烃化反应
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第四章 烃化反应
H2C N N
+
ROH
H3C N N OR
N2
CH3OR
R = Ar 或 R' C 酸 O 酚
OMe OMe OH OMe OH OH
过量CH2N2
2 mol CH2N2
COOMe
COOMe
COOH
什么情况下为过量？ 1 mol CH2N2
OH OH
羧酸比酚更易于反应
COOMe
DCC催化酚醇偶联 催化酚醇偶联
b
R H
OH
H H Nu
过渡态时 C－ O断 裂 少 － 断
位阻小
H2SO4
Ph O
* CH2OH Ph 2h
OMe
+ +
Ph
* CH2OMe
OH
+
MeOH CH3ONa 2h
Ph
90% * CH2OH
OMe
10% * CH2OMe
OH
Ph
25%
75%
由于产物中含羟基，如果环氧乙烷过量，就可形成聚醚， 由于产物中含羟基，如果环氧乙烷过量，就可形成聚醚，故 甲醇必须过量
多卤化物与醇钠反应，得到多醚化产物： 多卤化物与醇钠反应，得到多醚化产物：
CHCl3
+ 3 RONa CCl3NO2 + 4 RONa
CH(OR)3 C(OR)4
原酸酯 四烷氧基甲烷
Cl
EtOH/NaOH
NO2
OEt
(95.6%) 转化率70%
NO2
4.1.1.2 芳磺酸酯作烃化剂
芳磺酸酯的应用比硫酸酯(有毒 广 是很好的离去基团。 芳磺酸酯的应用比硫酸酯 有毒)广，且OTs是很好的离去基团。 有毒 是很好的离去基团
05第五章 烃化反应
H R' C O a CH2 H H R' C O H C-O键先从取代 较多的碳原子 一边部分断裂 H δ OR R' C CH2 Oδ H 在过渡态，键的断裂优 于键的形成，环碳原子 上带部分正电荷 -H R' CH2 b HOR
-H OR
H R' C O H
CH2
δ H R' C
R'
H C HO 仲醇 H C
COOEt C C OTl H R'I /CH3CN 60℃, 20 h H R'O
COOEt C C OR' H
COOEt
COOEt
COOEt
d.溶剂的影响
常用过量醇作(质子)溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利 于RCH2-X的解离，但易于R’O-发生溶剂化，使R’O- 亲核性下 降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或 DMF、DMSO等，同时需在无水条件下反应.
CH2 OR
CH2 HOR Oδ H
亲核试剂优先与取代 较多的环碳原子结合
CH2
OR OH 伯醇
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt OH 80%
O
CH3OH/H △
+
OH OCH3 80%
OMe OH
H2SO4 ,5 h Ph CH O ,6 h CH3ONa CH2 + MeOH
O2N Cl EtOH/NaOH (95.6%) O2N OEt
非那西汀中间体
非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解热镇痛作用。常用于治疗发热、头 痛、神精痛等。毒性低,作用缓慢而持久。
iv)对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在N原子的邻或/和对位， 其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：
-H OR
H R' C O H
CH2
δ H R' C
R'
H C HO 仲醇 H C
COOEt C C OTl H R'I /CH3CN 60℃, 20 h H R'O
COOEt C C OR' H
COOEt
COOEt
COOEt
d.溶剂的影响
常用过量醇作(质子)溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利 于RCH2-X的解离，但易于R’O-发生溶剂化，使R’O- 亲核性下 降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或 DMF、DMSO等，同时需在无水条件下反应.
