血管内皮因子综述
血管内皮生长因子及其表达调控
血管内皮生长因子及其表达调控【关键词】调控【摘要】血管内皮生长因子（VEGF）特异性的促血管再生作用使其在临床应用有重要意义。
本文对VEGF的分子生物学特性、对机体的作用、表达及生成的调节进行综述，并展望其临床应用。
【关键词】血管内皮生长因子；表达；调控血管内皮生长因子(VEGF)是1989年由Ferrara等在牛垂体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离纯化出来的,是作用于血管内皮细胞的生长因子,也是目前发现的最强烈的增加血管通透性物质之一［1］。
1 VEGF的生物学特性 1.1 VEGF的基因编码及种类人的VEGF基因位于染色体的6p21.3,编码VEGF的基因长14kb,由8个外显子和7个内含子交替组成。
VEGF基因经过转录水平的剪切,可以产生5种不同的转录子,即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121。
1.2 VEGF的受体 VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。
目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体：flt1（fms-like lyrosine kinase）和flk1（fetal liver kinase，亦称KDR），属于Ⅲ型酪氨酸受体，另外flt4也被确认为是VEGF受体，其跨膜蛋白胞外区有7个类似免疫球蛋白功能区，但VEGF对flt4特异性不高。
1.3 VEGF的分布 VEGF在一般正常成人和动物中一般表达水平较低。
一些代谢旺盛、血供丰富的组织VEGF表达水平略高。
在一些病理情况下可以过度表达。
1.4 VEGF的生物学作用 1.4.1 细胞质的钙聚集作用VEGF选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体上后，最先看到的生物学效应是细胞质的钙离子增加，几秒钟之内可使钙离子浓度升高4倍以上。
1.4.2 促进内皮细胞增殖 flk1是一种内皮细胞特异性有丝分裂原，选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体，能诱导单核细胞生长。
血管内皮生长因子及其受体的生物学特点
血管内皮生长因子及其受体的生物学特点血管内皮生长因子（VEGF）是一类广泛存在于哺乳动物中的多肽分子，主要通过与其受体结合，在血管内皮细胞生长、迁移和存活等方面发挥着重要的作用。
VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E等，其中VEGF-A是目前研究最多的成员。
VEGF-A主要通过与其在血管内皮细胞表面的受体结合，如VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR或Flk-1），发挥其生物活性。
VEGF-A与VEGFR-2结合后可以引起多种的生物学效应，如刺激血管内皮细胞增殖、迁移和微血管形成等。
VEGF-A与VEGFR-1结合后则主要起到负调节的作用，调节VEGF-A和VEGFR-2之间的信号传导。
VEGFR-2是VEGF-A信号转导的主要受体。
它是一种在血管内皮细胞中主要表达的酪氨酸激酶受体。
VEGF-A与VEGFR-2结合，激活VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，进而引起下游的信号转导通路的激活，如Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt和Src等信号通路。
这些信号通路的激活后，会导致多种细胞生理功能的变化，包括细胞增殖、迁移、微血管形成和存活等。
在VEGF的信号传导过程中，VEGF与受体的结合是一个非常紧密的过程。
VEGF通过其结构域与VEGFR的结构域进行相互作用，并形成可靠的结合。
VEGF结构域与VEGFR结构域之间存在着多个非共价的相互作用，包括氢键、范德华力、电荷配对等。
这些相互作用使得VEGF与其受体的结合具有高度特异性和亲和力。
此外，VEGF的生物学特点还包括其高度的选择性和多功能性。
VEGF家族成员具有不同的组成和结构，使得它们在不同的生物过程中发挥不同的作用。
例如，VEGF-A主要参与血管生成和血管内皮细胞增殖、迁移等过程，而VEGF-C和VEGF-D参与淋巴管生成和淋巴血管内皮细胞的增殖、迁移等过程。
总之，血管内皮生长因子及其受体在血管发生、维持和修复等过程中扮演着重要的角色。
