药物动力学(PK)与药效动力学
药物动力学(PK)与药效动力学
评估药物的疗效和安全性，了解药物对生理功能的影响，确定药物的适应症和用法用量。源自新药临床试验中的PK/PD研究
VS
提供药物的吸收、分布、代谢和排泄数据，以及给药方案和剂量选择依据。
PD数据
提供药物的疗效和安全性数据，包括临床试验结果和不良反应监测数据，以支持新药的上市申请。
PK数据
新药上市申请中的PK/PD数据
药物吸收
研究药物在体内的吸收速率和程度，确定最佳给药途径和剂量。
药物分布
了解药物在体内的分布情况，预测药物在不同组织中的浓度和作用。
药物代谢
研究药物在体内的代谢过程，包括代谢产物的性质和作用。
药物排泄
研究药物从体内排出的途径和速率，评估药物的消除和半衰期。
新药临床前PK/PD研究
PK研究
通过临床试验，进一步了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供依据。
生物信息学
开发新型的生物传感器和检测方法，实现药物在体内实时动态监测，为个体化用药提供更精确的指导。
实时监测技术
利用体外实验模型模拟体内环境，提高PK/PD研究的可靠性和可重复性。
体外实验与体内实验相结合
PK/PD研究技术的发展
个体差异大，不同个体对药物的反应不同，需要更精确的预测和调整用药方案。
02
CHAPTER
药效动力学(PD)概述
药效动力学(PD)是研究药物如何产生预期效果的科学，主要关注药物在体内的效应和作用机制。
定义
通过药效动力学研究，了解药物如何与靶点结合并产生作用，预测药物在不同个体内的效果和安全性，为临床用药提供科学依据。
目标
定义与目标
药物与靶点的相互作用
药物通过与体内的靶点（如受体、酶或离子通道）相互作用，产生药理效应。
药动学与药效学理论的简介
5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
9
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
17
头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获 得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
5
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 耳、肾毒性
6
庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床 有效率>90%
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐 药性
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
1
5.351±0.533 1.084±0.177
抗菌药物PKPD讲解
二、抗菌药物的药效动力学参数（ PD）
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations)
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
氨基甙类、氟喹诺酮类、
PK －PD相关性体外杀菌曲线研究
12
10
8
l
m
u/ f
6
c
lg
4
12
10
8
ml
fu/ gc
6
l
4
2
2
0
0
0
0.5
1
2
4
6
8
12 24
0
时间（h）
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0.5
1
0MIC 8MIC
2
4
6
8
时间(h)
1/4MIC 16MIC
3、杀菌曲线
是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横 坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。
曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生 长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
9
8
7
CFU
6 5
Log
4 3
2
1
0
1234567
时间
耐药菌 中敏菌 敏感菌
4、联合药敏指数（FIC）
（Fractional inhibitory concentration index ）
临床药物代谢动力学和药效学
药物作用“量”的概念
量效曲线
药物作用“量”的概念
最大作用强度：指图上药物效应达最大高 度，此后剂量增大时效应不再增大。 效价强度：指药物产生某一强度的效应所 需的剂量。 曲线的斜率：大小表示效应随剂量变化的强 弱。 曲线数值变异程度：平均值的标准差 药物安全性： 治疗指数：TI=LD50/ ED50， CSF=LD1/ED99
影响药物作用的因素
影响因素主要分为三个方面： 一、药物方面的因素： 1、剂量（包括量、间隔、时间等） 2、剂型 3、制药工艺 4、复方制剂
影响药物作用的因素
二、机体方面的因素： 1、年龄 2、性别 3、营养状况 4、精神因素 5、疾病因素 6、遗传因素、种族因素和种属差异
药物的体内过程
二、分布：药物进入血液后通过各种生理 屏障向不同部位转运。影响因素：灌注 速率、膜扩散屏障（血脑屏障、胎盘屏 障）、与血浆蛋白、红细胞及组织成分 的结合。有些药物与血管外组织蛋白的 结合也 明显影响药物的分布。药物的分 布是可逆的，如药物可排入胆汁，储存 于胆囊，然后排入小肠，最后又被吸收 入血液，这个过程称之为肝肠循环。
群体药代动力学
群体药代动力学是研究给与标准剂量药物 时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些 变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身 高、体重、疾病状况、联合用药等情况之间的 关系。也就是说，群体药代动力学是建立病人 的个体特征和药物动力学参数之间的相互关系 的一门科学，它将经典的药物动力学模型与统 计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处 置过程。其目的就是为患者用药个体化提供依 据。