CH2 OR
CH2 HOR Oδ H
亲核试剂优先与取代 较多的环碳原子结合
CH2
OR OH 伯醇
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt OH 80%
O
CH3OH/H △
+
OH OCH3 80%
OMe OH
H2SO4 ,5 h Ph CH O ,6 h CH3ONa CH2 + MeOH
O2N Cl EtOH/NaOH (95.6%) O2N OEt
非那西汀中间体
非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解热镇痛作用。常用于治疗发热、头 痛、神精痛等。毒性低,作用缓慢而持久。
iv)对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在N原子的邻或/和对位， 其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：
《烃化反应》课件
碳正离子的形成是烃化反应的关键步骤，其稳定性直接影响反应速率和 产物构型。在形成碳正离子的过程中，取代基的影响较大，取代基的电
子效应和空间效应均可影响碳正离子的稳定性。
亲核取代过程是放热反应，其速率主要受亲核试剂的活性影响。在亲核 取代过程中，溶剂效应、温度、压力等因素也会影响反应速率和产物构 型。
烃化反应的影响因素
底物的影响
底物的结构和取代基的性质对烃化反应的影响较 大。在底物分子中，未取代的碳-氢键的数目和取 代基的性质均可影响碳正离子的形成和稳定性。
溶剂的影响
溶剂的极性和酸碱性对烃化反应的影响较大。在 极性溶剂中，反应物的溶解度和反应速率均会增 加。此外，酸碱性溶剂可影响碳正离子的稳定性 ，进而影响反应速率和产物构型。
烃化反应的挑战与机遇
挑战
如何实现绿色低碳发展、提高反 应效率和选择性、降低能耗和资 源消耗等是烃化反应面临的挑战 。
机遇
随着科技的不断进步和社会需求 的增加，烃化反应在化工、医药 、新能源等领域的应用前景广阔 ，具有很大的发展机遇。
烃化反应的前沿研究动态
新催化剂研究
针对烃化反应的催化剂进行创新研究， 开发高效、环保、低成本的催化剂体系
氨基烃化
在氨氮上添加烃基，生成胺类 化合物。
烃化反应的重要性
01 02
在有机合成中的重要性
烃化反应是有机合成中的重要反应之一，可以用于合成高分子材料、药 物、香料等。通过烃化反应，可以改变有机物的官能团和结构，生成新 的化合物。
在工业生产中的重要性
烃化反应在工业生产中具有广泛的应用，如生产塑料、合成橡胶、农药 、染料等。通过烃化反应，可以生产出具有特定性能和用途的化学品。
烃化反应的未来发展方向
绿色低碳
子效应和空间效应均可影响碳正离子的稳定性。
亲核取代过程是放热反应，其速率主要受亲核试剂的活性影响。在亲核 取代过程中，溶剂效应、温度、压力等因素也会影响反应速率和产物构 型。
烃化反应的影响因素
底物的影响
底物的结构和取代基的性质对烃化反应的影响较 大。在底物分子中，未取代的碳-氢键的数目和取 代基的性质均可影响碳正离子的形成和稳定性。
溶剂的影响
溶剂的极性和酸碱性对烃化反应的影响较大。在 极性溶剂中，反应物的溶解度和反应速率均会增 加。此外，酸碱性溶剂可影响碳正离子的稳定性 ，进而影响反应速率和产物构型。
烃化反应的挑战与机遇
挑战
如何实现绿色低碳发展、提高反 应效率和选择性、降低能耗和资 源消耗等是烃化反应面临的挑战 。
机遇
随着科技的不断进步和社会需求 的增加，烃化反应在化工、医药 、新能源等领域的应用前景广阔 ，具有很大的发展机遇。
烃化反应的前沿研究动态
新催化剂研究
针对烃化反应的催化剂进行创新研究， 开发高效、环保、低成本的催化剂体系
氨基烃化
在氨氮上添加烃基，生成胺类 化合物。
烃化反应的重要性
01 02
在有机合成中的重要性
烃化反应是有机合成中的重要反应之一，可以用于合成高分子材料、药 物、香料等。通过烃化反应，可以改变有机物的官能团和结构，生成新 的化合物。
在工业生产中的重要性
烃化反应在工业生产中具有广泛的应用，如生产塑料、合成橡胶、农药 、染料等。通过烃化反应，可以生产出具有特定性能和用途的化学品。
烃化反应的未来发展方向
绿色低碳
药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第五章烃化反应
丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、苄腈等
Eg. CH2(COOEt)2
Cl
(EtOOC)2HC
EtONa
(61%)
主要影响因素 a.催化剂 常用RONa b.溶剂 以RONa为催化剂时,多选用醇类作溶剂。 c.被烃化物的结构 当活泼亚甲基上有两个活性H时,若有足够量的碱 和烃化剂存在,可发生双烃化反应。
O
C OEt H2C
C OEt O
(CH3)2CHCH2CH2Br EtONa, EtOH
O
C OEt
CH (H3C)2HCH2CH2C C OEt
O
O
CH3CH2Br EtONa, EtOH
C2H5
C OEt
C (H3C)2HCH2CH2C C OEt
O
三、硫酸酯和芳磺酸酯类烃化剂
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4 ,
⑵ 活泼亚甲基化合物的C-烃化
活性亚甲基：亚甲基上连有吸电子基团时，其上氢原子的
活性增大。 X
B:-
H2C
+R
Y
X
X R HC Y
吸e基使亚甲基活性增大的能力按大小次序排列：
X H2C Y
X, Y为吸电子基
O
-NO2 ＞ -CR＞ RSO2-＞ -CN＞ -COOR＞ Ph
常见的活性亚甲基的化合物：β－二酮、β－羰基酸酯、
OHO N H
（CH3）2SO4，NaOH
△
O
O OCH3
（酚羟基形成氢链
N
O 用RX难烃化）
CH3
抗肿瘤药阿克罗宁（Acronine）
⑵ 氮原子上的烃化反应
亲核活性 氨基氮 > 羟基氧 , 用(CH3)2SO4更易烃化. Eg.
