P-糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用
P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展
P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展陆蕴红【摘要】P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一种三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)依赖的外排型药物转运蛋白,对药物的体内过程起重要调控作用.由P-gp介导的药物相互作用及多药耐药蛋白1(multidrugresistance protein 1,MDRl)基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)引起的个体化差异是P-gp底物在临床用药过程中产生不良反应的主要原因.本文对P-gp 相关的不良反应研究进展进行综述,为提高相关药物的临床疗效及安全性提供依据.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)004【总页数】5页(P495-499)【关键词】P-糖蛋白;药物不良反应;基因多态性;药物相互作用【作者】陆蕴红【作者单位】复旦大学附属中山医院药剂科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R968;R969.2药物在人体内的吸收、分布及消除等过程受多方面因素影响,药物转运蛋白是影响上述过程的重要因素之一。
目前已发现的药物转运蛋白按功能可分为以下几类:多药耐药蛋白 (multidrug resistance protein,MDR)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter,OAT)、有机阴离子转运多肽 (organic anion transporting polypeptide,OATP)、有机阳离子转运蛋白 (organic cation transporter,OCT)及寡肽转运蛋白 (peptide transporter,PepT)[1]。
其中,研究最为深入的是由多药耐药基因MDR1编码的P-gp,广泛分布于肠道、血-脑屏障、肝、胆管等组织器官,参与多数药物体内过程的调控,故P-gp介导的药物相互作用及MDR1基因多态性可能会影响许多药物的临床疗效和安全性。
p-gp(P-糖蛋白药物相互作用)
抑制
P-糖蛋白介 导的地高辛 经肾分泌
P-糖蛋白在小肠中的表 达与肾小管十分相似
小肠上P-蛋 白同样被抑 制？
奎尼丁的肠道试验
当用奎尼丁对进行 P- 糖蛋白表达的肠道进行灌注时 , 地 高辛静脉给药后的血浆浓度提高到原来的 2倍,而肠腔中药物 量降低了 40%, 在奎尼丁作用下总清除率由 318.0±19.3ml/h 降低到 167.1±11.0ml/h, 而肠中的清除率由 28.8±1.7ml/h 降 低到 11.1±1.6ml/h 这表明奎尼丁不仅影响地高辛的肾排泄 , 也影响地高辛在肠中的吸收与分泌。
Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004)
人体各部位P-糖蛋白的作用
地高辛的相互作用
5. 与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍， 提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可达到中毒浓度， 即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎 尼丁从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积 之故。两药合用时应酌减地高辛用量1/2～1/3。 6．与维拉帕米、地尔硫䓬、胺碘酮合用，由于降 低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度， 可引起严重心动过缓。 7．螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药 间期，随访监测本品的血药浓度。 8．血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂可使 本品血药浓度增高。
Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004)
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用
浓度增高８。 并非所有Ｐ ｐ 物吸收 １１ 但 ． ９ － 的底 ｇ 都受到Ｐｇ － ｐ 转运的影响ห้องสมุดไป่ตู้ 临床给药剂量通常超过该药的Ｋ 值，Ｐ ｍ －
９ 的活性很容易达到饱和，只有一部分药物以小剂量 ｐ 给予时， 才会受到Ｐｇ 主动排泄对生物利用度的影响。 － ｐ 但对于一些药物，如环抱霉素、紫杉醇等因其水溶性
要为Ｍ Ｒ（ｕ ｄ ｇ ｔｃ １ Ｒ（ｕ ｄ ｇ ｔｃａｏａｄ ｅ ） Ｄ Ｉ ｌ ｒ ｒｉ ｎ ） ｍ ｆ ｕ ｅｓ ｅ ｓ ａ 及Ｍ Ｐ ｌ ｍ ｒｉ ｎ －ｓ ｉｅｐ ｔ ｍ ｔ ｅｓ ｅ ｓｃｔ ｒ ｉ ｉ ｓａ ｏｎ 家族。它们结构相似， 但转运底物不同。ＭＤ １ Ｒ 主要转运疏水性阳离子化合 物，ＭＲ Ｐ既转运疏水性非带电化合物， 也转运水溶性的阴离子化合物。目 前对Ｍ Ｒ 编 Ｄ１ 基因 码的Ｐ糖蛋白 （ ｇ ｃ ｒｅ ， ） 究比 深人。 － Ｐ ｌ ｏ ｏ ｉ Ｐ ｐ 的研 较 －ｙ ｐ ｔｎ － ｇ 它利用Ａ Ｐ水解释放的能量将作用底物从细胞内转运至细胞外。分子结 Ｔ 构包括位于中间的连接区和与此相连的Ｎ端和 Ｃ端的两个功能区、每个 功能区各自 包括６ 个疏水的跨膜部位及一个位于细胞浆内的亲水Ａ Ｐ Ｔ 结 合位点。２ 个功能区有４ ％的同源性，任何一个Ａ Ｐ ３ Ｔ 结合位点的灭活都可 使整个蛋白质功能丧失。药物结合位点遍布整个Ｐｇ 分子， － ｐ 包括跨膜区、 连接区、甚至Ａ Ｐ Ｔ 结合区。在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血 脑屏障、血塞屏障以及淋巴细胞系和心胜内小动脉、毛细血管等部位都有 分布。 － 在人体正常 Ｐｐ ｇ 组织内 的分布以及对药 物的逆向 转运功能使 － 得Ｐ ｐ ｇ
４０７ ） １０ ８
一糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用
个 体 化 用 药———医药治疗的革命李 清① 周宏灏3摘要:遗传药理学和药物基因组学的发展,促进了药物反应种族差异的发现及其机制的阐明,使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗向根据个体的遗传机构实行基因导向性治疗的新模式转换。
关键词:药物反应种族差异;基因多态性;基因导向性治疗;基因芯片;试剂盒中图分类号:R-02;R453 文献标识码:A 文章编号:1002-0772(2005)06-0052-03Personalized Medicine-the R evolution of Medicine Therapy L I Qing.Institute of Clinical Pharm acology,Cent ral South U ni2 versity,Changsha410078,ChinaAbstract:The development of pharmacogenetics and pharmacogenomics promotes the observation of ethnic differences of dru g re2 sponse and clarification of its mechanism,which makes the mode of dru g treatment shift from diagnosis-directed drug therapy to gene-directed drug therapy on the basis of individual genetic structure.K ey Words:ethnic difference of drug response;polymorphism;gene-directed drug therapy;gene chip;test kit1 药物反应种族差异20年前,种族因素对药物反应的影响尚未受到重视,更无科学实验论证。