血管内皮生长因子1200
血管内皮生长因子1200
血管内皮生长因子1200（vascular endothelial growth factor 1200，VEGF1200）是一种由肿瘤细胞产生的血管内皮生长因子。
它属于VEGF家族中的一个亚型，主要在肿瘤血管生成（angiogenesis）过程中起着重要的作用。
VEGF1200与其他VEGF家族成员类似，具有促进新血管生成的功能。
它通过与血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合，激活一系列信号通路，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，从而促进血管生成。
在肿瘤中，VEGF1200的高表达与肿瘤的血供供应紧密相关。
它可以刺激肿瘤周围的血管增生，为肿瘤提供足够的氧气和营养物质，帮助肿瘤生长和扩散。
因此，VEGF1200被认为是肿瘤血管生成的重要因子。
针对VEGF1200的抑制剂已被研究和开发出来，用于抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和转移。
这些抑制剂可通过抑制VEGF1200与其受体的结合，阻止VEGF信号通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成。
总之，血管内皮生长因子1200是一种通过刺激血管内皮细胞的增殖和迁移来促进血管生成的肿瘤相关因子。
对于
VEGF1200的研究和针对它的干预措施，可以为肿瘤治疗和抗血管生成疗法的发展提供重要的基础。
血管内皮生长因子
重组人源血管内皮生长因子/VEGF品名：重组人源血管内皮生长因子（rh-VEGF165）C A S：127464-60-2分子量：20kD规格：10µg，100µg，1mg产品形式：冻干粉保存条件：-20℃保存、3年产品介绍：VEGF是一种分子量为46kDa的二聚体糖蛋白，是一种特异作用于血管内皮细胞的强有力的多功能细胞因子。
它强烈而特异地促使内皮细胞分裂增殖、增生、转移，增加血管通透性并促进新血管生成。
VEGF可以促使大量毛细血管再生，给肌肤带来氧料，从而促使皮肤持续靓丽。
研究发现，VEGF可有效提高局部血管通透性，促进细胞的分裂、增殖，改善皮肤微循环，使蜡黄、无光泽、不健康的皮肤变得红润有光泽。
同时还能有效清除一些代谢障碍的细胞，如胞浆中导致皮肤黑斑的过氧化脂质沉着，从而使细胞中各种有害的代谢产物不容易积累形成暗疮和黑斑、黄褐斑，在皮肤的美白红润方面有着独到作用，达到医学美容的作用。
产品指标：感官指标：外观：白色絮状物气味：无异味理化指标：EC50：2~5ng/ml（使用人脐静脉内皮细胞HUVEC检测）纯度：≥95%（SDS-PAGE和SEC-HPLC）内毒素：≤5EU/mg（鲎试剂法）本产品成份均符合中华人民共和国卫生部《化妆品卫生规范》规定，不含任何国家禁用成份。
使用说明：1、化妆品配方中不得选择重金属元素类和其它使蛋白质失活的物质。
2、避免与甲醛供体型防腐剂、含鞣酸类成分复配。
应用范围：本原料可以添加到大多数化妆品（包括液态、油状、凝胶等化妆品）当中，核心成分的活性均能保持高度稳定。
每千克化妆品中添加VEGF的量为10~50µg。
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4、本产品溶解后建议一次使用完毕。
简述血管内皮细胞生长因子_VEGF_的研究进展_常影
学术探讨Academic study简述血管内皮细胞生长因子（VEGF）的研究进展常影1姜新21.吉林医药学院基础学院药理教研室，吉林吉林132013；2．吉林医药学院护理学院基护教研室，吉林吉林132013【关键词】血管内皮细胞生长因子；VEGF；研究【中图分类号】R322.1+2【文献标识码】A【文章编号】1007－8517（2010）21－0065－01VEGF受体（VEGFR）只存在于血管内皮细胞表面，具有酪氨酸激酶活性。
目前已确认的VEGFR有2种，即：胎－肝激酶－1/含激酶插入区受体（flk－1/KDR）及fms 样酪氨酸激酶（flt－1）共属于酪氨酸激酶受体［1］。
KDR 具有强烈的酪氨酸激酶活性，是血管形成的主要信号传递［2］，Habeck等人通过研究发现［3］，它具有明显的趋化作用和促有丝分裂活性，活化后可引起血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移，说明KDR是血管形成的主要调控因子。
flt－1对VEGF的亲和力强于KDR10倍，但其酪氨酸激酶活性却大大弱于前者，对生理条件下胚胎血管的形成具有负向调节作用。
