抗肝纤维化药物的现状和展望

肝纤维化足肝脏对慢性损伤的一种修复反应，是 慢性肝病共有的病理改变。肝纤维化的常见病因有病 毒性肝炎、慢性酒精中毒、脂肪肝、血吸虫、肝脏淤血、 淤胆、自身免疫、遗传和代谢性疾病、化学毒物或药物 等，其特征是以胶原为主的细胞外基质（ＥＣＭ）在肝内 过多沉积。肝纤维化属可逆病变，其治疗主要是在有 效去除病因的基础上，针对不同环节，采取相应措施， 包括控制炎症反应、抑制肝星状细胞（ＨＳＣ）活化和增 殖、抑制细胞外基质合成、促进细胞外基质降解、诱导 活化肝星状细胞凋亡及促进肝细胞再生等。本文将对 近年来有关抗肝纤维化药物应用及研究现状做一综 述，并对其发展前景进行展望。 控制炎症 最初的肝损伤引起炎症反应，而炎症介质可以刺 激肝星状细胞活化，促进肝纤维化的发生、发展。因 此，抗炎并阻止肝细胞损伤是防治肝纤维化的重要策 略之一。糖皮质激素长期被用于抗炎治疗，在体外试 验中可抑制胶原合成，但在动物实验和临床应用中未 见直接抗纤维化作用，且长期服用可出现严重副反应， 目前主要用于自身免疫性肝炎的治疗。研究表明，已 被广泛应用于抗肝炎病毒治疗的ｄ干扰素（ＩＦＮ－ｄ）对
（ＰＰＡ聃），动物实验表明ＰＰＡＲ・／配体或噻唑烷二酮类
药物可抑制肝星状细胞活化。然而，近期一项共包含 ２４７例患者的临床对照研究表明，单用吡格列酮可缓 解非酒精性脂肪性肝病的肝脏脂肪浸润，降低血清转 氨酶水平，但对纤维化评分并没有显著影响¨３｜。 研究表明每日吸食大麻是丙型肝炎肝硬化的独立 危险因素¨４｜，因其主要成分大麻酚可与ＣＢＩ受体结 合从而促进肝星状细胞增殖，抑制其凋亡。ＣＢｌ受体 拮抗剂利莫那班（ＳＲｌ４１７１６Ａ）是一种减肥药，动物实 验表明利莫那班能抑制成纤维细胞增殖，并下调ＴＧＦ－ １３．表达，在３种不同的模型中显示出抗肝纤维化作 用¨５｜。因此，利莫那班有可能成为临床抗肝纤维化药 物，尤其对于那些伴有脂代谢异常（如ＮＡＳＨ等）的患 者将更加有利。 抑制细胞外基质合成和促进细胞外基质降解 肝纤维化的实质是细胞外基质合成增多，降解相 对不足，因此，抑制细胞外基质合成，并促进细胞外基 质各成分的降解无疑是抗肝纤维化治疗的重要途径。 胶原是细胞外基质的主要成分，秋水仙碱叮以干扰微 管聚合，抑制前胶原的分泌，被认为可用于治疗肝纤维 化。然而循证医学目前没有证据支持秋水仙碱可用于 临床治疗肝纤维化。２００５年，ＲａｍｂＭｄｉ对有关口服秋 水仙碱治疗各种病因肝纤维化或肝硬化的１５项临床 研究（包括１７１４例患者）进行荟萃分析，发现本药对 总病死率、肝病相关的病死率、并发症及其他转归方面 均无明显疗效，但不良反应发生率却明湿增加¨６１。同 样，Ｇｏｎｇ对有关口服秋水仙碱治疗ＰＢＣ的１０个临床 研究（包括６３１例患者）进行荟萃分析的结论是没有 依据支持秋水仙碱可用于ＰＢＣ的治疗，且可能提高病 死率［１７］。 细胞外基质的降解主要依靠各种降解酶的作用， 基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是肝脏细胞外基质的主要降 解酶，通过调节ＭＭＰｓ活性，有助于促进肝纤维化的逆 转。松弛肽可预防并治疗早期小鼠肝纤维化，其作用 机制可能与抑制ＴＧＦ一１３介导的胶原合成、促进ＭＭＰ．１ 表达有关¨８｜。动物实验研究表明，免疫调节剂ＯＫ． ４３２可促进ＭＭＰ－９的合成，抑制肝纤维化的发展；氯 化钆可特异性地作用Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞，提高ＭＭＰ．１３的表
作者单位：２００００３上海．第二军医大学附属长征医院消化内科 通讯作者：谢渭务，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｅｉｆｅｎｘｉｅ＠ｍｅｄＩｉｌａｉｌ．ｅｏｍ．ｃｎ
