实验室杂质档案管理规程

一、目的：
踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。

二、范围：
适用于产品杂质档案的建立与更新。

三、职责：
品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。

四、内容：
1、概念：
1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。

1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。

1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。

2、内容：
2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。

2.2杂质来源的分析：
2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。

及原辅料带入的无机离子。

2.2.2未知杂质：
2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。

2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。

2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。

2.3.1各个杂质个数出现的几率；
2.3.2各个杂质出现的量的变化；
2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）；
2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。

2.4杂质档案的建立：
2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。

2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。

2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。

2.5原料药杂质档案的建立：
2.5.1接受控制的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案；
2.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。

2.5.3杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。

2.5.4应当定期将产品的杂质分布资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。

2.5.5杂质档案类似有关物质的图谱。

一般是这样建立的：
2.5.5.1要有稳定的生产工艺，这样生产出的产品质量是稳定的，也就是说，产品中所含的杂质数量、杂质含量是相对稳定的。

这是重要前提。

2.5.5.2如果有标准品，先建立标准品的HPLC的谱图。

2.5.5.3随即选取不同时间生产的产品，按含量方法检验，批数10批或更多，一定要有代表性。

分别用HPLC检验，得到每批的产品图谱。

2.5.5.4对这些产品的图谱进行分析，检查最多含有几种杂质，将含有最多杂质的HPLC的产品图谱，暂作为杂质标准图谱档案。

2.5.5.5结合生产使用的原材料，生产过程中有可能产生的降解物或生成的其他物质（可采用破坏试验手段），对每一个杂质，进行定性；按现有手段，不能定性的，也要结合生产工艺和产品的理化特性逐一分析，体后可有条件时，再定性。

2.5.5.6在上面的基础上，通过比较日常生产的产品的检验结果，将杂质数量最多的一张产品的HPLC图谱作为该产品的杂质档案图谱，也就是产品的杂质标准图谱。

2.5.5.7建立了杂质档案标准图谱后，就可以把每批产品的杂质和档案图谱进行比较。

来考察生产工艺或贮藏条件对质量的影响。

如果发现产品图谱中的杂质个数比档案图谱多了一个或是少了一个（或更多），那么我们就要分析是什么原因造成的，是生产工艺波动、人员操作失误、还是其他原因。

2.6原料药杂质研究程序
2.6.1原料药杂质研究应制定研究方案，内容应包括：研究目的、研究范围、研究小组成员及职责、研究依据、研究时间、研究内容、结果分析、结论及评价。

2.6.2研究目的：简要说明原料药在生产过程中可能出现的已知或未知杂质，并结合强降解试验结果、加速/长期稳定性试验结果，对原料药的杂质情况进行综合分析研究，对长期/加速稳定性数据中的杂质进行汇总，并列入年度质量审核报告中，研究周期到产品复检期为止。

2.6.3研究范围：原料药相关物质检测方法选择性的确认、原料药杂质情况确认及杂质变化趋势。

2.6.4研究依据：ICH药物稳定性试验指导原则。

2.6.5研究时间：原料药生产工艺稳定后开始收集相关物质的数据，直至原料药复检期止。

当工艺发生变化后，新工艺产品的杂质必须和之前工艺典型产品杂质档案进行比较和分析。

2.6.6研究内容：
2.6.6.1根据原料药含量及相关物质的检测方法、原料药关键起始原料及各步中间体检测方法，确定使用的检测仪器配置、试剂及标准品、测试条件、溶液配制。

2.6.6.2根据原料药含量测定方法验证中的方法选择性的研究，确认主峰与已知杂质的保留时间及分离度，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求；对于无已知杂质的原料药，其含量测定方法确定的色谱条件，除分离度外，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求。

确认原料药生产工艺过程中从关键起始原料开始，各步中间体在相同的色谱条件，生
产过程中的杂质产生情况，确定最终产品中杂质与关键起始原料及各步中间体的对应情况。

若采用HPLC方法，则在选择性试验时，应对样品进行DAD检测。

2.6.6.3在进行含量选择性试验时，若发现关键起始原料、各步中间体及成品在原料药含量测定的色谱条件下，个别物料无出峰时，则应考虑采用该物料的检测方法对上述关键起始原料、各步中间体及成品进行检测，以确定成品中杂质的原源。

2.6.6.4原料药杂质情况的确认：根据原料药含量及有关物质检测方法验证报告中对原料药三批验证批号的杂质检验结果，确认生产的原料药含有的杂质情况。

2.6.6.5原料药降解反应主要杂质的确认：根据原料药降解反应报告确认原料药中可能出现的降解杂质，并对降解杂质进行汇总分析。

2.6.6.6原料药长期/加速稳定性试验检测结果，对稳定性试验中各次的杂质情况进行汇总分析，以确认原料药中可能出现的杂质。

2.6.6.7结果分析：根据上述收集到的原料药杂质情况，确认在原料药含量及有关物质测定方法规定的色谱条件下，原料药成品中存在的已知杂质及未知杂质所对应的RRT，并确认原料药含量及有关物质的检测方法能检出成品中上述的已知及未知杂质。

2.6.6.8质检部起草原料药杂质研究方案，并经相关部门审核、批准后，对应相关人员进行培训并记录。

2.6.6.9质检部根据原料药杂质研究方案收集相关数据，并起草原料药杂质研究报告。

五、参考文献：
药品生产质量管理规范（2010年修订）
六、相关文件：
《废弃物管理规程》。