但是，Hiratsuka等人研究发现［2］，不同条件下，flt－1具有促进或抑制血管生成的双重活性。
而且，这两类受体在血管发育及血管通透性调节中可能起协同作用［4］。
1VEGF在生物学中的功能1.1增加血管内皮细胞的通透性VEGF是已知最强的血管通透剂，主要作用于毛细血管后静脉和小静脉，增加血管内皮的通透性，使血浆蛋白溢出血管外，致纤维蛋白凝结，形成血管生成的临时基质，同时促间质细胞进一步形成成熟的血管基质，从而促血管生成。
其机制可能是血管内皮细胞胞质中存在一引起VVO（Vascular－vascular organ-elle）的作用［5］。
其增加血管通透的作用比组织胺强5000倍，快速（5min）而短暂（持续30min）且不伴有肥大细胞的颗粒减少，不为组织胺抑制剂所阻断，并使血浆蛋白包括纤维蛋白原外渗，形成纤维素网络，为毛细血管芽延伸生长提供良好基质。
血管内皮生长因子(专业知识值得参考借鉴)
血管内皮生长因子(专业知识值得参考借鉴)一概述血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），又称血管通透因子（vascularpermeabilityfactor，VPF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。
血管内皮生长因子有5种不同的亚型，根据氨基酸的数目命名为：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165为VEGF主要存在形式。
二家族及受体1.家族血管内皮生长因子是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PGF）。
通常VEGF即VEGF-A。
VEGF-A可促进新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B在非新生血管形成的肿瘤中起作用，VEGF-C和VEGF-D在癌组织的新生血管和新生淋巴管的形成过程中起作用，VEGF-E也是一种潜在的新生血管形成因子，PGF促进新生血管形成，使血管通透性增加，在实验性脉络膜新生血管中PGF的表达明显增高。
2.受体与血管内皮生长因子进行特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR），主要分为3类VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。
VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。
三生物学功能1.促进内皮细胞增生VEGF是一种血管内皮细胞的特异性有丝分裂原，在体外可促进血管内皮细胞的生长，在体内可诱导血管增生。
尤其是在低氧环境下，VEGF与内皮细胞膜上VEGF 受体结合，引起受体的自身磷酸化，从而激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK），实现VEGF的有丝分裂原特性，诱导内皮细胞增生。
血管内皮生长因子与肿瘤
患者 血 清 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ水 平 较 良性 肿 瘤 及 正 常 对 照 显 著 增 高 。 肿
瘤 细胞呈 Ｖ Ｇ ｍ Ｎ Ｅ Ｆ Ｒ Ａ高表 达 Ｊ这表 明在 肿瘤 微 环境 中， ３， 低
氧是 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ基 因 表 达 的 主 要 诱 导 因 素 。
二 、 Ｅ Ｆ与肺癌 ：ａａａ ［ 等对 １５例原发 性肺 癌 、６ ＶＧ Ｔｋｈｍａ ］ ４ ５ ２ 例转 移性肺癌 的术 后标 本 进行 免 疫组 化研 究发 现 ， Ｅ Ｆ在 ＶＧ 肺癌 细胞 中高 表达 。Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ阳性 表达 率分 别 为 ： 癌 ８ ．％ 腺 ６５ （５ ７ ）鳞癌 ５ 。％（８ ６ ） 大 细胞肺 癌 １０ ４４ 、 细 ６／４ 、 ６７ ３／７ 、 ０ ％（／ ） 小 胞 肺癌 ２ ％（／ ） 其 中分 化程 度 低 的肿瘤 组 织 Ｖ Ｇ ０ １５ ， Ｅ Ｆ的 阳 性表达率分 别为 ７ ．％和 ６ 。％。Ｓｉｕａ ［ 以抗 Ｃ ３ ６５ ６７ ｈｂｓ 等 】 Ｄ ４和
炎患者 的 甲状腺 组织 和血清 中［ ｊ也发 现有 高水 平 的 Ｖ Ｇ １， ｏ ＥＦ 表达 ， 因此 ， 论 良性或 恶性 疾病 ， Ｅ Ｆ的定量 分析 比定 性 无 ＶＧ