肝纤维化也有较好的疗效。Ｍｏｒｅｎｏ等发现ＩＦＮ．ａ可 减轻实验性胆汁性肝纤维化的纤维形成，提示ＩＦＮ一仅 可能具有直接抗纤维化作用¨Ｊ。白细胞介素（ＩＬ）－１０ （ＩＬ一１０）作为抗炎因子也具有抗肝纤维化作用。Ｈｕｎｇ 等用ＩＬ一１０表达质粒治疗小鼠硫代乙酰胺肝纤维化取 得显著疗效，其机制可能与ＩＬ．１０可抑制核因子ＫＢ （ＮＦ．ＫＢ）活性有关旧Ｊ。人重组ＩＬ一１０已通过Ｉ期临床
万方数据
监鏖内科盘查垫！Ｑ生！！旦箜至！鲞箜！！翅』ｇ！也！望！！堡丛旦：塑！！！望逝！至Ｑ！Ｑ：！！！：丝：盟！：！！ 达和活性，从而阻止大鼠肝纤维化的发生。纤溶酶原 系统在细胞外基质降解中也起重要作用。我们用ｓｉＲ— ＮＡ干扰纤溶酶原激活物抑制物ｌ（ＰＡｌ一１）的表达，可 促进细胞外基质降解，减少大鼠纤维化肝脏的胶原沉
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化的肝星状细胞分泌细胞外基质，又可同时阻断肝细 胞发生ＥＭＴ。ＡｄＨＮＦ４仅尾静脉注射可显著减轻多种
模型大鼠肝纤维化，并明显保护大鼠肝功能㈨。
展望 近年不断有研究表明，在肝纤维化过程中，肝脏实 质细胞（如肝细胞和胆管上皮细胞）通过ＥＭＴ转变为 肌成纤维细胞，促进细胞外基质合成。我们用ＨＮＦ４ｄ
和ＥＲＫｌ ｓｉＲＮＡ治疗肝纤维化的研究中均发现ＥＭＴ
积㈣。
诱导活化的肝星状细胞凋亡 随着肝损伤、肝纤维化恢复，通过诱导凋亡来清除 活化的肝星状细胞也是治疗肝纤维化的重要环节。胶 霉毒素在体外和体内均能选择性的诱导肝星状细胞凋 亡，从而使肝纤维化程度显著减轻旧Ｊ。ＮＦ－ＫＢ可调控 肝星状细胞凋亡，柳氮磺吡啶可选择性阻断ＮＦ．ＫＢ依 赖的基因转录，从而加速肝星状细胞凋亡拉１｜，但目前 尚无关于柳氮磺吡啶治疗肝纤维化的临床报道。有研 究证实应用精氨酸．甘氨酸一天门冬氨酸－丝氨酸 （ＲＧＤＳ）四肽破坏整合素介导的细胞－细胞间质功能， 可以诱导肝星状细胞凋亡。 促进肝细胞再生，保护肝细胞功能 在肝纤维化形成过程中，肝细胞的相对体积和绝 对数量均明显减少。因此，促进肝细胞再生也是治疗 肝纤维化的重要途径之一。肝细胞生长因子（ＨＧＦ） 在动物实验中显示出较强的抗纤维化作用，其机制包 含促进肝细胞再生和抑制ＴＧＦ．Ｂ表达、促进胶原酶生 成二个方面。我们联合ｕＰＡ和ＨＧＦ基因治疗实验性 大鼠肝纤维化，可起到保护肝细胞和减少肝脏胶原沉 积的作用旧Ｊ。目前对于ＨＧＦ的抗肝纤维化研究仍在 继续，但都限于动物实验。多个研究表明，在多种肝纤 维化模型（如非酒精性脂肪性肝硬化、ＢＤＬ、ＤＭＮ），多 种载体和导入方法（如电穿孔、腺相关病毒、裸的质粒 ＤＮＡ等）均可成功将ＨＧＦ基因导人动物体内，并起到 抗纤维化作用，说明ＨＧＦ抗肝纤维化作用的稳定性， 为其临床应用提供了实验依据。法呢醇Ｘ受体 （ＦＸＲ）是肝脏重要代谢调节因子，可保护肝细胞，维 持肝脏稳态。Ｚｈａｎｇ等发现ＦＸＲ激动剂ＷＡＹ一３６２４５０ 在小鼠非脂肪性肝炎模型中具有显著抗纤维化和抗炎 作用‘引。 肝细胞核因子（ＨＮＦ）家族包括ＨＮＦｌ、ＨＮＦ３、 ＨＮＦ４、ＨＮＦ６以及ＣＣＡＡＴ！增强子结合蛋白（Ｃ／ＥＢＰ） 等，在分化成熟的肝细胞中高表达，是肝细胞分化和肝 细胞维持最重要的转录因子，其中ＨＮＦ４ｔｘ处于转录因 子”网络调控”上游，能与成熟肝脏中１２％基因的启动 子结合，对肝细胞分化和功能维持最为重要。晚近，我 们研究发现，肝纤维化发生过程中，ＨＮＦ４０ｔ等表达逐 渐下降。ＨＮＦ４ａ腺病毒载体（ＡｄＨＮＦ４ｃｔ）既可抑制活
