第二章--烃化反应
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药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
2
芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
Cl
NH2 + Cl
COOH CuSO4/NaOH,PH=5-6
Cl
COOH NH (56%)
△
氯灭酸
3
O 7 65 1 NH HN 2 4 8 O N3 N 9 H (A)
杂环胺N-烃化
Me2SO4 / NaOH,PH=9-10 350C Me N O O Me2SO4 / NaOH,PH=4-8 HN O N
仲卤代烷按SN1和SN2历程；
RI>RBr>RCl (活性)
(2) 采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、
HMPT等；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
Ph Ph CHOH + ClCH2CH2NMe2
+ O C
+O C
CH3 C2H5
C2H5 CHNHCH C2H5
+ HCHO
73%
H2N C O
NH
HCHO/MeOH/H2/Ni r.t.4h
H2N C O
N CH3
(88%)
二
1
芳香胺及杂环胺的N-烃化
N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应
(2) 芳胺与脂肪伯醇反应
(3) 酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应
第二章
烃化反应
有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、 -SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应
第一节 氧原子上的烃化反应
《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结
#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。
可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。
前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。
第二章 烃化反应
N
N
扑尔敏
烃基的异构化
n-Pr i-Pr
+ CH3CH2CH2Br
AlCl3
or
i-Pr
+
(CH3)2CHBr
AlCl3
烃基的异构化
烃基的异构化
试 解 释 之
烃基的异构化
所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。
Why？ ？？？ ？？？
烃基的定位
用 BF3、H2SO4、FeCl3 得到对二烃基苯。
烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色， 用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异 构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。
芳香族化合物：
影响因素
当环上存在释电子取代基时，反应较易进 行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于 反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。
？？
影响因素
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化: 抗组胺
曲吡那敏
咖啡因
黄嘌呤
可可碱
注意选择性
COOH Cl
OMgBr C2H5OH H2SO 4 CO 2C2H5 Cl C6H5MgBr C Cl H2O H2SO 4
OH Cl C Cl SOCl2 C Cl N H N N C
第一节
氧原子上的烃化反应
醚
一、醇的O-烃化
1、卤代烃为烃化剂 Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。 通常伯卤代烃发生SN2反应
第二章 烃化反应
6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。
第二章：烃化反应(1,2节)
CH2CH2NMe2
N
+ ClCH CH NMe . HCl
2 2 2
NaNH2 / Tol , 6h
N
80%
Na2CO3 145~159oC , 2 h 73%
CH3CH(CH3)3
Br
N
O
+
OMe
Na2CO3 CH3CH2(CH4)3
NH N O N
145~150 oC , 8h 93%
NH2
N
Meo
,6h
NH2NH2 (80%) / EtOH
CH3CH2(CH4 )3
NH N
H N N NH
O
CH3CH2 (CH4 )3
NH2 Cl COOH Cl HOOC
CuSO4 / NaOH + pH 5~6 ,
Cl NH
56%
NH2
COOH F3C Cl HOOC
+
CF3
Cu/ K2CO3 105~110oC 73%
HCl
NH
pH=4
3.杂环胺的N 3.杂环胺的N-烃化 杂环胺的 抗组胺药的合成
NHCH2Ph
PhH2CN
第二章
烃化反应
用烃基取代有机分子中的氢原子（ 用烃基取代有机分子中的氢原子（官 能团上或碳骨架上） 能团上或碳骨架上）
烃化底物： 烃化底物：
）、酚 醇（ROH）、酚（ArOH） ）、 ） 胺类 活性亚甲基 芳烃
反应位点
OH NH CH2 Ar-H
氧原子上的烃化反应
醇的O 一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
2. 位阻及螯合对烃化的影响
H O O OH OH O
MeI / NaOH
烃化_精品文档
O +
CH2Br
DMF OCH2Ph
CF3CH2OH CH2Ph OH
2.1.3醇、酚羟基的保护
在有醇、酚羟基的化合物中，同时存在其他的官 能团，这些官能团发生转换、氧化或还原反应 时，为了不使羟基发生变化，可先将羟基与某些 试剂反应，生成稳定的衍生物，待其他的官能团 转化完成后，再脱除保护基，恢复羟基。
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不 是O-烃化反应。
CH3
CH3O C CH3 的合成
CH3
（1）CH3ONa
+ Cl
CH3 C CH3 CH3
消除 -HCl
CH3
碱
（2）CH3Cl + HO C CH3
CH3
CH3 CH3 C CH2
稳定
CH3O
CH3 C CH3 CH3
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进 行单分子的亲核取代反应（SN1），也可得 到O-烃化产物。
ROH RCl / R2SO4
• 混合醚：
ROR
ROH + R'Cl
ROR'
• 醇进行O-烃化反应的烃化剂有：
卤代烃RX
硫酸酯（芳磺酸酯）R2SO4、R 环氧烷，如:环氧乙烷
SO3R'
其他的烃化剂
卤代烃RX为烃化剂：
醇在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾）存在下与 卤代烃RX反应制备混醚，称为威廉森法 （Williamson）。
NO2 非那西丁的中间体
