最新药物合成反应(第三版_闻韧)第二章烃化反应概要1教学讲义PPT
合集下载
药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
最新药物合成反应(第三版_闻韧)第二章烃化反应概要1教学讲义PPT
反应机理：SN2
R 'O+R - C H 2 - X 从 X 的 背 面 进 攻
R
R 'O C X HH
R 'O -C H 2 R+X 构 型 翻 转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：a 酸催化
R 'O H +R HC O CH H
R 'O C H R C H 2 O H
H R HCOCH HH + R HCOCH H
a
H O
ba
RC CH H
H
b
N u
R HC +C H 2-O H
O H+ R C H -C H 2
R为供电子基或苯，在a处断裂 R为吸电子基得b处断裂产物
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、Ph-CH2X、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 a RX的影响
i）当R相同C-X极化度 活性
活性：RI>RBr>RCl>RF 成本：RI>RBr>RCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
2019药物合成教学资料 第二章 烃化反应.ppt
ii）当X相同时 卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl OEt
+ EtOH
NO2
NaOH 非那西丁中间体 NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应， 易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。 CH3 CH3 C
+
B
CH2
CH3 -C
CH3
CH3
b. 醇的影响
c. 催化剂
d.溶剂影响
R
R'O
+
R-CH2-X
R'O H
C H
X
R'O-CH2R + 构型翻转
X
从 X的 背 面 进 攻
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增 加越趋向SN1
影响因素: a. RX的影响
i） 当R相同C-X极化度 活性 活性：RI>RBr>RCl>RF
（卤素的电负性）
RI>RBr>RCl 成本：
• 过量醇 （即是溶质又是溶剂） • 非质子溶剂： 苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO无 水条件下。 • 质子性溶剂： 有助于R-CH2X，但是RO-易发生溶 剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应 :
• a.消除反应
(H3C)3 CX
B-
(H3C)3 C+
CH3 C CH2 CH3
CH3 欲制备： H3C C H3C A: (CH3)3CX+C2H5OH A O B B: (CH3)3COH + C2H5X C2H5
普鲁卡因
O n-C4H9-HN C-O-CH-CH2 N(C2H5)2
丁卡因
药物合成反应(全)
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
药物合成教学资料第二章烃化反应PPT课件
氨基烃化反应
总结词
氨基烃化反应是一种在氨基上引入烃基的合成方法，常用于 合成胺类衍生物。
详细描述
氨基烃化反应通常在酸性或碱性条件下进行，常用的反应底 物包括氨、胺和含氮杂环化合物等。在药物合成中，氨基烃 化反应常用于合成具有生物活性的胺类衍生物，如神经递质 、抗癌药物和抗生素等。
羰基烃化反应
总结词
在SN2反应中，亲核试剂从底 物的背面进攻中心碳原子，同 时离去基团从底物的另一面离 去。
SN2反应的特点是反应速率与 底物浓度呈二级关系，且反应 过程中没有明显的中间体。
E1反应机理
E1反应，即单分子消除反应，是烃化反应的另一种重要 机理。
随后碳正离子发生消除反应，生成不饱和键和质子化的 离去基团。
碳正离子随后与亲核试剂结合，形成 取代产物。
在SN1反应中，底物分子中的C-X键 （X为卤素或硫酸酯等）在质子或路 易斯酸的作用下发生异裂，生成碳正 离子和离去基团。
SN1反应的特点是反应速率与底物浓 度呈一级关系，且反应过程中存在碳 正离子中间体。
SN2反应机理
SN2反应，即双分子亲核取代 反应，也是烃化反应的一种常 见机理。
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
羰基烃化反应是一种在羰基碳上引入烃基的合成方法，常用于合成醛、酮和酯类 衍生物。
详细描述
羰基烃化反应通常在金属催化剂的作用下进行，常用的反应底物包括醛、酮和羧 酸等。在药物合成中，羰基烃化反应常用于合成具有生物活性的醛、酮和酯类衍 生物，如激素、抗生素和抗癌药物等。
卤代烃化反应
总结词
卤代烃化反应是一种在芳香族化合物或脂肪族化合物上引入卤素原子的合成方法。
药物合成教学资料第二章烃化反应 ppt课件
第二章 烃化反应(药物合成)
N CHMe H2/Raney Ni
NHCH2Me (88%)
• （6）芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
COOH + Cl CuSO4/NaOH,PH=5-6
• 6. 碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯 都是好的离去基团； • 7. 离去能力越强越利于SN1； • 8. 极性溶剂利于SN1，不利于SN2； • 9. 亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性 • （1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲 核性一致，随电负性增大而减, NH2->HO->F• （2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致， RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O; • （3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲 核性则相反；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
• • • • •
（3）影响因素 ①卤代烃的结构 如果活性不够，可加入适当的KI； 芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在； ②反应溶剂
• 醚类、极性非质子溶剂
Cl EtOH / NaOH
Raney Ni
PhCHO + NH3
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH (90%) ( 7%)
• （6）重排制胺 Curtius Rearrangement
Example
Schmidt Rearrangement
Lossen rearrangement.
