第5章 消化系统药物

副作用 有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和 阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。


是细胞色素P450酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用 药需加注意。
需维持治疗，停药后复发率高。

Cimetidine的合成
O O SOCl2 O Cl KBH4,AlCl3 THF N N H N N H S OH H Cl · H N N NH2· HCl N N H S CN CH3NH 2 E tOH,H2O N N H S H N N H N CN S O OH O O HC NH 2 ,H2O N N H NH2 (CH3S)2C=N-C
N N
法莫替丁 Famotidine
HO O N O N O
奥美拉唑 Omeprazole
O OH HO
哌仑西平 Pirenzepine
O O
(11R, 16S)-Form
丙谷胺 Proglumide
米索前列酸 Misoprostol
一、H2受体拮抗剂 （H2-Receptor Antagonist）
N
O
S
H N
H N HN NO2
N N NHCH(CH3)2 咪芬替丁
H N HN 尼扎替丁 Nizatidine
雷尼替丁
NH2 N N H2N NH2 S 法莫替丁 Famotidine S N S O NH2 O N
N S
S
NO2
O O N N O 罗沙替丁醋酸酯 Roxatidine Acetate O HN N N S
噻吩环臵换后，活性明显下降。

脒脲基团：在生理pH条件下，可部分离子化的极 性基团作为“脒脲基团”，能保持其活性。 四原子链：应保持长度不变，且无取代基。

二、质子泵抑制剂
S N NH2 N N H 替莫拉唑 Timoprazole S N
吡啶硫代乙酰胺

早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具 有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。
后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具
有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H2受体，
经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式， 抑制H+-K+/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫 拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。 一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑
制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。
奥美拉唑
O O N N H S
Omeprazole
N O
化学名 （R，S）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基亚磺酰基）-1H-苯并咪唑 （5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl]sulfinyl] -1H- benzimidazole）
H N
NH2 NH
唑替丁 Zaltidine
西咪替丁
Cimetidine
N N H
S
H N N
H N
N
西咪替丁的化学性质

酸稳定性差 铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。

灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色
西咪替丁的作用

本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛 素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎 有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、 胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。
奥美拉唑的结构特点
联结的亚磺酰基
O O N S N
N H
O
苯并咪唑环
吡啶环
亚砜化合物的光学活性
S O R 2
R1
硫上两个烃基不同时，硫有手性
亚砜具光学活性
奥美拉唑的光学活性
O N
O
S
N
N H
O
左旋体有活性，药用外消旋体
O N
O
S
N
N H
O
埃索美拉唑于2000年上市
O S NH O N N H+(slowly) O N HN S
胞内向细胞顶端传递；
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s

第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H/K-ATP 酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔 进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离 子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。
氧化镁
枸椽酸铋钾 Bismuth Potassium Citrate （组成不定的含铋复合物，含 铋量为35.0~38.5%）
O S H N HN
S
N
NO2
HCl
西咪替丁 Cimetidine
NH2 N N H2N NH2 S S N S O NH2 O
雷尼替丁 Ranitidine
O O N N H S N O
O
Omeprazole 的合成
O
N SH N H
N HO O
SOCl2 Cl
N O
NaOCH3 / M eOH
O
N N H
N S O
O m-Cl-C6H4 -COOOH O N N H S
N O
奥美拉唑结构改造

吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的 确立。
兰索拉唑等开发：吡啶环4－位引入氟烷氧基得到兰索拉唑 稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要 用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环5－位引入 二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性 方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高7倍。 可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌 作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌， 由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。
第五章 消化系统药物 Digestive System Agents
第一节
发病机理：
抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液 的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会 被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是 胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。 当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能 力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白 酶的、低pH值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s

在这过程中，由组胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰胆碱 和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体 拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。 H/K-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂 抑制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。
小。
Ranitidine的 合成
O N CH3 S NH N NO2 O S OH NH2 N H N HN NH2
HS
O
S
CH3
NO2
H2受体拮抗剂的构效关系

碱性芳杂环区：咪唑环可以被其他芳杂环替代，
不是活性必须结构。当用异噻唑或噁唑臵换后， 碱性降低活性随之下降；用碱性基团取代的呋喃
环、噻唑环臵换后，活性大为提高。亲脂性苯环、
胃酸分泌过程与药物作用示意图
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物 HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上 相应的受体，即组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体， 引起第二信使cAMP或钙离子的增加；
临床作用

治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返 流性食管炎等

较西咪替丁强 5-8倍


对胃及十二指肠溃疡疗效高
速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
特点

比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不 良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居 首位
O O N S N

N H

另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少cAMP分泌， 减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌， 加强黏膜保护作用。 幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素 之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发 的有效途径之一。

抗溃疡药物
NaHCO3
M gO
碳酸氢钠
N N H H N N N H N
N N H 组胺 Histamine NH2 N N H H N + NH2 NH2 N-胍基组胺 N-Guanylhistamine N N H 咪丁硫脲 Burimamide H N S H N