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不是 O-烃化反应。
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进行 单分子的亲核取代反应（SN1），也可得到O-烃 化产物。
• （2） 醇的影响
第2章 烃化反应
②、环氧乙烷的衍生物为烃化剂 反应机理：
a.在酸催化下
a
R H
H O
C
O
C
H C
H H
+
H O
R H C
b C
H H
C
Na H
H
R H
a b
R H
C CH2-OH
+
Nu
OH
+
RCH-CH2
◆R为推电子基，在a处断裂生成伯醇产物 ◆R为吸电子基，地b处断裂生成仲醇产物
b.碱催化(双分子亲核取代反应)
O NH + RNH2 NH O O
O
NH2NH2 O NR O HCl/H2O
OH + RNH2 OH O
水合肼的水解机理
O NR O
O NR HO
NH2NH2
RHN
O N H NH2
NHNH2
O
RHN
OH NH NH O
NHR H2O N NH O
O
OH2 H
RH2N
OH NH NH O
H
(PhS)2NH BuLi / THF 20℃ (PhS)2NLi RX
RN(PhS)2
HCl
RNH2
⑥还原烃化反应 1）反应分为加成与还原两步，且无季铵盐生成。
NH3 RCHO OH RCHNH2 H2 RCH2NH2
RCH=NH
H2
RCH=NH + RCH2NH2
RCHNHCH2R NH2
RCH2NH2 H2 (RCH2)2NH + NH3
在有机化合物分子中的C、N、O等 原子上引入烃基的反应
第二章 烃化反应
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反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X 从 X的 背 面 进 攻
R
R'O
C
X
HH
R'O-CH2R + X 构型翻转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
影响因素 a RX的影响
i） 当R相同C-X极化度 活性 （∵卤素的电负性）
活性：RI>RBr>RCl>R F 成本：RI>RBr>RCl
环氧乙烷类作烃化剂
R'OH +
R H
O
CC
H H
R'OCHRCH2OH
反应机理：a 酸催化
R H
O CC
H H+ H
H
R H
O CC
H H
a
H O
ba
RC
C
H H
H
b
Nu
R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物
R H
+ C
CH2-OH
OH + RCH-CH2
反应机理：b 碱催化
丁卡因
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
学习重点
氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点 及应用范围
氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点 及应用范围
伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因
素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的
反应历程及影响因素
第一节氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化
CH3ONa + ClCH2COOMe
CH3OH/pH=8 64 ℃
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化
EtOTl
R-OH C6H6
R'X
ROTl
R-O-R'
CH3CN
选择性高
影响因素 催化剂的影响
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃 反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相 应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
因此通常不用质子性溶剂
芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情 况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反 应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子 活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物
副反应 消除反应
B-
(H3C)3 CX
(H3C)3 C+
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反应, 是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
卤代反应中也学习过
影响因素 c 催化剂 d 溶剂影响
催化剂: 醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH 有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯胺（DMA）
溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但与RO-易发生溶剂化，
OH + ClCH2CH2N(CH3)2
Xy1
△
产物
副反应 消除反应
H3C
欲制备
CH O C2H5
CH3
AB
A: C6H5 C＊ + C2H5OH B:
H 消旋体
CH OH + C2H5 Br CH3 活性强
2 磺酸酯为烃化剂：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
R O SO
RO
O
CH3I OH
OH OH
COOMe
PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基
OCH2Ph OH
OH
COOMe
三 醇、酚羟基的保护
1 甲醚保护基适合于保护酚羟基，不适合于保护醇羟基：醇甲
基化后一般的酸碱和氧化剂很难脱除甲基，然而酚甲基的水解
条件温和，易于制备。
OMe
OMe
N
HBr/HOAc
N
70 0C,2h
BCl2 OO
OMe
COOMe
MeO
OH
COOMe COOMe
(87%)
三溴化硼脱甲基作用较强，反应较温和，在室温下进行。 缺点： COOMe邻位-OMe同时存在时只脱邻位-OMe
2 苄醚保护基(与甲醚类似)
BnO MeO
N N
O
Pd/C-H2,EtOH 20oC,3h
HO MeO
N N
89% O
苯海拉明合成由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应 时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠； 而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性 增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优 于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式
影响因素 b 醇的影响