ห้องสมุดไป่ตู้
Example
二、亲电取代反应
• Friedel-Crafts反应
药物合成反应368页PPT
24.03.2020
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
24.03.2020
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
24.03.2020
第一节 氧原子上的烃化反应
24.03.2020
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
24.03.2020
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
24.03.2020
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
24.03.2020
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反 应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基 更容易进行烃化反应。 一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃 化反应义称氨基化反应。
24.03.2020
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤 代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中 加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成， 应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。 范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应 氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
24.03.2020
第一节 氧原子上的烃化反应
24.03.2020
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合 成提供更加巧妙的手段。
24.03.2020
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
24.03.2020
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
24.03.2020
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟 基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到 鲨肝醇。
中国药科大学药物合成反应讲义第二章 烃化反应
H2N H2N
C X (X=O或S) [环合]
R1 CONH CX
R2 CONH
O
C2H5
NH O
CH3CHCH2CH2
NH
CH3
O
异戊巴比妥 Amobarbital
O
C2H5 C6H5
NH O
NH
O
苯巴比妥 Phenobarbital
能否用上例的方法， why？？？
引入两个仲烃基：
说明什么？？？？
NaNO2, HCl
N
Cu2Cl2
Cl
CL
BrCH2CH(OEt)2
N
NaNH2,C6H5CH3
O O N
HCOOH,DMF H2O
Cl
CH3
Cl CHCOOH
CH3
N
O
N
CH3
N
CHCOOH
C6H5CH3
CH3
.
OH
N
OH
O
扑尔敏
烃基的异构化
AlCl3 + CH3CH2CH2Br
n-Pr
i-Pr
• 第二章 烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用， 有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括 反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重 要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反 应机理，相转移催化烃化反应的原理。
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲 胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为 还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物合成反应(第三版_ 闻韧)第二章烃化反应
概要1
定义：用烃基取代有机分子中的某些官能团上的 氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
分类 1）按被烃化物不同
被 烃 化 物 + 烃 化 剂
❖C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 ❖C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 ❖C-C
SO3R , H3C
SO3R
RO SO
RO
O
制备方法:
O
ROS
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
： TsO 很 好 的 离 去 基 团
Organic Reactions for Drug Synthesis
代表性反应：
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤 代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一 性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
Organic Reactions for Drug Synthesis
用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化
烃化剂： 卤代烷、磺酸酯、环氧乙烷类、 烯烃、醇、其它。
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、Ph-CH2X、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
Organic Reactions for Drug Synthesis
欲制备
H3C CH O C2H5
AB
从A、B哪一处切断好？
C H 3 A :C 6 H 5CC l +C 2 H 5 O -
H
B :
C H O - + C 2 H 5 B r C H 3
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 磺酸酯（硫酸酯 ）为烃化剂：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
二 酚的O-烃化
1 烃化剂 2 DCC的催化
Organic Reactions for Drug Synthesis
一、醇的O－烃基化
1 卤代烷为烃化剂： 通式
R O H + B R 'X+ O R
R O+ H B R 'O R+X
(W illiam son 1850)
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
Organic Reactions for Drug Synthesis
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反 应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
Organic Reactions for Drug Synthesis
糖环6-伯羟基的保护
在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正 离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成 后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正 离子历程(SN1)。
反应机理：SN2
R 'O+R - C H 2 - X 从 X 的 背 面 进 攻
R
R 'O C X HH
R 'O -C H 2 R+X 构 型 翻 转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
Organic Reactions for Drug Synthesis
产 物
Organic Reactions for Drug Synthesis
分类 2）按烃化剂的种类分类
卤代烷 ： RX 最常用
硫酸酯、 磺酸酯 醇
O HO SOH
O
O
O
RO SORArSOR
O
O
烯烃
环氧烃：发生羟乙基化 O
CH2N2：很好的重氮化试剂
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环 上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活 性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化 产物。
对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成
Organic Reactions for Drug Synthesis
E tO T l
R 'X
R O H
R O T l
R O R '
C 6 H 6
C H 3 C N
CO O Et
CO O Et
CO O Et
HCO H EtO Tl HCO Tl R'I/CH3CN HCO R'
HOCH
TlOCH 600C,20h R'OCH
CO O Et
CO O Et
CO O Et
R '= M e,n -C 6 H 1 3
非那西丁中间体
NO2
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。
CH3 B CH3 C +
CH2 CH 3-C
CH3
CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 b 醇的影响
由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的 条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而 二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的 活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然 后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后 一种方式。
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 c 溶剂的影响
溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯 （xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.