临床药物代谢动力学与 药效学
河北医科大学第四医院 临床药理教研室 杜文力
药物动力学与药效动力学的相互关系
整理课件
20
上式整理得:
E
E0
kmt 2.303
(7-1-4)
整理课件
21
（7-1-4）式描述了时间与药理效应之间的
关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰
减时，药理效应则按km的恒定速率衰减，
表现出线性动力学的特性。这时可根据血
药浓度随时间的变化来推测药理效应的变
化规律，许多药物都具有这样的药效动力
C
m 50
不同的药物具有其特定的 E 和m值。 E C对5m0 于估算和确定药物的治疗浓度范围具有指导意 义，而m值则能反映出药物在一定浓度范围内， 药理效应的变化趋势。m值越大，曲线越陡，表 示效应随浓度变化的幅度越大。
整理课件
30
同样根据（7-1-5）式，其药理效应经时 变化规律可用下式来描述：
整理课件
53
可乐定血药浓度和血压变化曲线
整理课件
54
用血压的变化（mmHg）表示药效（E），并 对（7-1-11）式中第一项和第二项分别作 图，见上图。由图可知，血药浓度在 0.5ng/ml以下时，只有降庄效应（E2）；
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55
当大于0.5ng/ml时，开始山现升压效应 (E1），但总体药效仍表现为血压下降；当 血药浓度达到大约10ng/ml时，升压效应和 降压效应相等，即E1＋E2＝0,总体药效表 现为无效应；
(7-1-8)
整理课件
33
根据（7-1-8）式，以
E lg
Emax E
对 lg C
作图可得一直线，该直线的斜率就是m，
设直线的截距为b，则
。
求出了EmC 5和m0arl，cgm 也()就确定了浓度－效
应关E系C方5m0 程。
抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的指导作用
国际医药卫生导报 ２００７年 第１３卷 第１０期（半月刊）药物与临床药动学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＰＫ）和药效学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ＰＤ）是药理学重要组成部分。
抗菌药物的药物代谢动力学亦称药动学，指用动力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、代谢（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）和排泄（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ） 过程中血药浓度随时间动态变化的规律 。
抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物浓度和抗微生物效果之间的关系。
１ 常用的药动学和药效学参数１．１ 生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）：系指药物吸收进入全身血循环的速度和程度。
１．２ 半减期（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ，Ｔ１／２）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。
１．３ ＭＩＣ：（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）：最低抑菌浓度，抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。
１．４ ＭＩＣ９０：能抑制９０％以上细菌生长的抗菌药物浓度。
１．５ ＡＵＣ：２４ｈ内稳态血药浓度时间曲线下的面积。
即２４ｈＡＵＣ或ＡＵＣ０－２４，或ＡＵＣ２４。
１．６ ＡＵＣ／ＭＩＣ：即２４ｈＡＵＣ和ＭＩＣ的比值。
１．７ Ｐｅａｋ或Ｃｍａｘ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。
１．８ Ｐｅａｋ／ＭＩＣ（Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）：抗菌药物峰浓度和ＭＩＣ的比值。
１．９ ＰＡＥ（ｐｏｓｔ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，细菌生长仍然被抑制的时间。
１．１０ ｓｕｂ ＭＩＣ ｅｆｆｅｃｔ：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于ＭＩＣ时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
２ 抗菌药物根据ＰＫ／ＰＤ分类抗菌药物可分为浓度依赖性抗菌药物和时间依赖抗菌药物。
２．１ 浓度依赖性抗菌药物的抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和ＭＩＣ比值越大，抗菌作用越强，ＡＵＣ／ＭＩＣ和Ｃｍａｘ／ＭＩＣ是主要指标，该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类。
抗菌药物PK-PD
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
T>MIC AUC>MIC 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：
AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