烃化反应
普鲁卡因
学习重点
氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用 范围
氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用 范围
伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历
程及影响因素
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
ii）当X相同时
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl
OEt
NaOH
+ EtOH
非那西丁中间体
NO 2
NO 2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。
CH 3
B
CH3 C +
CH 3
CH 2
CH3-C
CH 3
影响因素 b 醇的影响
苯海拉明合成可采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不 同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成 醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大 ，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因 此苯海拉明的合成采用了后一种方式
4%
3 叔胺的制备
1） 仲胺与卤代烃或α，β不饱和烃作用
(n-Pr)2NH+H2C=CHCN
(n-Pr)2NCH2CH2CN
2） 仲胺+1mol醛或酮还原烃化 伯胺+2mol醛或酮还原烃化
O
C
-CN -COOR' -COOH
O NaOH
H3C
第二章 烃化反应
6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。
2015烃化反应
HO
O
OMe MeI/NaOH
MeO
O
OMe
O
H
O
O
H
O
用 NaH、RLi 将酚转变位钠盐或锂盐，然后再与卤代
烃在乙醚或极性非质子性溶剂中烃化。 或者反应在较剧烈的条件下进行。
第二章 烃化反应
page 16
第二节 氮原子上的烃化 一、氨及脂肪胺的的N－烃化
卤代烃与氨的烃化反应，易得到伯、仲、叔胺以及季胺盐的
page 14
醇－－DCC 缩合法 该方法伯醇收率较好，仲醇、叔醇收率偏低
H N C N ROH
H H N C N O R ArOH
O H H N C N
+ ArOR
PhOH + PhCH2OH
DCC 100oC
PhCH2OPh
第二章 烃化反应
page 15
2.螯合对烃化的影响
H O O OH MeOH/NaOH OH O OMe
_H R
OR' OH
H2SO4 H Ph C CH2 + MeOH O CH3ONa
OMe Ph C CH2OH H OH Ph C CH2OMe H
第二章 烃化反应
page 11
4.烯烃： 醇与烯烃（要求：双键的α－位有吸电子基团 氰基、 羰基、酯基、羧基等）可发生加成反应生成醚
CH3OH OH CN CH3OH H2C CH CH3OCH2CH2CN CH3OCH2CHCN CH3O
Me n-Pr-CH- NH2
Me i-Bu-CH- NH2 (65%)
(90%)
O H2 / Raney Ni NH3 + i-Pr C Pr-i
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ph CH ph OH + ClCH2CH2NMeHCl
NaOH/二甲苯 △
ph CH ph OCH2CH2NMe2
苯海拉明(Diphenydramine)
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（2）酚结构对烃化反应的影响
酚酸性比醇强，在碱性条件下，很容易得到高收率的酚醚。
ArOH RX
OH
Ar
O R
X
H2O
如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺（Ethenzamide）的合成。
返回本节
（2）卤代烃的选择
a. 由于Williamson合成是在强碱条件下进行的，所以 一般不用叔卤烷作为烃化试剂，因为叔卤烷在碱性条 件下易发生消除，生成烯烃。 b. 如果卤原子相同，则伯卤烷的反应最好，仲卤烷次 之。 c. 氯苄和溴苄的活性较大，易于进行烃化反应； d. 氯苯和溴苯由于卤原子与芳环存在p-π共轭，活性 很差，烃化反应较难进行。 e. 芳基-脂肪混合醚的制备 制备芳基-脂肪混合醚（Ar-O-R）时，一般应选用酚类 与脂肪族的卤代烃反应。
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（2）酚的氧烃化