肿瘤 的转移 提供 了重 要通 道 。其 机制 为 （ ） Ｅ Ｆ特 异 性 的 １Ｖ Ｇ 作用于血管 内皮细胞 发挥 促 分裂 趋 化作 用 。（ ） Ｅ Ｆ增 强 ２Ｖ Ｇ
Ⅵ Ｆ 是 一 种 多 功 能 细 胞 因 子 ， 不 同 肿 瘤 细 胞 分 泌 ， 可 ） 由 也
庄Байду номын сангаас勇
不 同病理 类型 的 甲状腺癌 相 比较 ， 未分 化型 甲状 腺 癌和 嗜酸性 细胞 癌 产 生 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ最 多 ， 与其恶 性 程度 高 、 袭力 强 侵
血管内皮生长因子与临床相关疾病的关系_文献综述_
249 放射免疫学杂志2000年第13卷第4期血管内皮生长因子(VEGF)也称血管通透因子(VPF),是1989年Ferrara等分离、纯化出的一种细胞因子,它对血管内皮细胞具有高度特异性促有丝分裂作用,虽然目前血管生成的诱导因子有许多种,但只有VEGF 能特异性地直接作用于血管内皮细胞,是促进新生血管形成的重要细胞因子,而其它细胞因子都是间接地作用于血管内皮细胞[1]。
VEGF最先是从肿瘤细胞的分泌物中分离出来,现已证实它不仅在肿瘤血管生成,在其它的生理和病理和血管生成中也是必不可少的诱导因子[2]。
对于VEGF的基础研究已推动了临床各学科对一些血管形成相关性疾病的认识。
一、VEGF的一般特性:VEGF对热和酸具有相对稳定性,是由二硫键连接同源二聚体的糖蛋白,分子量为46kd。
VEGF基因由8个外显子和7个内含子组成,全长14 000碱基对,不同形式的VEGF是由同一基因不同方式的mRNA水平剪接而成。
根据VEGF所含氨基酸数量不同分为:VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206四种形式。
四种不同形式的VEGF生物活性相同。
VEGF121和VEGF165是可溶性的分泌蛋白,能促进血管内皮细胞有丝分裂和增加内皮通透性;VEGF189和VEGF206是对肝素亲和力强的非可溶性蛋白,VEGF165是主要的分泌形式,也是主要效应分子。
大部分组织都能同时表达VEGF165、VEGF121和VEGF189,只有VEGF206在正常组织中几乎不表达。
VEGF是目前发现的最强烈的血管通透因子,其浓度在1nmol/L以下即可发挥比同浓度组胺强50000倍的作用[3]。
VEGF广泛分布于人和动物体内的脑、心(尤其是心肌细胞)、肾、肝、脾、肺、胃、眼等许多组织和细胞中[1]。
VEGF 产生后主要通过旁分泌或自分泌途径作用于血管生成,还可介导细胞的增殖和迁移。
VEGF必须同受体结合才能实现其作用。
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血管内皮生长因子与肿瘤治疗的研究进展【摘要】肿瘤生长和转移依赖于血管生成,肿瘤血管生成是受多种细胞因子、生长因子及其受体调控,其中血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)被认为是最关键的调控因子, 以VEGF及其受体作用途径中的任一环节为靶点,阻断VEGF对肿瘤血管的作用,都可以达到遏制肿瘤生长和转移的目的。
VEGF靶向抗肿瘤血管生成成为抗肿瘤的新策略。
【关键词】VEGF 肿瘤靶向治疗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),也叫做血管通透因子(vascular permeability factor,VPF),在正常胚胎发育时有广泛的表达,但正常成年者的组织中呈低水平表达,在肿瘤等病理情况下其表达异常升高。
VEGF是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂因子,通过与其特异性受体(VEGFR)结合,引起一系列的信号转导,释放多种细胞因子与生长因子,刺激血管内皮细胞增殖和迁移,促进新生血管生成,在肿瘤的生长和转移中起重要作用。
1．VEGF生物学功能VEGF的功能包括:①诱导内皮细胞钙浓度短暂升高、形态改变、分裂及运动,影响内皮细胞基因表达,加快基底膜降解,从而发挥促血管生成功能。
②增加血管通透性,使血浆蛋白外渗,形成血管化纤维蛋白基质,为内皮细胞迁移形成网架。
血管内物质外漏也为肿瘤转移提供基质,这对于肿瘤发展和转移可能比促内皮细胞增生更重要。
另外,肿瘤细胞分泌的VEGF弥散作用于肿瘤周围组织的毛细血管,使其通透性增加造成瘤周水肿。
③改变内皮细胞基因表达,诱导其合成大量蛋白水解酶,加速血管构建。