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种跨膜糖蛋白，在许多组织中广泛表达，包括肠道、肾脏、肝脏和血脑屏障等。
它起到跨膜转运药物的作用，通过将药物从细胞内排出，从而影响药物在体内的吸收、分布和排泄。
药物和P糖蛋白的相互作用具有重要的药代动力学意义。
P糖蛋白介导的药物转运是通过被动扩散和活性转运两种方式进行的。
被动扩散通常发生在小分子药物上，而活性转运主要发生在大分子药物和药物代谢产物上。
药物通过P糖蛋白的跨膜结构进入细胞内，然后通过ATP酶活化P糖蛋白，将药物排出细胞外。
药物与P糖蛋白之间的相互作用可以影响药物的吸收、分布和排泄。
首先，在肠道中，P糖蛋白通过封闭细胞内的药物转运，减少药物的吸收。
例如，一些心律药物和化疗药物，如地高辛和阿霉素，经P糖蛋白介导的转运被排出肠道，减少了它们在肠道中的吸收。
其次，在肾脏中，P糖蛋白通过排泄药物阻止它们重新进入肾小管细胞，从而增加药物的排泄。
最后，在血脑屏障中，P糖蛋白阻止许多药物从血液进入脑组织，这种转运过程称为脑脊液排泄。
这些相互作用可能导致药物的低生物利用度、药物的低浓度和临床疗效的降低。
药物可以通过抑制P糖蛋白表达或减少其活性来改变药物与P糖蛋白的相互作用。
例如，一些药物通过竞争性抑制P糖蛋白的ATP酶活性来抑制其功能。
这些药物包括钙通道阻断剂、胺碘酮、珠蛋白抑制剂等。
此外，一些药物也可以诱导P糖蛋白的表达，从而增加药物的转运和排泄。
如含有谷胱甘肽乳剂的化疗药物、肠道抗菌素等。
此外，多种因素可以影响药物与P糖蛋白的相互作用。
药物的结构特征、剂量、给药途径和给药时间等都可能影响药物与P糖蛋白的相互作用。
糖尿病和肝病等疾病状态也可能增加药物与P糖蛋白的相互作用。
因此，在药物治疗中，应特别关注药物与P糖蛋白之间的相互作用，以避免药物的不良反应和疗效降低。
总之，P糖蛋白介导的药代动力学及其与药物的相互作用是药物在体内转运和排泄的关键过程。
P_糖蛋白最新研究进展_闻镍
中国药事 2011 年第 25 卷第 7 期
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排泵 , P-gp 通过 A T P 供能 , 将细胞内的药物泵出 细胞外 , 从而降低细胞内药物浓度 , 既是机体生理 状态下的自身防御保护机制 , 也是产生肿瘤 MDR 的主要原因之一 。目前 P-gp 外排作用机制的假说 中 , “疏水性真空清除泵” 的理论得到了较多的认 同[ 2-3] 。 1 P-gp 生理功能 1.1 血脑屏障上的功能 :大多数 P-g p 底物是脂溶 性的 , 理论上应该容易进入脑内 。 然而由于在脑血 管内皮细胞的腔侧面上 P-g p 高度表达 , 促使已进 入细胞内的药物泵回到血液中 , 结果净通透结果显 著降低 。 如在 mdr1a/ mdr1b 基因缺陷小鼠 , 由于 血脑屏障上 P-gp 缺乏 , 导致 P-g p 底物通透性可以 增加 10 和 100 倍 , 药物的毒性和活性显著增加 。 1.2 血睾屏障和血神经屏障 :在许多敏感组织如 睾丸 、 神经中的微血管内 皮细胞上 有 P-gp 表达 , 类似血脑屏障 , 阻止相关物质进入这些敏感组织 。 1.3 胎盘屏障 :P-g p 存在于胎盘合胞体滋养层顶 侧面膜上 。合胞体滋养层构成胎儿-母体屏障 , 交 换必需的营养物质和代谢产物 , 也起着保护作用 。 P-gp 功能类似于血脑屏障 , 防止有毒物质 从母体 进入胎儿 。 如在 P-gp 缺陷或 基因敲除 动物体内 , 阿维菌素 、 地高辛 、 塞喹那韦和紫杉醇通透性增加 10 ～ 20 倍 。 对于多数治疗药物而言 , 在胎 盘上的 低通透性当然是需要的 , 但在有些情况下 , 成为治 疗上的障碍 。 如对于 H IV 治疗 , 希望在婴儿出生 前 , 有一个合适的 “负荷剂量” , 以降低在出生过 程中母-婴 H IV 感染的频率 。 