“是药三分毒”；“The dose makes the poison.If something is not a poison，it is not a drug”.药物与毒物并无明显区别，只是用量不同。

药物使用过量就变成了毒物，毒物用量适当也可用于治疗疾病。

因此，中药毒性研究的目的是为了在治疗疾病过程中安全、有效地使用中药。

中药新药毒理学研究是中药新药进入临床试验前必须研究的内容，目的是保证中药新药临床试验的安全性。

中药新药毒理学研究可为临床试验提供安全性依据、预测可能发生的安全性事件、确定临床试验剂量和临床应用的注意事项。

经过毒理学研究，未发现明显毒性作用的有效中药新药，经过申报批准后，可进入临床试验。

某些中药新药剂量很大时具有一定的毒性作用，并明确了毒性作用的靶器官、性质和规律，从而预测该中药新药在临床试验中可能出现的安全性事件。

如首先出现毒性作用的靶器官、毒性作用出现的时间、严重程度、可逆性等，为中药新药临床试验时处理可能发生的安全性事件制订措施提供依据。

在中药新药毒理学研究中，要明确动物试验的最小毒性剂量，通过换算，确定人用的安全剂量范围。

在新药临床应用时，如果患者有病或功能不全的器官正好是该新药毒性作用的靶器官，一般应列为禁忌症，以免该器官受到进一步损害。

如新药毒性作用的靶器官是肝脏，对于肝炎或肝功能不全患者应列为禁忌；如新药毒性作用的靶器官是肾脏，对于肾病或肾功能不全患者应列为禁忌；有生殖毒性的新药，妊娠妇女应列为禁忌；如新药对胃、肠粘膜有强烈刺激性作用，溃疡病人宜禁用或慎用等。

毒理学研究方法：由于动物，特别是哺乳动物，在解剖、生理和生化代谢方面，和人体有很多相似之处，因此，可借助动物模型模拟药物引起人体中毒的各种条件，观察药物的毒性反应。

可采用整体动物、游离脏器、组织、细胞进行实验。

根据所采用的方法不同，可分为体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。

体内试验：也称为整体动物试验。

可严格控制接触条件，测定药物多种类型的毒作用。

实验多采用哺乳动物，例如大鼠(rat)、小鼠(mouse)、豚鼠(guinea pig)、家兔(rabbit)、仓鼠(hamster)、狗(dog)和猴(monkey)等。

特殊情况，也用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。

检测药物的一般毒性，多用整体动物，如急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验等。

哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。

体外试验：是利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于药物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。

体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，难以研究药物的慢性毒作用。

游离器官：利用器官灌流技术将药物溶液注入离体器官(肝脏、肾脏、肺、脑等)，观察药物对该器官产生的有害作用和对药物的代谢。

细胞：利用从动物或人的活组织分离的细胞(原代细胞，primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞系(cell line)，观察药物的有害作用和对药物的代谢。

细胞器：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，观察药物的有害作用和对药物的代谢。

体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应根据实验研究的目的，采用最适当的方法，并且互相验证。

第二节中药不良反应中药不良反应是中药在防病治病过程中所产生的与用药目的不符，且给患者带来不适、痛苦或有害的反应。

1中药不良反应发生的类型副作用：也称副反应，是中药的固有作用。

是中药在治疗量下出现的与用药目的无关的作用，可给患者带来不适和痛苦，一般危害不严重，多为可恢复性的功能失调。

如用麻黄解除支气管平滑肌痉挛治疗哮喘，但兴奋中枢引起失眠。

1中药不良反应发生的类型如大黄泻热通便、活血化瘀、清热解毒。

当用大黄活血化瘀治疗妇女闭经、痛经时，其泻热通便所引起的腹泻便溏就成为副作用；另外，当用大黄治疗热结便秘时，活血化瘀所导致的月经过多就成为副作用。

毒性反应：指药物用量过大、用药时间过长，或某些患者对某些药物特别敏感(相对剂量过大)引起的严重功能紊乱或病理损害。

毒性反应后果严重，甚至危及生命。

如附子能增强心肌收缩力、改善微循环，但用量过大1中药不良反应发生的类型毒性反应可能立即发生，也可能在长期蓄积后逐渐产生的，前者为急性毒性，后者为慢性毒性。

如人参大剂量长期应用，可出现恶心、呕吐，惊厥、抽搐，大、小便失禁，发热，血压升高，呼吸急促，心率减慢，烦躁不安，昏迷等严重中毒症状。

变态反应：又称过敏反应，指少数过敏体质的患者，经致敏后对某种药物产生的特殊反应，包括免疫学的速发型和迟发型变态反应(4种类型)。

变态反应与药物的作用和用药剂量无关，难以预测。

1中药不良反应发生的类型常见的变态反应有皮疹、荨麻疹、水泡、光敏性皮炎、接触性皮炎、药物热等，重者表现为剥脱性皮炎、血管性水肿、表皮剥脱银屑病、喉头水肿、过敏性哮喘、过敏性紫癜、过敏性休克等。