④抑制宿主抗原呈递细胞成熟,使肿瘤细胞得以逃避免疫监视。
⑤诱导血管内皮细胞bcl-2基因表达,提高诸如放射损伤细胞、血管内皮细胞抗凋亡的能力。
2．VEGF促进肿瘤生长、侵袭、转移的机制肿瘤的侵袭、转移涉及到多个步骤:包括在局部生长到一定大小后瘤细胞从原发灶脱落,细胞外基质和基底膜的降解,瘤细胞进入血循环后逃脱宿主的免疫监控而存活下来, 瘤细胞达远处组织器官后粘附, 继而新生血管形成, 最后继发成瘤。
VEGF几乎参与了此过程中的各个步骤，而不仅仅只作为促血管生成因子和血管通透性因子。
2．1 VEGF通过对内皮细胞的增殖、迁移、粘附的调节而促进新生血管的形成。
2．2 肿瘤细胞分泌的VEGF通过自分泌机制与瘤细胞上的VEGFR-2(KDR)结合，调控下游基因的表达而促进瘤细胞的生长、侵袭、转移。
2．3 VEGF通过抑制树突细胞的分化、成熟，减少树突细胞的生成从而降低宿主免疫功能。
3．VEGF肿瘤治疗中的应用3．1 基因治疗3．1．1 反义寡核苷酸反义寡核苷酸可抑制VEGF基因水平的分泌,也可特异性降低细胞中VEGFR mRNA水平。
高渝等利用超声微泡介导VEGF反义寡核苷酸转染作用于人膀胱癌裸鼠移植瘤模型，能够有效下调人膀胱癌裸鼠移植瘤组织VEGF的表达，减少肿瘤组织新生血管的生成，继而导致肿瘤细胞凋亡增加而增殖减少，最终达到抑制肿瘤生长的效应【1】。
王颖等的实验表明,VEGF反义寡核昔酸局部注射能够抑制小鼠肺癌的生长。
小鼠接种完lewis肺癌细胞后，用VEGF反义寡核昔酸(ASODN) VEGF正义寡核昔酸(SODN)皮下注射进行治疗并对比，结果显示VEGF反义寡核昔酸是VEGF正义寡核昔酸抑制肺癌组织生长作用的8倍【2】。
3．1．2 RNA干扰以VEGF基因为靶向的短发夹RNA(short hairpin RNA, shRNA)真核表达质粒,通过RNA干扰技术沉默血管内皮细胞中VEGF基因的表达，费春梅等采用DNA重组技术根据大鼠VEGFmRNA序列设计并合成3条shRNA寡核苷酸片段,构建表达质粒并通过脂质体介导转染大鼠主动脉血管内皮细胞ECs,采用RT-PCR,Western Blot方法分别检测VEGF mRNA 及蛋白质的表达。
3条VEGF shRNA质粒均可下调VEGFmRNA和蛋白的表达【3】。
3．2 阻止VEGF与其受体的结合3．2．1 抗VEGF和VEGFR抗体利用VEGF或VEGFR的单克隆抗体与VEGF或VEGFR结合,阻断VEGF与受体的结合,达到抑制其促进血管生长的作用,发挥抗肿瘤的效应。
对于已表达的VEGFR可以利用抗VEGFR单克隆抗体与其结合,阻断信号传导通路,达到抑制血管生成的目的。
目前针对VEGFR-1研究较多的是其单克隆抗体DC101。
抗VEGF抗体贝伐单抗(Bevacizumab)为一种重组人源化IgG1型单克隆抗体。
轻链可变区由鼠源部分组成,能与VEGF结合,重链固定区和大部分轻链区为人源部分。
Bevacizumab 与VEGF-A结合抑制VEGF-A与其受体的结合而发挥作用,但其不结合PIGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D。
曹梦苒等的关于IFL(irinote-can, fluorouracil和leucovorin)联合贝伐单抗(5mg/kg)方案用于晚期结直肠癌一线治疗的临床试验,显示该联合方案增加了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,有效延长了患者的生存期。
贝伐单抗与IFL方案联合应用,较单用IFL方案化疗可以明显提高治疗的有效率(44·8%vs34·8% ),延长TTP(10·4个月vs7·1个月)、无进展生存期(PFS, 10·6个月vs6·2个月)和中位生存期(OS,20·3个月vs15·6个月)【4】。
美国FDA已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直结肠癌的一线药物，而其在转移性乳腺癌、肾癌、非小细胞肺癌等肿瘤的临床试验中也显示了较好的治疗效果。
此外还有VEGF的单克隆抗体3E7、GV39M、2C3等都是抑制肿瘤血管生成的候选药物。
3．2．2 VEGF受体的抑制剂VEGF受体阻断剂可与VEGF受体结合,进而阻止其与VEGF作用,也起到抑制VEGF的作用。
此类药物包括: SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、ZK222584、CD547、632、SU11248等。
ZK222584又称为PTK787,是Novartis公司研发的一种有效的选择性针对VEGF-2受体KDR和Flt- 1激酶的抑制剂。