① 由于酚的烃化比醇容易，所以常用的碱除 了氢氧化钠等强碱外，还可以用碳酸钠（钾） 等弱碱。 ② 反应溶剂可用水、醇类、丙酮、DMF、 DMSO、苯或二甲苯等。
返回ArSO2OR）和硫酸酯烃化剂
也是常用烃化剂，其反应机理与卤代烃的烃化反应 相同。由于芳磺酸酯基和硫酸酯基比卤原子易离去， 所以，其活性比卤代烃大，是一类强烃化剂。因此， 使用芳磺酸酯和硫酸酯时，其反应条件较卤代烃温 和。 芳磺酸酯由芳磺酰氯与相应的醇在低温下反应制得。 芳磺酸酯中应用最多的是对甲苯磺酸酯（TsOR）， 常用于引入分子量较大的烃基。 某些难以烃化的羟基（如螯合酚的烃化），可用芳 磺酸酯进行烃化。
一、卤代烃为烃化剂 1．醇或酚的影响
1.1原理： 醇、酚中羟基氧原子上的氢具有一定的酸性，性质活泼；在 碱性条件下，可以被烃基取代，得到醚类，是制备结构复杂的混合醚 的常用方法。 1.2规律： a. 酚的酸性比醇强，所以酚的烃化比醇的烃化更容易。 b. 当酚羟基的邻位有羰基存在时，难以烃化，需用特殊条件。 c. 多元酚中酚羟基的酸性不同，选用合适的条件，可以进行选择性烃 化。
3．碱和溶剂 （1）醇的氧烃化
① 常加入氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱性物质， 使ROH转化成RO—，亲核性增强，加速反应。 ② 质子溶剂会降低RO—的亲核性，而极性非质子 性溶剂能够增强RO—的亲核性。因此，反应中常 采用极性非质子性溶剂如DMSO、DMF、苯、甲 苯等； ③ 若被烃化物醇为液体，也可过量兼作溶剂使用； ④ 还可将醇盐悬浮在醚类（如乙醚、四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等）溶剂中进行反应。
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳烃的C-烃化: Friedel-Crafts反应 1.反应机理 2.主要影响因素 （1）烃化试剂 （2）芳香族化合物的结构 （3）催化剂 （4）溶剂 3．应用F-C烃化反应时，还需注意以下几个问题 （1）烃基的异构化 （2）烃基的定位 4．F-C烃化反应的应用 二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应 1.芳烃结构 2.氯甲基化试剂 3.应用
返回本节
1.3 Williamson合成：醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、 氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚。是制 备混合醚的有效方法。其过程如下：
ROH + B R'X + OR RO + HB X R'OR +
此反应为亲核取代反应，即ROˉ对卤代烃中与卤素 相连的碳原子作亲核取代。
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（1）醇结构对烃化反应的影响
生成伯、仲、叔胺及季胺盐的混合物，所 以采用大大过量的NH3与卤代烃反应，可抑 制生成的伯胺的进一步烃化，而主要得伯 胺。如：
CH3 CHCOOH Br
NH3(70mol)
CH3
CHCOOH NH2
(70%)
烃化反应中还可加入氯化铵、硝酸铵、醋
酸铵等铵盐，因增加铵离子，使氨的浓度 增高而有利于反应。
化。这时，氨中两个氢原子已被酰基取代， 只能进行单烃化反应。在操作时，利用氮 原子上氢的酸性，先使其与氢氧化钾或碳 酸钠作用生成钾或钠盐，然后再与卤代烃 作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，之后， 进行肼解或酸水解可得纯伯胺。此反应称 为Gabriel合成，其过程如下：
O
=
O
=
O K
RX/DMF
NH
KOH/EtOH
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第一节:氧原子上的烃化反应
一、卤代烃为烃化剂 1．醇或酚的影响 （1）醇的结构 （2）酚的结构 2．卤代烃的影响 （1）卤代烃的活性 （2）卤代烃的选择 （3）分子内的Williamson合成——环醚的制备 3．碱和溶剂 （1）醇的氧烃化 （2）酚的氧烃化 二、酯类为烃化剂 1．芳磺酸酯烃化剂 2．硫酸酯烃化剂 三、环氧乙烷类为烃化剂
一、卤代烃为烃化剂
卤代烃与氨、胺反应可以在氮原子上引入烃
基，得到伯、仲、叔胺，但由于氨及胺分子 中含有多个活泼氢，易得混合物。可通过选 择烃化剂种类、原料配比、反应溶剂、添加 剂等分别制备伯、仲、叔胺。
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1．伯胺的制备 （1）NH3与卤代烃反应
由于NH3的三个氢原子都可以被烃基所取代，
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3.