1.4 在肝-胆和肠中的作用 :在肝细胞的胆管侧细 胞膜和肠上皮细胞腔侧面膜上 , 表达丰富的 P-gp , 功能是促进药物 、 毒物从肝细胞进入胆汁和促进药 物从肠上皮细胞进入肠腔 。 肠上皮细胞中 P-gp 分 泌功能成为许多药物吸收差的主要原因之一 。 1.5 肾中 P-g p 也表达于近曲小管的腔侧面 , 也可 能是促进药物从血液侧进入尿中 。然而用 P-gp 敲 除动物模型 , 有些药物显示相反的结果 , 某些药物 在 P-gp 缺陷小鼠中的尿排泄反而高 。 这也可能有 其他原因如 P-gp 缺陷小鼠 , 药物代谢酶活性下调 , 也可能是动物的其他条件变化 , 也可能是肠和胆分 泌作用下降 , 继 发性引起尿排泄增加 。 P-g p 在肾 中的功能还需要进行更深入的研究 。 2 P-gp 的底物
P糖蛋白与药物的体内过程
P-糖蛋白与药物的体内过程【摘要】 ATP结合盒转运载体蛋白作为影响药物体内过程的重要因素已被广泛研究，P-糖蛋白（P-gp）是其中最主要的一种转运子。
P-gp的结构、特点及组织分布决定了其在药物的吸收、分布、代谢、排泄方面的重要作用。
了解P-gp的这些作用有助于增加临床用药的合理性。
经过近三十年的发展，虽然研究P-gp的方法已经较为成熟；但是，目前对转运子的研究仍有许多争议存在，还有很多问题需要解决。
本文主要阐述P-gp的特性及其对药物体内过程的影响。
【关键词】 ATP结合盒转运载体蛋白；P-糖蛋白；药物体内过程近年来，ATP结合盒转运载体蛋白对药物体内过程的影响已被广泛研究。
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是其中最大的一个亚系。
研究发现，P-gp在许多组织有分布，是一种ATP依赖性膜转运体，作为药物转运子，其作用类似于排出泵，可将药物从细胞内外排而使胞内药物浓度降低，从而降低药效［1］。
因此，P-gp与底物及调节子之间的相互作用能影响药物的吸收、分布、代谢、排泄。
目前主要用细胞内模型（caco-2细胞系）和动物模型（mdr基因敲除小鼠）研究 P-gp 对其底物的药代动力学影响，常用的调节子有环孢素A（CsA）和维拉帕米。
1 认识ATP结合盒转运载体蛋白家族ATP结合盒转运载体蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC）是细胞膜糖蛋白，这些蛋白包括调控性膜通道等，包含有一个ATP结合蛋白盒及一个转运膜区。
哺乳类动物，活性ABC至少由四个这样的区域构成（两个转运膜区和两个ATP结合盒）。
这些区域或呈现在一个多肽链里（完整转运子），或在两个分离的蛋白中（半转运子）；后者是功能性ABC特殊的转运子二聚体［2］。
已有49种人类ABC基因被命名［3］。
基于种系分析，这些转运子已被分为7个亚科（ABCA～ABCG）。
三种主要的多药耐药性ABC是MDR1、MRP1和ABCG2［2］。
血脑屏障上的P-糖蛋白与药物转运功能
・综 述・血脑屏障上的P -糖蛋白与药物转运功能左明新 刘晓东(南京210009中国药科大学药物代谢研究中心)摘要 目的:综述脑毛细血管内皮细胞上的P -糖蛋白药物外排功能。
方法:根据对有关的资料的分析、归纳、总结得出P -糖蛋白与脑内药物转运的关系。
结果:血脑屏障上的P -糖蛋白具有ATP 依赖性的药物外排泵的功能,能降低脑内药物的浓度。
结论:利用多药耐药性逆转剂有可能提高脑内的药物转运或者降低药物的通透性减少中枢神经系统的不良反应。
关键词 血脑屏障;P -糖蛋白;药物转运The P -glycoprotein at the blood -brain barrier and drugs deliveryZuo Mingxin (Zuo MX ),Liu Xiaodong (Liu XD )(Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics ,ChinaPharmacenutical University ,Nanjing 210009)ABSTRACT OBJECTIVE :Specific drug efflux from the endothelial cells of capillary blood vessels of brain mediated by p -glycoprotein (P -gp )is described.METHODS :The conclusion that the relationship between p -glycoptein and drug delivery was drawn from datum analysis induce and summary.RESU L TS :P -glycoprotein at the blood -brain was found to function as ATP -depended efflux pump transporting various drugs out of cells and decreasing the apparent permeability of brain.CO NCL USIO N :The utilization of multidrug resistance reverses may make it possible to inhance delivery of drugs into the brain or decrease the apparent permeability in order to prevent undesirable side effects in the central neural system.KEY WO R DS blood brain barrier ,P -glycoprotein ,drug delivery 血脑屏障在物质进入脑内的过程中起着重要作用,脑毛细血管内皮细胞在结构上与外周毛细血管内皮细胞不同,脑毛细血管内皮细胞连接紧密,缺乏孔道,因此,长期以来认为物质能否通过血脑屏障主要取决于物质分子的大小和物质的脂溶性,一般认为分子量小,脂溶性大的物质容易通过血脑屏障进入脑内。
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P－糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用摘要P-糖蛋白是一个能量依赖性转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。
它除了在肿瘤组织过度表达引起多药耐药外，在人体正常组织肝，肾、小肠、血脑屏障、肌肉组织、肾上腺等部位也有分布，对许多种药物的药代动力学具有调控作用。
本文综述了P-糖蛋白对药代动力学的作用，药物间的相互作用及其对底物药效学的影响。
关键词：P-糖蛋白药代动力学药物间相互作用药效学一前言P糖蛋白（P-gp）由人类多药耐药基因-1（MDR-1）编码，是一种能量依赖性外排泵，可将其作用底物排出细胞外。
P-gp在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障以及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位都有分布。
这种组织分布情况提示P-gp在机体将异生化合物及代谢物质排泄到尿液和胆汁以及肠腔，并且阻抑其在脑组织的积聚中发挥着重要的作用。
P-gp 在药物代谢中所起的作用包括在肾脏中的尿液排泄机制，在肝脏中的胆汁排泄机制，口服生物有效性的吸收屏障和决定簇以及作用于血脑屏障限制药物在脑组织中的积聚[1]。
P-gp所有的这些功能都有赖于其作为一种能量依赖型的外排泵的主动转运机制的发挥。
P-gp这种转运功能一旦受到抑制即可带来显著的临床药物相互作用，提高药物对脑组织的渗透力，增加药物在脑组织中的积聚。
本文将主要介绍P-gp的基本特征及其在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有的重要意义及其药物间的相互作用。
二本论2.1 P-糖蛋白的基本特征2.1.1 结构特征P-糖蛋白(由MDRl或ABCBl基因编码)，它是第一个被发现的人ABC转运蛋白(ATP binding cassette transporters)。
MDRl基因定位于人7号染色体，编码由1280个氨基酸组成的分子量为170kDa的蛋白质，故P-糖蛋白又称P170。