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
苄醚广泛应用于保护糖环及氨基酸中的醇羟基形成反 应物的苄基溴或苄基氯便宜易得。
Pd/H2氢解是它特征性脱除保护反应
3三苯甲醚保护基及叔丁醚保护基
三苯甲醚(Tr)常用来保护伯羟基，尤其是多羟基化合物， 在伯、仲羟基之间选择性地保护伯羟基。
HO OH O O O
TrO
TrCl,CH2Cl2,Et3N
r.t.2h95%
影响因素 a RX的影响
ii）当X相同时
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl
OEt
NaOH
+ EtOH
非那西丁中间体
NO 2
NO 2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。
CH 3
B
CH3 C +
CH 3
CH 2
CH3-C
CH 3
影响因素 b 醇的影响
制备方法:
RO
SO3R , H3C
SO3R
O
S
： TsO 很 好 的 离 去 基 团
O
1 2CH3OH+H2SO4
(CH3)2SO4+2H2O
SO3Cl
SO3CH3
NaOH
2
+ CH3OH
+ NaCl + H2O
CH3
CH3
芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鳖 肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用 对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O 烃化反应，所 得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鳖肝醇
Williamson 醚合成方法 结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
1 卤代烷为烃化剂： 在碱的条件下与卤代烷生成醚
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
反应机理：SN1
例如 OH
HO HO
O Ph3CCl/Et2O/DMAP/DMF
OH OMe
r.t. 12h
OCPh3
HO HO
糖化学中保护糖环-6位羟基的方法
O
OH OMe
Cl
t-BuCl
SbF5/SO2ClF -70℃
tBuOH/iPr2NEt -80-0℃
100%
O
t-BuOBu-t
1 卤代烷为烃化剂： 醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
R'O
R-CH-CH2
R-CH-CH OR'
O
O
RCHCH2OR' R'OHRCHCH2OR' + R'O
O
OH
SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻 原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上
实例 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）
Ph-CH-CH2 + CH3OH
O
Ph为供电子集团
O
H2SO4 ref 5h
HO
OH
HO
O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O
O
CH2OCOC17H33
O(CH2CH2O)pH O(CH2CH2O)nH
4 烯烃作为烃化剂
醇对烯烃双键进攻加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基 团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才反应。
O
C
-CN -COOR' -COOH
O NaOH
1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
二 酚的O-烃化
1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化
一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂：
通式
ROH + B
RO
RO + R' X
R-O-R' + H
ROH + R' X B R-O-R' + HX
HO
OCH2CH2CN
HO
O
-CN
O
-COOH
环合
卤代烃
OH
OEt
EtBr/NaOH
CONH2
CONH2
硫酸酯
镇痛药
(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4两 个 烃 基 只 有 一 个 烃 基 反 应
R'O + R-CH2-X 从 X的 背 面 进 攻
R
R'O
C
X
HH
R'O-CH2R + X 构型翻转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
影响因素 a RX的影响
i） 当R相同C-X极化度 活性 （∵卤素的电负性）
活性：RI>RBr>RCl>R F 成本：RI>RBr>RCl
环氧乙烷类作烃化剂
R'OH +
R H
O
CC
H H
R'OCHRCH2OH
反应机理：a 酸催化
R H
O CC
H H+ H
H
R H
O CC
H H
a
H O
ba
RC
C
H H
H
b
Nu
R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物
R H
+ C
CH2-OH
OH + RCH-CH2
反应机理：b 碱催化
丁卡因
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
学习重点
氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点 及应用范围
氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点 及应用范围
伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因
素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的
反应历程及影响因素
第一节氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化
CH3ONa + ClCH2COOMe
CH3OH/pH=8 64 ℃
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化
EtOTl
R-OH C6H6
R'X
ROTl
R-O-R'
CH3CN
选择性高
影响因素 催化剂的影响
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃 反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相 应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
因此通常不用质子性溶剂
芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情 况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反 应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子 活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物