影响因素 a RX的影响
i）当R相同C-X极化度 活性
活性：RI>RBr>RCl>RF 成本：RI>RBr>RCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
ii） 当 X 相 同 时
卤 代 丙 烯 , 卤 苄 > 卤 代 烷 > 卤 芳 烃 ArX
Cl
OEt
+ EtO H N aO H
概要1
定义：用烃基取代有机分子中的某些官能团上的 氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
分类 1）按被烃化物不同
被 烃 化 物 + 烃 化 剂
❖C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 ❖C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 ❖C-C
SO3R , H3C
SO3R
RO SO
RO
O
制备方法:
O
ROS
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
： TsO 很 好 的 离 去 基 团
Organic Reactions for Drug Synthesis
代表性反应：
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤 代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一 性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
Organic Reactions for Drug Synthesis
用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化
烃化剂： 卤代烷、磺酸酯、环氧乙烷类、 烯烃、醇、其它。
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、Ph-CH2X、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
Organic Reactions for Drug Synthesis
欲制备
H3C CH O C2H5
AB
从A、B哪一处切断好？
C H 3 A :C 6 H 5CC l +C 2 H 5 O -
H
B :
C H O - + C 2 H 5 B r C H 3
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 磺酸酯（硫酸酯 ）为烃化剂：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
二 酚的O-烃化
1 烃化剂 2 DCC的催化
Organic Reactions for Drug Synthesis
一、醇的O－烃基化
1 卤代烷为烃化剂： 通式
R O H + B R 'X+ O R
R O+ H B R 'O R+X
(W illiam son 1850)
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
Organic Reactions for Drug Synthesis
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反 应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
Organic Reactions for Drug Synthesis
糖环6-伯羟基的保护
在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正 离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成 后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正 离子历程(SN1)。
反应机理：SN2
R 'O+R - C H 2 - X 从 X 的 背 面 进 攻
R
R 'O C X HH
R 'O -C H 2 R+X 构 型 翻 转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目 的增加越趋向SN1
Organic Reactions for Drug Synthesis
产 物
Organic Reactions for Drug Synthesis
分类 2）按烃化剂的种类分类
卤代烷 ： RX 最常用
硫酸酯、 磺酸酯 醇
O HO SOH
O
O
O
RO SORArSOR
O
O
烯烃
环氧烃：发生羟乙基化 O
CH2N2：很好的重氮化试剂
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环 上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活 性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化 产物。
对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成
Organic Reactions for Drug Synthesis
E tO T l
R 'X
R O H
R O T l
R O R '
C 6 H 6
C H 3 C N
CO O Et
CO O Et
CO O Et
HCO H EtO Tl HCO Tl R'I/CH3CN HCO R'
HOCH
TlOCH 600C,20h R'OCH
CO O Et
CO O Et
CO O Et
R '= M e,n -C 6 H 1 3
非那西丁中间体
NO2
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易 消 除 HX， 可 在 中 性 或 弱 碱 性 下 反 应 。
CH3 B CH3 C +
CH2 CH 3-C
CH3
CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 b 醇的影响
由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的 条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而 二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的 活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然 后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后 一种方式。
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 c 溶剂的影响
溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯 （xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但是与RO易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.
影响因素 a RX的影响
i）当R相同C-X极化度 活性
活性：RI>RBr>RCl>RF 成本：RI>RBr>RCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
ii） 当 X 相 同 时
卤 代 丙 烯 , 卤 苄 > 卤 代 烷 > 卤 芳 烃 ArX
Cl
OEt
+ EtO H N aO H