二、抗菌药物的药效动力学参数
5. 抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）
系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后， 细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物 对其作用靶细菌特有的效应。
二、抗菌药物的药效动力学参数
6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）
Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型
第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）来监测药物效应变化情况，其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，这一关系是建立在体外研究的基础之上的，这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度，但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度，因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂，其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理论无法解释的现象，如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化，因而出现了上述的一些现象，所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
针对上述问题Sheiner等人于1979年首次提出了药动学和药效学结合模型，并成功地运用这一模型解释了上述的现象。
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♦ ♦
因为PD参数对给药方案的制订， 因为 参数对给药方案的制订，以防止耐药性的产生十 参数对给药方案的制订 分重要
♦
PD最主要测定抗生素活性的参数是 最主要测定抗生素活性的参数是 MIC是体外抑菌的活性 是体外抑菌的活性
MIC
♦ ♦
虽然MIC是抗生素作用强度最好的指 是抗生素作用强度最好的指 虽然 标，但不能反映这种活性与时间的关系
在相当长的一段时间内对两者的研究是分别 进行的，两者之间的内在联系被忽视，使得PK和 进行的，两者之间的内在联系被忽视，使得 和 PD的研究存在一定的局限性。 的研究存在一定的局限性。 的研究存在一定的局限性 一方面， 一方面，只有了解了药物的浓度与效应之间 的关系， 研究才有意义 研究才有意义； 的关系，PK研究才有意义； 另一方面，PD研究没有考虑到药物在体内的 另一方面， 研究没有考虑到药物在体内的 动态变化对其药效强度和药效持续时间的影响， 动态变化对其药效强度和药效持续时间的影响， 因而其得到的信息也是不完整的。 因而其得到的信息也是不完整的。
设计和剂量调整， 设计和剂量调整，为不同患者群体的抗感 染治疗的最合理解释
PK/PD的应用目的 的应用目的
耐药性
改进治疗方案
药效学、 药效学、药动学与疗效的关系
♦
药代动力学PK关心的是抗生素在体内浓度的时程， 药代动力学 关心的是抗生素在体内浓度的时程， 关心的是抗生素在体内浓度的时程 而药效动力学PD关心的是药物的浓度与抗菌活性间的关 而药效动力学 关心的是药物的浓度与抗菌活性间的关 系 抗生素给药方案传统的方法只是通过测定PK参数确 抗生素给药方案传统的方法只是通过测定 参数确 定 近年来，由于耐药菌株不断增加， 变得更为重要 变得更为重要， 近年来，由于耐药菌株不断增加，PD变得更为重要，
♦
PK 可定量血药浓度与时间的关系，有 可定量血药浓度与时间的关系，
三 个参数： 个参数：Cmax；Cmin；AUC ； ； ♦ 但这些参数不能描述抗生素的杀菌活 生物利用度(F) 生物利用度 性 峰浓度(Cmax，Cpeak) 峰浓度 ，
PK参数 参数 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 达峰时间 表观分布容积(Vd) 表观分布容积 半衰期(T1／2) 半衰期 ／ 清除率(CL) 清除率 消除速率常数(Ke) 消除速率常数 血药浓度——时间曲线下面积 时间曲线下面积(AUC) 血药浓度 时间曲线下面积
效应之间的转换的过程
PD/PK的目的 的目的
♦ 进行 进行PK/PD研究的目的在于 研究的目的在于: 研究的目的在于
确定用药剂量、 确定用药剂量、体液中的浓度与药物 作用的强度和时间三者之间的关系
♦ 应用最多的是抗菌药物的评价 应用最多的是抗菌药物 抗菌药物的评价 ♦ PK-PD模型的应用有利于临床药学的剂量 模型的应用有利于临床药学的剂量 模型的应用有利于临床药学的
现存的问题！ 现存的问题！
♦ PK-PD结合模型 结合模型
PK: 机体对药物的作用
PD: 药物对机体的作用
PK/PD：某一给药剂量的时间-效应过程 ：某一给药剂量的时间 效应过程
♦ PK/PD 是综合研究体内药物的动力学过程
与药效量化指标的动力学过程
♦ PD/PK结合模型的本质是研究一种药量与 PD/PK结合模型的本质是 结合模型的本质
药物动力学(PK)与药效 与药效 药物动力学 动力学(PD)的相互关系 动力学 的相互关系
目录
PK/PD的基本概念 的基本概念
♦ 药代动力学 药代动力学(pharmaeokineties，PK) ，
药物在体内的吸收、分布、 药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄 及其经时过程 ♦ 药效动力学 药效动力学(pharmacodynanfics，PD) ， 描述药物对机体的作用， 描述药物对机体的作用，即效应随着时 间和浓度而变化的动力学过程 与前者相比更具有临床意义） （与前者相比更具有临床意义）