如当归、五味子、白芍、丹参、穿心莲可引起荨麻疹；川贝母、虎杖、两面针可引起猩红热样药疹；蟾酥、蓖麻子、苍耳子可引起剥脱性皮炎；槐花、南沙参可引起丘状皮疹；天花粉、黄柏、大黄、紫珠、六神丸可引起湿疹皮炎1中药不良反应发生的类型虎杖、血竭、南沙参可引起烫伤样水疱样药疹；青蒿、大蒜可引起固定型药疹；牡蛎、瓦楞子等可引起过敏性腹泻；百宝丹可引起过敏性喉头水肿；复方丹参注射液、柴胡注射液、双黄连粉针剂、鱼腥草注射液等可引起过敏性哮喘；云南白药、六神丸、天花粉注射液、金银花、槐花、毛冬青可引起过敏性休克。

1中药不良反应发生的类型后遗作用：也称后遗效应，指停药后血药浓度下降至阈浓度以下所发生的不良反应。

应用大黄、番泻叶、黄连、黄芩、黄柏等苦寒泻火药后，患者出现会食欲减退，腹中不适。

长期大量服用甘草，停药后出现低血钾、高血压、浮肿、乏力等假性醛固酮增多症，作用持久且不易恢复，特异质反应：少数特异体质的患者对某些药物的反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，用药理性拮抗药物救治可能有效。

1中药不良反应发生的类型依赖性：番泻叶、风油精用药一段时间后可产生身体依赖性，停药后会出现焦虑不安、颜面潮红、体温升高、呼吸频率加快、心率加快、厌食、体重下降、呕吐、腹泻等症状。

致癌作用：大鼠皮下注射槟榔水提取物1.5ml，每周1次，注射72周，发生恶性纤维间质瘤，可能与槟榔碱和水解槟榔碱有关。

款冬花含吡咯双烷生物碱，加入饲料(16%)中喂养12只大鼠600天，发现8只肝脏血管内皮肉瘤，1只肝细1中药不良反应发生的类型细辛、狼毒、土槿皮、斑蝥、芦丁等有致癌作用。

巴豆中所含的巴豆油具有明显的辅助致癌活性。

生殖毒性：制半夏和生半夏在对妊娠家兔母体无明显影响的情况下，能导致家兔死胎显著增加、胎儿体重显著下降、胎儿之间的个体差异突出，且其胚胎毒性不因炮制而有所降低。

百合、桃仁、杏仁、郁李仁、苦参等能影响胎儿的发育，具有致畸作用。

1中药不良反应发生的类型中药不良反应按临床表现可分为A、B两种基本类型。

A型不良反应：由中药固有作用所致，可预知。

A型不良反应的临床发生率较高，占所有不良反应的70％～80％。

作用增强型：由于药物本身固有作用的增强或放大。

三七、云南白药具有止血作用，又具有活血化瘀的作用，活血化瘀可引起出血。

消渴丸治疗糖尿病，可引起低血糖。

1中药不良反应发生的类型副作用型：麻黄的止咳平喘作用可用于治疗哮喘时，中枢兴奋作用可使患者出现失眠。

毒性型：草乌具有毒性，治疗风湿痹痛时，可引起心律失常、肝、肾损伤等。

继发型：番泻叶、火麻仁等具有泻下作用，但可使胃肠蠕动加快引起腹痛。

首剂综合征：指首次应用某些中药时所发生的不可耐受的强烈反应。

撤药综合征：长期服用罂粟壳可出现成瘾性。

1中药不良反应发生的类型B型中药不良反应：与中药固有药理作用无关，患者对药物产生的异常的特殊反应。

B型不良反应发生率低，占所有不良反应的20％-30％。

不耐受性：患者对药物作用的耐受低，药物低于常量就引起患者发生不良反应。

特异质：患者对药物作用高度敏感，反应超出药物正常作用许多倍，与患者遗传背景有关，发生率较低。

变态反应性：患者被药物致敏后，再次用药时诱发的免疫反应。

如全蝎、蟾酥、僵蚕、刺五加注射液、鱼2中药毒性成分和中毒机制乌头碱：口服0.2mg可出现毒性反应，致死量为2-4mg，4-6mg可使人速死。