常用的烃化剂：卤代烃、硫酸酯、芳磺 酸酯、环氧烷类(醇类、醚类、烯烃、甲醛、 甲酸等也有应用)。 4. 烃化反应的机理： 1. 亲核取代（较多），如氧、氮以及活性 亚甲基、炔烃上的碳等原子的烃化 2. 亲电取代，如芳烃的烃化
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5. 影响因素 ： ⑴ 被烃化物的结构 ⑵ 烃化剂的结构及离去基团的性质 ⑶ 催化剂、溶剂等
第二节 氮原子上的烃化反应
一、卤代烃为烃化剂 1．伯胺的制备 （1）NH3与卤代烃反应 （2）邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应 （3）环六亚甲基四胺与卤代烃反应 2.仲胺的制备 （1）利用反应物的活性及位阻 （2）利用阻断基 3.叔胺的制备 4.联芳胺的制备 二、酯类为烃化剂 1．硫酸酯为烃化剂 2．芳磺酸酯及其他酯类烃化剂 三、环氧乙烷类烃化剂
醇的活性一般较弱，需要在反应中加入碱以生成亲核试剂 ROˉ，促进反应的进行。 a. 活性小的醇，必须先与金属钠或氢氧化钠作用生成醇 钠， 再进行烃化。
CH3ONa+ClCH2COOCH3
CH3OH/pH8~9 64~66℃,3h
CH3OCH2COOCH3
(88.4%)
b. 活性大的醇，可不生成醇钠，而是在反应中加入氢氧化钠 等碱作为去酸剂，即可反应。
返回本节
第二节
氮原子上的烃化反应
氮原子上的烃化：在氨及伯、仲胺的氮原子上引入 烃基可分别得到伯、仲、叔胺，是制备胺类的主要 方法。 反应特点： ① 比羟基烃化容易。 ② 由于氨及胺分子中有多个活泼氢，可发生多取代 甚至成铵盐，比羟基的烃化复杂。 主要内容： ① 卤代烃为烃化剂 ② 酯类为烃化剂 返回本节 ③ 环氧乙烷类烃化剂
N
=
N R
O
=
NH2NH2
HCl/H2O
酸性水解：一般需要剧烈条件，如用盐酸
需在封管中加热至180℃，收率低，操作不 便。水合肼水解：反应迅速，不需加压， 操作方便，收率也较高，多采用此法。 返回本节
=
O
=
O
=
O
NH NH
+ RNH2
O CO2H CO2H
=
+ RNH2
（3）环六亚甲基四胺与卤代烃反应 用环六亚甲基四胺[（CH2）6N4，即抗菌药
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（3）分子内的Williamson合成——环醚的制备
卤代醇在碱性条件下，可发生分子内的Williamson 反应，用于制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化 合物。如
ClCH2CH2OH Ca(OH)2 75~90℃
H2C O H2 C CH2
ClCH2CH2CH2OH
H2C O
CH2
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CONH2 CONH2
EtBr/NaOH 80~100℃
OH OEt
(75%)
酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化 钾、碳酸钾回流，即得相应的苄醚。
Br Br HO OH PhCH2O
PhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3
OCH2Ph
请读者思考，上例中氯化苄、碘化钾、碳酸钾、丙酮的作用 各是什么？
第四节 相转移催化技术在药物合成中的应用
一、相转移催化反应的原理 二、相转移催化剂 1．相转移催化剂的要求 2．常用的相转移催化剂 三、影响相转移催化反应的主要因素 1．反应溶剂的选择 2．催化剂的选择 3．其他因素
6-1: 氧原子上的烃化反应
Introduction and Review