副反应 消除反应
B-
(H3C)3 CX
(H3C)3 C+
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反应, 是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
卤代反应中也学习过
影响因素 c 催化剂 d 溶剂影响
催化剂: 醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH 有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯胺（DMA）
溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但与RO-易发生溶剂化，
OH + ClCH2CH2N(CH3)2
Xy1
△
产物
副反应 消除反应
H3C
欲制备
CH O C2H5
CH3
AB
A: C6H5 C＊ + C2H5OH B:
H 消旋体
CH OH + C2H5 Br CH3 活性强
2 磺酸酯为烃化剂：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
R O SO
RO
O
CH3I OH
OH OH
COOMe
PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基
OCH2Ph OH
OH
COOMe
三 醇、酚羟基的保护
1 甲醚保护基适合于保护酚羟基，不适合于保护醇羟基：醇甲
基化后一般的酸碱和氧化剂很难脱除甲基，然而酚甲基的水解
条件温和，易于制备。
OMe
OMe
N
HBr/HOAc
N
70 0C,2h
BCl2 OO
OMe
COOMe
MeO
OH
COOMe COOMe
(87%)
三溴化硼脱甲基作用较强，反应较温和，在室温下进行。 缺点： COOMe邻位-OMe同时存在时只脱邻位-OMe
2 苄醚保护基(与甲醚类似)
BnO MeO
N N
O
Pd/C-H2,EtOH 20oC,3h
HO MeO
N N
89% O
苯海拉明合成由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应 时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠； 而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性 增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优 于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式
影响因素 b 醇的影响
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
苄醚广泛应用于保护糖环及氨基酸中的醇羟基形成反 应物的苄基溴或苄基氯便宜易得。
Pd/H2氢解是它特征性脱除保护反应
3三苯甲醚保护基及叔丁醚保护基
三苯甲醚(Tr)常用来保护伯羟基，尤其是多羟基化合物， 在伯、仲羟基之间选择性地保护伯羟基。
HO OH O O O
TrO
TrCl,CH2Cl2,Et3N
r.t.2h95%
影响因素 a RX的影响
ii）当X相同时
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl
OEt
NaOH
+ EtOH
非那西丁中间体
NO 2
NO 2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。
CH 3
B
CH3 C +
CH 3
CH 2
CH3-C
CH 3
影响因素 b 醇的影响
制备方法:
RO
SO3R , H3C
SO3R
O
S
： TsO 很 好 的 离 去 基 团
O
1 2CH3OH+H2SO4
(CH3)2SO4+2H2O
SO3Cl
SO3CH3
NaOH
2
+ CH3OH
+ NaCl + H2O
CH3
CH3
芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鳖 肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用 对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O 烃化反应，所 得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鳖肝醇
Williamson 醚合成方法 结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
1 卤代烷为烃化剂： 在碱的条件下与卤代烷生成醚
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
反应机理：SN1
例如 OH
HO HO
O Ph3CCl/Et2O/DMAP/DMF
OH OMe
r.t. 12h
OCPh3
HO HO
糖化学中保护糖环-6位羟基的方法
O
OH OMe
Cl
t-BuCl
SbF5/SO2ClF -70℃
tBuOH/iPr2NEt -80-0℃
100%
O
t-BuOBu-t
1 卤代烷为烃化剂： 醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
R'O
R-CH-CH2
R-CH-CH OR'
O
O
RCHCH2OR' R'OHRCHCH2OR' + R'O
O
OH
SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻 原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上
实例 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）
Ph-CH-CH2 + CH3OH
O
Ph为供电子集团
O
H2SO4 ref 5h
HO
OH
HO
O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O
O
CH2OCOC17H33
O(CH2CH2O)pH O(CH2CH2O)nH
4 烯烃作为烃化剂
醇对烯烃双键进攻加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基 团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才反应。
O
C
-CN -COOR' -COOH
O NaOH
1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
二 酚的O-烃化
1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化
一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂：
通式
ROH + B
RO
RO + R' X
R-O-R' + H
ROH + R' X B R-O-R' + HX
HO
OCH2CH2CN
HO
O
-CN
O
-COOH
环合
卤代烃
OH
OEt
EtBr/NaOH
CONH2
CONH2
硫酸酯
镇痛药
(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4两 个 烃 基 只 有 一 个 烃 基 反 应