它可以抑制VEGF诱导的VEGFR-2(KDR)自磷酸化作用,从而抑制血管内皮细h胞的增殖、迁移,肿瘤内部微血管的形成,达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
SU5416是一种VEGFR-2(Flk-1/KDR)酪氨酸激酶的抑制物,在肿瘤异种移植模型中,SU5416可以通过抑制肿瘤血管形成,从而抑制多种不同起源肿瘤的生长。
3．2．3 VEGF片段VEGF片段作为其抑制剂是具有极大潜能的,分离出的来自于VEGF外显子6的含12个氨基酸的肽能抑制VEGF与HUVECs结合和VEGF诱导的有丝分裂、细胞迁移、内皮细胞存活、ERK激活和前列环素的产生。
在体外引起明显的血管生成抑制作用,并且认为这种肽的血管生成抑制作用至少部分地是通过抑制VEGF与VEGFR-2（KDR）的结合。
研究证实VEGF189的外显子6编码的多肽片段QKRKRKKSRYKS能与特异结合,但并不激活KDR的酪氨酸激酶活性, 从而竞争拮抗VEGF的促血管生成作用。
秦浙学等选择该多肽进行188Re 标记进行肿瘤显像,不仅可以避免标记完整VEGF分子的繁琐技术,又可以避免完整VEGF促肿瘤血管生成的活性。
因此,多肽QKRKRKKSRYKS有望作为放射性核素标记进行肿瘤显像及治疗的生物分子【5】。
可见,用VEGF片段进行抗肿瘤治疗是一项可行的策略。
3．2．4 可溶性受体可溶性VEGFR由受体的胞外区剪接而成,具有可分泌性,但组织中自然分泌者较少,属于稀有剪接形式。
其拮抗VEGF作用是通过形成异二聚体,即显性阴性突变型来实现的。
现证实可溶性VEGFR仅具有与配体结合的能力,而无信号传导功能,因此可竞争VEGF的功能受体,阻止肿瘤血管的形成,进而抑制肿瘤生长。
可溶性受体sFlt-1由VEGFR-1(Flt-1)蛋白的胞外前6个结构域加上1个特异性31氨基酸尾部组成,是Flt-1的mRNA经交替拼接生成,在正常角膜中亦有表达,可以高亲和中和抗体的形式与内源性VEGF-A结合,阻断其信号传导,抑制其促血管化作用【6】。
寇伯君等应用RT-PCR技术,将可溶性VEGFR-2片段克隆入逆转录病毒载体PLXSN并成功转染肿瘤细胞系S180和B16,体内实验显示,转基因细胞系的瘤重减轻,体积明显缩小,且其血管密度明显降低,而KDR蛋白表达明显增高【7】。
3．3VEGF信号转导阻断剂VEGF与受体结合后将产生受体自磷酸化等一系列信号转导,通过阻断转导途径,也可达到抑制VEGF作用的目的。
VEGFR与VEGF结合后,首先要通过酪氨酸激酶活化,诱导自身磷酸化和转磷酸化,才能触发信号传递。
因此,抑制受体的酪氨酸激酶活性将会阻断信号传递过程。
目前有不少针对VEGF及其受体结合一系列信号转导方面的药物已经进入临床。
索拉非尼是一种多靶点的抗肿瘤药物,它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
2008版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已将索拉非尼列为晚期肝癌（HCC）的一线治疗药物。
另一种广谱的酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）能够抑制VEGFR-2、VEGFR-3和VEGFR-1以及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、Flt-3和RET的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。
已于2006年1月获得FDA批准，2007年11月获得SFDA批准，适应证为胃肠间质瘤（GIST）和晚期肾癌【8】。
3．4 以VEGF为中介的导向治疗将VEGF与小分子毒性物质结合后,通过VEGF与肿瘤血管内皮细胞及肿瘤表面受体的特异性结合,发挥抑制血管形成及杀瘤效应。
白喉毒素分子DT390可分别与VEGF 165和VEGF 121结合均可抑制表达VEGFR的人脐静脉内皮细胞及卡波西肉瘤细胞的生长,而对不表达VEGFR的主动脉平滑肌细胞、成纤维细胞和B细胞则无毒性作用。
两者均有明显抑制肿瘤生长的作用。
总结与展望随着分子生物学技术的不断深入发展, VEGF的结构和功能将会日益明确。
如上所述, 血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的最重要的促进肿瘤血管形成的因子。
随着靶向血管治疗肿瘤新策略的倍受关注,可以通过抑制VEGF及其受体的表达;阻止VEGF与其受体的结合;阻断VEGF与其受体结合后的信号传递等可抑制肿瘤生长。