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三、环氧乙烷类烃化剂
环氧乙烷属小环化合物，容易开环，在酸或
碱的作用下，能和分子中含有活泼氢的化合 物（如醇、酚、胺、活性亚甲基、芳环等） 反应得到烃化产物，在被烃化的原子上引入 羟乙基，所以这类反应又称为羟乙基化反应。 羟乙基化后，羟基还可以进行其他转换，可 以制备一系列重要的化合物。 环氧乙烷可以通过氯醇法或氧化法制备。
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2．卤代烃的影响 （1）卤代烃的活性
卤代烃的活性与其结构及卤原子有较大的关系。 ①当烃基相同时不同卤代烃的活性次序为： RF<RCl<RBr<RI； ②当卤原子相同时，随烃基分子量的增大，卤代烃的活性逐 渐降低。 卤代烃中，RF 的活性很小且本身不易制备，故很少应用。 RI的活性虽然大，但由于稳定性差、不易制备、价格较贵 等原因而应用较少，应用较多的是RCl和RBr。 当需引入分子量较大的长链烃基时，一般常选用活性较大 的RBr，且当所用的卤代烃的活性不够大时，可加入适量 的碘化钾，使卤代烃中的卤原子被置换成碘，而有利于烃 化反应。
NaOH/二甲苯 △
ph CH ph OCH2CH2NMe2
苯海拉明(Diphenydramine)
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（2）酚结构对烃化反应的影响
酚酸性比醇强，在碱性条件下，很容易得到高收率的酚醚。
ArOH RX
OH
Ar
O R
X
H2O
如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺（Ethenzamide）的合成。
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（2）卤代烃的选择
a. 由于Williamson合成是在强碱条件下进行的，所以 一般不用叔卤烷作为烃化试剂，因为叔卤烷在碱性条 件下易发生消除，生成烯烃。 b. 如果卤原子相同，则伯卤烷的反应最好，仲卤烷次 之。 c. 氯苄和溴苄的活性较大，易于进行烃化反应； d. 氯苯和溴苯由于卤原子与芳环存在p-π共轭，活性 很差，烃化反应较难进行。 e. 芳基-脂肪混合醚的制备 制备芳基-脂肪混合醚（Ar-O-R）时，一般应选用酚类 与脂肪族的卤代烃反应。
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（2）酚的氧烃化
① 由于酚的烃化比醇容易，所以常用的碱除 了氢氧化钠等强碱外，还可以用碳酸钠（钾） 等弱碱。 ② 反应溶剂可用水、醇类、丙酮、DMF、 DMSO、苯或二甲苯等。
返回ArSO2OR）和硫酸酯烃化剂
也是常用烃化剂，其反应机理与卤代烃的烃化反应 相同。由于芳磺酸酯基和硫酸酯基比卤原子易离去， 所以，其活性比卤代烃大，是一类强烃化剂。因此， 使用芳磺酸酯和硫酸酯时，其反应条件较卤代烃温 和。 芳磺酸酯由芳磺酰氯与相应的醇在低温下反应制得。 芳磺酸酯中应用最多的是对甲苯磺酸酯（TsOR）， 常用于引入分子量较大的烃基。 某些难以烃化的羟基（如螯合酚的烃化），可用芳 磺酸酯进行烃化。
一、卤代烃为烃化剂 1．醇或酚的影响
1.1原理： 醇、酚中羟基氧原子上的氢具有一定的酸性，性质活泼；在 碱性条件下，可以被烃基取代，得到醚类，是制备结构复杂的混合醚 的常用方法。 1.2规律： a. 酚的酸性比醇强，所以酚的烃化比醇的烃化更容易。 b. 当酚羟基的邻位有羰基存在时，难以烃化，需用特殊条件。 c. 多元酚中酚羟基的酸性不同，选用合适的条件，可以进行选择性烃 化。
3．碱和溶剂 （1）醇的氧烃化