通过序列分析发现，P-糖蛋白的分子结构包括两个核苷酸结合区(Nucleotide Binding Domains，NBD)和两个跨膜区(Membrane Spanning Domain，MSD)，每个跨膜区和核苷酸结合区各自包括六个疏水的跨膜部位和一个亲水的位于胞浆内的ATP结合位点，跨膜区作为膜通道有利于药物转运，而ATP结合点与能量供应有关。
每两个相邻的跨膜部位相对而形成一个环状结构，这样整个分子共具有六对跨膜α-螺旋，12次横跨质膜，在N端第一个跨膜环的细胞外侧发生糖基化。
P-糖蛋白的基本序列为MSDI、NBDI、MSD2、NBD2。
2.1.2 生物化学特性研究表明1 mol P—gp可水解1 mol的ATP。
已证实人和小鼠提纯的P．gp的两个ATP部位均能水解ATP，但机制并不完全一致[2]。
人类P-gp的突变将影响底物的特异性。
2.1.3 P-gp的转运机制不同的研究模型已被用于解释P-gp的转运机制。
Roepe描述的改变分配模型中，P—gp的过度表达可导致膜电位的改变和／或细胞内pH的改变，最终改变药物的分配和细胞内药物浓度。
flippase模型中，P-gp扮演类似于膜脂质移位酶的角色，它将底物从脂质双层分子的内面转移至外面。
Vaecum cleaner model模型中，P-gp直接与底物在脂质双层分子中相互作用，并通过ATP及ATP酶把它们转运到细胞外。
P—gp似乎既从脂质双层分子的外层也从脂质双层分了的内层泵出底物。
P-gp在底物到达细胞浆之前即将细胞膜脂质层的底物转运到细胞外，进而消除其作用。
但至今没有一个模型被进一步验证核实，P-gP在药物转运方面的机制仍有争议[3]。
2.1.4 P-gp的生理功能P-gp是由人类MDR1基因编码的一种ATP依赖性膜蛋白，具有药物外排泵功能，可将药物逆浓度梯度转运至细胞外，以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，从而产生类似肿瘤耐药现象及正常组织的解毒功能。
除肿瘤细胞外，P-gp还在多种正常组织中高度表达，对P-gp底物的体内过程具有重要作用，P-gp底物药动学的变化又可引起药理效应的变化。
由于P-gp对其底物的药动学与药效学具有重要影响，因此可通过调节P-gp来提高药物的安全性与有效性：上调P-gp活性可使P-gp在生理状态下作为一个外排泵，清除进入细胞内的毒性产物或外源性物质，从而提高药物安全性；反之，下调P-gp活性可以减少药物外排，增加药物在靶器官的蓄积，从而增加药物的有效性。
2.2 P-gp对药代动力学的影响P-gp在大肠及小肠的黏膜、血脑屏障、睾丸毛细血管上皮细胞、肝细胞、肾上腺及肾近端小管均有分布，P-gp在人体正常组织内的分布以及对药物的逆向转运功能使得它在药物的吸收、分布、代谢及清除方面具有重要意义。
2.2.1 P-gp对药物吸收的影响P-gp在肠道内主要位于小肠粘膜成熟的上皮细胞刷状缘，且由胃肠道近侧端到远侧端逐渐增加。
从细胞内模型及动物模型的研究中指出，调节P—gp可以影响P-gp底物的生物利用度、血浆峰浓度、表观清除率、药一时曲线下面积等药动学参数。
P-gp的作用底物范围非常广泛，它所介导的药物的外排是口服药物吸收差和变异度较大的一个重要因素。
P-gp的外排作用使生物利用度降低，达不到有效治疗浓度，对于治疗指数窄的药物，引起药物吸收的变异较大，因此在开发药物前，先确认是否对P-gp底物有很大意义。
除了转运功能，P—gp等转运体和代谢酶一起形成一道自然的防御屏障，抵御肠腔内有毒物质的入侵。
缺乏了P—gp 的小鼠，对毒物的排泻减少，可以损害肠粘膜，引起肠溃疡、克隆病等。
与药物代谢酶一样，P-gp的转运也存在着饱和性。
给予高剂量的药物口服，当肠腔内药物浓度超过其Km值时，P-gp的转运就可能达到了饱和，这种饱和性可以解释他林洛尔、环孢霉素剂量依赖性的血药浓度增高[4]。
但并非所有P-gp的底物吸收都受到P—gp转运的影响，临床给药剂量通常超过该药的Km值，P—gp的活性很容易达到饱和，只有一部分药物以小剂量给予时，才会受到P—gp主动排泄对生物利用度的影响。
但对于一些药物，如环孢霉素、紫杉醇等因其水溶性差、分解慢及分子量大，肠腔中药物浓度低于Km，阻碍药物被动通过细胞膜，即使给予高剂量时，P—gp对它们的转运仍有一定的影响。
体外试验(Caco-2细胞模型)结果表明。
