药物化学第五章消化系统药物
药物化学第五章消化系统药物
提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反
流性食管炎及卓-艾氏综合征。法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶为短小三
菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml，mp. 150~160℃，A型晶为长针状结晶，
表观密度为0.78 g/ml，mp. 167~170℃。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的 穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质 显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁 酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt） 可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性 基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团 获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系 数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间 更长，但有H1拮抗副作用。
一、抗酸药
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组
胺涉及变态反应，损伤和胃分泌
咪 唑 衍 生 物 的 质 点 平整衡理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1. 咪唑类
HN N
NH3+
HN N
+H2N N NH2 H
HN N
NH3+
组胺： 有激动剂活性 无拮抗剂活性
HN
N
NH
NH2 整理+Hp2pNt
南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药
一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
药物化学-消化系统药物
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学5消化系统药物[可修改版ppt]
![药物化学5消化系统药物[可修改版ppt]](https://img.taocdn.com/s3/m/c2153557bceb19e8b9f6ba91.png)
合成路线
Br O
O
NH2
曼尼希反应
O N H
O Br N H
N CH3I
HN N
O
N
N
HCl H2O
N
O
N H O
NI
N H
O
N
N
HCl 2H2O
N
Mannich反应（氨甲基化反应）
具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活 泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物 称为Mannich碱。
作用机制：
奥美拉唑 H+ 螺环中间体
次磺酸
次磺酰胺－S －S －E HS － E 次磺酰胺
结构改造：
1.
2.
F H
F
O NS
N H
CH3 N
O CH3
F 3. 均为不
F
可逆质
F
子泵抑
兰索拉唑
制剂， 该类药
物不易
O N
CH3
长期连
O
NS
O CH3
续使用。
N H
CH3
Why
泮托拉唑
可逆的质子泵抑制剂的研发：
CN
H2
N
C
SCH2CH2NH C SCH3
N
CH3NH2 CH3SH2
H3C HN
CN
H2
N
C
SCH2CH2NHC
NHCH
3
N
雷尼替丁 Ranitidine
H3C H3C N
5 O 1
2
2
2
NH 1 S
1
N2 O
NH
N1 CH3
第二个上市的H2-受体拮抗剂
药理学第 五 章 消化系统药物
第五章消化系统药物学习要求1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。
掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉奥美拉唑及单一异构体的结构、化学名称及用途。
了解西咪替丁的合成路线。
了解常用的其它H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，了解H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的构效关系。
2、熟悉镇吐药的结构类型和作用机制。
掌握昂丹司琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。
了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。
了解昂丹司琼的合成路线。
3、掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。
了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。
了解促动力药的作用。
4、掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
了解双环醇的结构和作用。
了解水飞蓟宾、熊去氧胆酸的结构特点及用途。
了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。
第五章消化系统药物术语解释1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）：质子泵即H /K -ATP酶，该酶存在于胃壁细胞表面，含有一个大的α亚基和一个较小的β亚基。
该酶可通过K 与H 的交换，生成胃酸。
质子泵抑制剂是一个酶抑制剂，可以抑制胃酸的分泌，用于溃疡病的治疗。
2、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptor antagonists）：5-羟色胺（5-HT）是神经递质，也是自身活性物质，具有多种生理功能。
近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT 受体分成3个亚型。
5-HT3受体分布在中枢神经及迷走神经神经的传入纤维末稍，特别是在延1髓催吐区。
故提出呕吐系由5-HT3受体激动引起的理论。
由此开发出以昂丹司琼为代表的5-HT3受体拮抗剂的镇吐药。
3、促动力药（prokinetics）：促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。
药物化学消化系统药物1
苯并咪唑类的衍生物中
结构与命名
(R,
S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺 酰基)-1H- 苯并咪唑
O N N H O S N O
结构特点
联结的亚磺酰基
O N N H O S N O
吡啶环
苯并咪唑
S（-）为埃索美拉唑
理化性质
弱酸弱碱性
水溶液中不稳定
对强酸不稳定
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N HN N S N H N N H
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
–抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超
过十亿美元的药物
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
H1受体和H2受体
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
药物化学-第五章-消化系统药物
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应
用高氯酸的非水滴定来测含量
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
47
2. 水解产物
H
H
N
N
N
S
N
N
NH2
H
O
氨甲酰胍
N N H
胍
H
H
N
N
S
NH
48
3. 鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O
N
O
N
S
N
H
O
78
其它质子泵抑制剂
吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三
个部分。
O
N
O
N
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第五章消化系统药物Digestive System Agents第五章 消化系统药物Digestive System Agents止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43抗溃疡药 31本章主要内容促胃动力药第一节抗溃疡药Anti-ulcer Agents一、基本医学知识胃的解剖图各种胃溃疡的形态特征临床对抗溃疡药物的要求1.缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.治愈率高（现已达90%）3.防止复发和并发症4.免除药物的副反应5.价廉易得黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤防御因子溃疡非溃疡攻击因子胃溃疡的成因图各类抗胃溃疡药物抗酸药抑制胃酸分泌药黏膜保护药抗微生物药物一、抗酸药第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）二、抑制胃酸分泌药♊抗胆碱能药物♊H2受体拮抗剂♊抗胃泌素药♊质子泵抑制剂第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）一、H受体拮抗剂2发展和化学结构类型在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。
HNNNH2在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。
(现在把这批抗组胺药叫作H 1受体拮抗剂)人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H 2受体。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）1964年，以药物学家Black博士为首的研究小受体拮抗剂的组,开始了H2研究工作。
并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物因H 1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。