① 常加入氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱性物质， 使ROH转化成RO—，亲核性增强，加速反应。 ② 质子溶剂会降低RO—的亲核性，而极性非质子 性溶剂能够增强RO—的亲核性。因此，反应中常 采用极性非质子性溶剂如DMSO、DMF、苯、甲 苯等； ③ 若被烃化物醇为液体，也可过量兼作溶剂使用； ④ 还可将醇盐悬浮在醚类（如乙醚、四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等）溶剂中进行反应。
第三节 碳原子上的烃化反应
一、芳烃的C-烃化: Friedel-Crafts反应 1.反应机理 2.主要影响因素 （1）烃化试剂 （2）芳香族化合物的结构 （3）催化剂 （4）溶剂 3．应用F-C烃化反应时，还需注意以下几个问题 （1）烃基的异构化 （2）烃基的定位 4．F-C烃化反应的应用 二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应 1.芳烃结构 2.氯甲基化试剂 3.应用
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1.3 Williamson合成：醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、 氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚。是制 备混合醚的有效方法。其过程如下：
ROH + B R'X + OR RO + HB X R'OR +
此反应为亲核取代反应，即ROˉ对卤代烃中与卤素 相连的碳原子作亲核取代。
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（1）醇结构对烃化反应的影响
生成伯、仲、叔胺及季胺盐的混合物，所 以采用大大过量的NH3与卤代烃反应，可抑 制生成的伯胺的进一步烃化，而主要得伯 胺。如：
CH3 CHCOOH Br
NH3(70mol)
CH3
CHCOOH NH2
(70%)
烃化反应中还可加入氯化铵、硝酸铵、醋
酸铵等铵盐，因增加铵离子，使氨的浓度 增高而有利于反应。
化。这时，氨中两个氢原子已被酰基取代， 只能进行单烃化反应。在操作时，利用氮 原子上氢的酸性，先使其与氢氧化钾或碳 酸钠作用生成钾或钠盐，然后再与卤代烃 作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，之后， 进行肼解或酸水解可得纯伯胺。此反应称 为Gabriel合成，其过程如下：
O
=
O
=
O K
RX/DMF
NH
KOH/EtOH
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第一节:氧原子上的烃化反应
一、卤代烃为烃化剂 1．醇或酚的影响 （1）醇的结构 （2）酚的结构 2．卤代烃的影响 （1）卤代烃的活性 （2）卤代烃的选择 （3）分子内的Williamson合成——环醚的制备 3．碱和溶剂 （1）醇的氧烃化 （2）酚的氧烃化 二、酯类为烃化剂 1．芳磺酸酯烃化剂 2．硫酸酯烃化剂 三、环氧乙烷类为烃化剂
一、卤代烃为烃化剂
卤代烃与氨、胺反应可以在氮原子上引入烃
基，得到伯、仲、叔胺，但由于氨及胺分子 中含有多个活泼氢，易得混合物。可通过选 择烃化剂种类、原料配比、反应溶剂、添加 剂等分别制备伯、仲、叔胺。
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1．伯胺的制备 （1）NH3与卤代烃反应
由于NH3的三个氢原子都可以被烃基所取代，
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3.