氨酸激酶（ｃ—Ａｂｌ）和ＰＫＣ一８通路。ＰＫＣ一６位于ｃ－Ａｂｌ 下游，可调控前胶原和结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）合 成，近年来针对后者的研究取得较大进展。ｃ—Ａｂｌ抑制 剂甲磺酸依马替尼是一种抗白血病药物，可以使慢性 粒细胞白血病患者的骨髓纤维化明显好转”Ｊ。动物 实验表明甲磺酸依马替尼可预防肝、肺、肾及皮肤纤维 化∞。。但其副作用（包括充血性心力衰竭、贫血、中性 粒细胞减少及血栓形成等）制约了其临床应用。目前 Ｄａｓａｔｉｎｉｂ和Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ等副作用较小的依马替尼类似物 正在研究中。 血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）是肝星状细胞最强 的促增殖因子，阻断ＰＤＧＦ的生物学效应可抑制肝星 状细胞增殖。我们的研究表明，ＰＤＧＦ受体Ｂ亚单位 （ＰＤＧＦＲ一１３）靶向ｓｉＲＮＡ可抑制肝星状细胞增殖及合 成胶原并诱导其凋亡，从而减轻大鼠肝纤维化＂１。己 酮町可碱是一种甲基黄嘌呤，可与ＰＤＧＦ受体竞争结 合，抑制ＴＮＦ产生和胶原分泌。近期一项包含３３５例 肝硬化患者的临床对照研究表明，己酮可可碱能减少 晚期肝硬化患者并发症的发生，但对短期死亡率没有 影响‘８｜。 细胞外信号调节激酶ｌ（ＥＲＫｌ）是ＭＡＰＫ信号通 路重要激酶。我们通过基因芯片研究发现，ＥＲＫｌ在 肝纤维化组织异常高表达，体外用ｓｉＲＮＡ抑制ＥＲＫｌ 表达可减慢活化的肝星状细胞增殖并下调肝纤维化相 关基因。将腺病毒介导的ＥＲＫｌ ｓｉＲＮＡ经尾静脉导入 胆总管结扎（ＢＤＬ）或二甲基哑硝胺（ＤＭＮ）诱导的肝 纤维化大鼠，可减少胶原沉积，并逆转肝细胞和月｝ｉ管上 皮细胞的上皮细胞间质转型（ＥＭＴ）归１。另外， Ｓｃｈｍｉｔｚ等研究发现ＥＲＫｌ活化与肝癌预后差明确相 关¨０｜，表明ＥＲＫｌ是与肝脏慢性损害结局相关的潜在 关键因子。索拉菲尼是包括ＥＲＫ及ＰＤＧＦ通路在内 的多激酶抑制剂，近年来在晚期肝癌治疗中取得较好 疗效。最近有研究表明，索拉菲尼也可有效抑制大鼠 肝纤维化。研究者发现每日给予ＢＤＬ大鼠口服索拉 菲尼２０ ｍｓ／ｋｇ或ＤＭＮ肝纤维化大鼠１ ｍｇ／ｋｇ索拉菲 尼，用药２周后肝纤维化程度可明显缓解，且效果呈剂 量依赖型，其机制主要是通过阻断ＥＲＫ和ＰＤＧＦ通 路，从而抑制肝星状细胞增殖，促进其凋亡，减少胶原 合成并促进其降解¨１Ｉ。索拉菲尼是成熟的临床治疗 肝癌药物，其抗肝纤维化作用值得进一步深入探讨。 血管紧张素Ⅱ是肾素一血管紧张素系统的主要活 性物质，对肝星状细胞有收缩和促增殖作用。血管紧 张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂（如氯沙坦） 及其Ｉ型受体拮抗剂等均在动物实验中显示一定的抗 肝纤维化作用。目前临床研究主要集中于非酒精性脂
试验，受试者能接受２５彬ｋｇ剂量而不出现明显副作
用。近有临床研究表明，益生菌（如干酪乳杆菌）可纠 正酒精性肝硬化患者的中性粒细胞功能紊乱，促进ＩＬ一 １０分泌和Ｔｏｌｌ样受体４（ＴＬＲ４）表达，从而可能对代偿 期酒精性肝硬化患者有益，但其疗效仍需大样本随机 对照研究（ＲＣＴ）证实¨Ｊ。 抑制肝星状细胞活化和增殖 肝星状细胞的激活是肝纤维化发生的中心环节， 针对肝星状细胞活化和增殖的信号通路及细胞因子都 可能有效抑制肝纤维化的发生发展Ｈ Ｊ。ＴＧＦ一１３１与肝 纤维化密切相关，它是最重要的致纤维化因子和肝星 状细胞激活剂之一。ＴＧＦ．Ｂ，及其受体拮抗剂、ＴＧＦ－ｐ 中和抗体、可溶性ＴＧＦ．ＢⅡ型受体及针对ＴＧＦ—ｐ的 ＲＮＡｉ等在动物实验中均可抑制肝星状细胞活化、降低 肝脏胶原等细胞外基质含量、减轻肝纤维化程度。 ＴＧＦ—Ｂ。通路包括经典Ｓｍａｄ通路和非经典的非受体酪