NHN NH 2保留部分改变部分第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）HNN RHHNNRN N RH[1，4]-互变异构[1，5]-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析τ型π型吸电子基 有利于π型推电子基 有利于τ型第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）1. 咪唑类第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）NHNNH 3+NHNNH 3+NHNN HNHNNHNH 2+H 2N NH 2+H 2N组胺：有激动剂活性无拮抗剂活性N α-脒基组胺具有明显阻断作用，但有部分激动作用1. 咪唑类第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）SK&F 91851不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱布立马胺高度选择性H 2受体拮抗剂NHNNHNH NHNNH 2SNH 2SNHNNHNNHS HNNHS HNCH 3CH 3H N N HN HS N咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。
两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效分析第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）布立马胺成为第一个投入临床使用的H 2受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。
布立马胺脒唑环的碱性较强（p K a 7.25），大于组胺咪唑环（p K a 5.80），离子化倾向较大。
如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的p K a 值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。
以电子等排体硫醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立马胺（Thiaburimamide ），其咪唑环的p K a 为6.25，拮抗活性高于布立马胺S H N HNNNHCH 3S第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。
明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。
CH 3CH 3S H NH N S N HN 第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）将Burimamide 侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide ）。
生理pH 下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。
体外试验，拮抗活性比Burimamide 强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍。
活性强度和安全性都达到临床试用的要求性强度和安全性都达到临床试用的要求。
第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）甲硫咪特被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。
“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。
之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。
”第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫脲结构的H 2受体拮抗剂。
用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。
因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。
合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（Cimetidine ）活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效H 2受体拮抗剂。
西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例N N H NH N S N H N第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）西咪替丁（Cimetidine ）化学名为N -氰基-N ’-甲基-N ’’-[2-[[（5-甲基-1H -咪唑-4-基）甲基]硫代]乙基]胍；N -Cyano-N ’-methyl-N ’’-[2-[[（5-methyl-1H -imidazol-4-nyl ）methyl]thio]ethyl]guanidineCH 3N N CH 3H N H N S N H N第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H受体拮抗剂，2一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。
但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。
本品有A、B、C、Z、H等多种晶型。
从有机溶剂中可得A 型晶，mp. 139～144℃，其生物利用度及疗效最佳。
生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp. 136～144℃，影响产品质量和疗效。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。
采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁酰氧甲基化（n -Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt ）可达到增加活性的目的。
另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（Oxmetidine ）。
由于脂溶性提高（分配系数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长，但有H 1拮抗副作用。
SH N HN N CH 3NH N O OO第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2 . 呋喃类第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）盐酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride ）化学名为N -[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N ’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐；[N -[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] ethyl]-N ’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride O S N H N CH 3CH 3NHCH 3CHNO 2HCl.第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）有效无效第一节抗溃疡药(Antiulcer Drugs）其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，与其他药物的相互作用也较小。
对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H 2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine ）。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）2. 呋喃类OSN HNCH 3CH 3N HNONCH 33. 噻唑类第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁（Nizatidine ），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%NSSN HNCH 3CH 3NHCH 3CHNO 2尼扎替丁N SSNH 2NNH 2H N NHCH 3N CN硫替丁Tiotidine 其拮抗H 2受体作用可提高10倍。
胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。
长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用N NH 2SO 2NH 2法莫替丁（Famotidine ）N SSNH 2NNH 2NH 2NSO 2NH 23 . 噻唑类第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）法莫替丁为噻唑类H 2受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基。
是选择性最高和作用最强的首选H 2受体拮抗剂。
无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用，似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。
还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。
临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征。
法莫替丁有A 、B 两种晶型。
B 型晶为短小三菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml ，mp. 150~160℃，A 型晶为长针状结晶，表观密度为0.78 g/ml ，mp. 167~170℃。
B 型晶的活性和疗效均优于A 型晶。
A 型晶较稳定，在结晶时若处理不当，B 型可转变为A 型而出现混晶，使产品熔点不稳定，熔距变长。
3. 噻唑类第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs ）N SSNH 2NNH 2H N H NS O 2Br乙溴替丁（Ebrotidine ）是具有胃黏膜保护作用的新一代H 2受体拮抗剂。