常用的烃化剂：卤代烃、硫酸酯、芳磺 酸酯、环氧烷类(醇类、醚类、烯烃、甲醛、 甲酸等也有应用)。 4. 烃化反应的机理： 1. 亲核取代（较多），如氧、氮以及活性 亚甲基、炔烃上的碳等原子的烃化 2. 亲电取代，如芳烃的烃化
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5. 影响因素 ： ⑴ 被烃化物的结构 ⑵ 烃化剂的结构及离去基团的性质 ⑶ 催化剂、溶剂等
第二节 氮原子上的烃化反应
一、卤代烃为烃化剂 1．伯胺的制备 （1）NH3与卤代烃反应 （2）邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应 （3）环六亚甲基四胺与卤代烃反应 2.仲胺的制备 （1）利用反应物的活性及位阻 （2）利用阻断基 3.叔胺的制备 4.联芳胺的制备 二、酯类为烃化剂 1．硫酸酯为烃化剂 2．芳磺酸酯及其他酯类烃化剂 三、环氧乙烷类烃化剂
醇的活性一般较弱，需要在反应中加入碱以生成亲核试剂 ROˉ，促进反应的进行。 a. 活性小的醇，必须先与金属钠或氢氧化钠作用生成醇 钠， 再进行烃化。
CH3ONa+ClCH2COOCH3
CH3OH/pH8~9 64~66℃,3h
CH3OCH2COOCH3
(88.4%)
b. 活性大的醇，可不生成醇钠，而是在反应中加入氢氧化钠 等碱作为去酸剂，即可反应。
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第二节
氮原子上的烃化反应
氮原子上的烃化：在氨及伯、仲胺的氮原子上引入 烃基可分别得到伯、仲、叔胺，是制备胺类的主要 方法。 反应特点： ① 比羟基烃化容易。 ② 由于氨及胺分子中有多个活泼氢，可发生多取代 甚至成铵盐，比羟基的烃化复杂。 主要内容： ① 卤代烃为烃化剂 ② 酯类为烃化剂 返回本节 ③ 环氧乙烷类烃化剂
N
=
N R
O
=
NH2NH2
HCl/H2O
酸性水解：一般需要剧烈条件，如用盐酸
需在封管中加热至180℃，收率低，操作不 便。水合肼水解：反应迅速，不需加压， 操作方便，收率也较高，多采用此法。 返回本节
=
O
=
O
=
O
NH NH
+ RNH2
O CO2H CO2H
=
+ RNH2
（3）环六亚甲基四胺与卤代烃反应 用环六亚甲基四胺[（CH2）6N4，即抗菌药
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（3）分子内的Williamson合成——环醚的制备
卤代醇在碱性条件下，可发生分子内的Williamson 反应，用于制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化 合物。如
ClCH2CH2OH Ca(OH)2 75~90℃
H2C O H2 C CH2
ClCH2CH2CH2OH
H2C O
CH2
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CONH2 CONH2
EtBr/NaOH 80~100℃
OH OEt
(75%)
酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化 钾、碳酸钾回流，即得相应的苄醚。
Br Br HO OH PhCH2O
PhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3
OCH2Ph
请读者思考，上例中氯化苄、碘化钾、碳酸钾、丙酮的作用 各是什么？
第四节 相转移催化技术在药物合成中的应用
一、相转移催化反应的原理 二、相转移催化剂 1．相转移催化剂的要求 2．常用的相转移催化剂 三、影响相转移催化反应的主要因素 1．反应溶剂的选择 2．催化剂的选择 3．其他因素
6-1: 氧原子上的烃化反应
Introduction and Review
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三、环氧乙烷类烃化剂
环氧乙烷属小环化合物，容易开环，在酸或
碱的作用下，能和分子中含有活泼氢的化合 物（如醇、酚、胺、活性亚甲基、芳环等） 反应得到烃化产物，在被烃化的原子上引入 羟乙基，所以这类反应又称为羟乙基化反应。 羟乙基化后，羟基还可以进行其他转换，可 以制备一系列重要的化合物。 环氧乙烷可以通过氯醇法或氧化法制备。
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2．卤代烃的影响 （1）卤代烃的活性
卤代烃的活性与其结构及卤原子有较大的关系。 ①当烃基相同时不同卤代烃的活性次序为： RF<RCl<RBr<RI； ②当卤原子相同时，随烃基分子量的增大，卤代烃的活性逐 渐降低。 卤代烃中，RF 的活性很小且本身不易制备，故很少应用。 RI的活性虽然大，但由于稳定性差、不易制备、价格较贵 等原因而应用较少，应用较多的是RCl和RBr。 当需引入分子量较大的长链烃基时，一般常选用活性较大 的RBr，且当所用的卤代烃的活性不够大时，可加入适量 的碘化钾，使卤代烃中的卤原子被置换成碘，而有利于烃 化反应。