CsA 口服给药时，胃肠道部位的P-gp 可导致其吸收不完全。
CsA作为P—gp的抑制剂，与其他药物合用时，可引起这些药物的药代动力学改变。
Scheulen等证实应用CsA后，阿霉素的AUC增加了40％。
CsA与头孢吡肟合用，头孢吡肟的平均滞后时间(MRT)由原来的34．9min延长至48．6 min，因此，P-gp可能成为口服给药吸收的屏障[5]。
2.2.2 P-gp对药物分布的影响药物的分布是代谢和转运相互作用的过程。
单独的药物代谢酶并不足以解释药物的分布及反应的个体差异。
目前已日益认识到转运体在药物吸收、分布、排泄中的重要性。
影响药物分布的因素有药物本身的因素，也有机体自身的因素。
药物进入体内后，从给药部位要穿过几个生物膜才能到达靶组织和作用位点。
机体中的一些屏障组织如血脑屏障、胎盘屏障、血睾屏障等分布的P-gp，外排外源性化合物至细胞外，从而改变药物在局部组织的分布。
mdr基因敲除小鼠和基因完整的小鼠组织内药物浓度测定结果显示，mdr基因敲除小鼠的小肠、肝及脑中地高辛、CsA及地塞米松的浓度高于mdr基因完整小鼠。
这说明药物在含P-gp较多的组织(如血一脑屏障、肾、肝等)分布时将受P-gp的影响[6]。
体内高表达P-gp的保护性屏障可改变药物在局部组织的分布，从而使机体免受化学物质损害。
高表达P—gp的血脑屏障(blood brain barrier，BBB)为大脑的重要保护性屏障，P-gp的选择性的药物外排作用有利于BBB的中枢神经保护功能与毒性物质的主动清除。
P-gp在人胚胎滋养层细胞高表达，利用基因敲除技术证明胎盘P-gp的逆向转运，可降低胎儿和外源性物质接触，对胎儿有保护作用。
所以在孕期内要慎用P-gp 的抑制剂，以降低有毒物质对胎儿的损害[7]。
P—gp在心脏小动脉和毛细血管的上皮细胞也有分布，心脏内药物的浓度可能也受P—gp的调节[8]。
此外P—gp也表达在HIV—l主要攻击的CD+T淋巴细胞，高水平表达p-gp的淋巴细胞系，可以降低细胞内HIV蛋白酶抑制剂的浓度，对HIV 蛋白酶抑制剂抗病毒的敏感性降低[9]。
2.2.3 P-gp对药物代谢的影响P糖蛋白不直接参与药物代谢过程，但对药物代谢过程有影响，主要表现在对小肠首过代谢的影响。
研究发现，P—gp和CYP3A4通常有共同的底物和调控剂，并且两者的分布比较近似，P—gp可以通过CYP3A4对药物的代谢间接发挥作用。
P-gp分布于肠道粘膜上皮细胞刷状缘，即“入口”部位，在药物进行体内的分布和代谢之前，先与P—gp的相互作用。
大部分药物进入肠腔上皮细胞后，被P —gp从上皮细胞内泵出到肠腔内，其中一部分药物会被重吸收，在反复的泵出和吸收过程中，P—gp延长了药物在细胞内的停留时间，增加了药物和酶接触的可能性，因此可能会增加肠道内药物的代谢，而对肝、肾内药物的代谢没有影响。
另一方面，P-gp有助于代谢产物及时时从细胞内排出，降低其对cYP3A4的抑制作用，从而提高药物在肠道内的代谢[10]。
2.2.4 P-gp对药物消除的影响药物进入体内以后，以原形或代谢产物的形式排出体外，肝、肾在药物的排泄中发挥着重要的作用。
肝细胞基底膜上的转运蛋白有助于药物进入到肝细胞，从而和药物代谢酶发生作用。
肾脏肾小管的管腔面的主动排泄使药物及其代谢产物移出细胞，从而使细胞内保持低的浓度，以利于新药物进入，这些转运蛋白对药物的清除起到了很大作用。
其中，MRP2转运有机阴离子，BSEP转运胆盐，MDR3转运磷脂，两亲有机阴离子和中性化合物则通过MDR1分泌。
P—gp在肾脏中主要分布于近端小管上皮细胞，此外还有OAT4，OATPs，NPTI，MRP等转运蛋白也参与肾脏的药物排泄。
肾脏的药物排泄包括3个步骤：肾小球的滤过，肾小管的分泌和重吸收。
循环系统中药物及其代谢产物的非肾清除，除通过胆汁排泄以外，从循环系统排泄到肠腔是目前新认识到的非肾清除的另一机制。
静脉给予P—gp的底物地高辛，具野生型P—gp的小鼠在90min内排泄16％的地高辛到肠腔，而基因敲除的小鼠则在肠腔内没有发现地高辛[11]。
由此可见，P —gp介导的药物从肠细胞泵出的功能并不仅是吸收功能，还可能是一种药物的清除模式。
2.3 P-gp的诱导和抑制所引起的药物相互作用P-gp的表达可以被诱导和抑制，它的底物范围较广，当底物和抑制剂或诱导剂合用时，可产生转运体水平上的相互作用。