药物晶型研究报告
首届中国晶型药物研发技术学术研讨会会议纪要
发技术学术交流提供 了平 台，推动了我 国晶型药物研制新技术和新研究方法 的发展 ，提高 了我
国药 物研制 机 构与制 药企 业对 晶型 药物 的基 本 理论 和关 键 技 术 的认 识 ，起 到 了研究 成 果 为 我 国
药学研究提供技术支撑 目的 ，对促进我 国晶型药物研究发展 ，提高我 国创新药物研发 的整体技
中 国药 理 通 讯 ２ １ ００年第 二 十 七 卷 第 一 期
议纪要
首届 中国晶型药物研发技术学术研讨会会议 纪要
中国药理 学会 办公 室
首届 中国晶型药物研发技术学术研讨会于 ２０ ０９年 １ 月 ２ 至 ２０ 年 １ 月 ２ 在北京成 １ １日 ０９ １ ２日
功 召开 。来 自全 国各 地知 名制 药企 业和研 究 机构 的近 １０名代 表参 加 了会议 。 ５
术 水平 ，加 强 与 国际晶 型药物 研究 接轨 起到 了积 极 的促 进 作用 。
定 量药理学培训班第一期纪要
刘 红 霞
由中 国药理学 会数 学 药理 专业 委 员 、上 海 中 医药 大 学 药物 临 床 研 究 中心 主 办 的 “ 量 药理 定 研 究方法 学 培训 与研讨 班 ” （ 一期 ） 第 ，于 ２０ ０９年 ９月 １ ２ ８— １日在 上 海举 行 ，原 限定 学 员 名额 为２ ０人 ，后 扩大 至 ４ ０人 ，分 别 来 自全 国各 地 科 研 院所 、制 药 企 业 、药 物 临床 研 究 机 构 、Ｃ Ｏ Ｒ
富的研究经验 ，并为我 国药学研究机构和制药企业提供 了技术支持 ，极大 的推动了我国晶型药
物研 究 的发展 。
随着 国际 晶型 药物 的发展 ，我 国药 物研 究 机 构 和 制 药 企业 发 现 我 国与 国际 的 巨 大药 品质 量 差距 ，对 晶型 药物 的认 知度 与关 注 程度 迅 速 提 高 ，我 国各 制 药企 业 与 研 发 机 构 迫切 需 要 了解 晶 型药物 基本 理论 和研 发方 法 与 技 术 。 为此 ，中 国药 理 学会 、 中 国晶体 学 会 、 中国 医学 科 学 院 药 物研究 所 国家药 物及 代谢 产 物分 析 研究 中心 三 家共 同举 办 本 次 会议 ，旨在 促 进 我 国 晶型 药 物研
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物稳定性研究，不是你想的那么简单
药物稳定性研究，不是你想的那么简单前⾔原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、⽣物学和微⽣物学特性的能⼒。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其⽣产⼯艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处⽅、⼯艺、包装、贮藏条件、运输、使⽤和有效期/复检期的确定提供⽀持性信息。
药物稳定性研究是运⽤科学的分析⽅法、原理对药品进⾏全⾯质量评估的过程，在药品整个⽣命周期中扮演着重要的⾓⾊。
本⽂对药物稳定性研究中的不稳定的类型、稳定性的影响因素、稳定性实验的设计思路、提⾼稳定性的措施、以及稳定性考察中的问题进⾏了分析。
⼀药物不稳定的类型从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物理不稳定性、化学不稳定性、⽣物不稳定性。
1、物理不稳定性物理不稳定性主要是由于时间、温湿度等条件引起的性状⽅⾯发⽣的变化，如⽚剂表⾯出现⿊点、变软、变脆、乳剂的分层；颗粒剂的结块等。
2、化学不稳定性化学不稳定性系指药物由于化学反应（如⽔解、氧化等）引起的不稳定，如在考察过程中，由于⽔分增加、光照、氧⽓、原辅料相容性、药物和包装容器相容性等引起的药物降解，杂质增加，含量降低等。
此外，⽣产过程中可能由于上述原因导致的晶型变化也是⼀个重要因素。
相关的检测指标如有关物质、异构体、溶液澄清度与颜⾊、聚合物、含量、晶型等。
3、⽣物不稳定性⽣物不稳定性主要是由于微⽣物污染等因素引起的不稳定，能够使药品变质、腐败。
药品申报中的相关的检测指标如⽚剂⾄少需要在稳定性考察的初始和结束时间点进⾏微⽣物限度的考察。
⼆稳定性的影响因素1、药物本⾝的化学结构药物结构在稳定性中是最重要的，有些药物结构中含有容易发⽣降解的基团，如酯键、共轭双键、硫醚键等，有时会发⽣⽔解、光照、氧化等降解，产⽣杂质。
改变固体药物的性质、提⾼其稳定性的⽅法有提⾼熔点、选择不吸湿的晶型(晶体或成盐)、改变外部形态等⽅法。
国内外晶型药物发展现状和趋势
２０１１年诺贝尔化学奖颁发给丹尼尔·谢赫特曼教授，以表彰其在１９８２年发现 了固体物质中存在准晶体现象。这表明科学的发展和认识需要一个过程，已有知 识的惯性思维模式直接影响科学的认识和发展，准晶体的研究就是一个很好的科 学发展认识的实例。 １．自然界的固体物质
我国晶型药物研究尚属起步阶段，药典收载的上市药品很多存在晶型问题而尚 无药品晶型质量控制标准和方法；创新药物研究需要关注多晶型对药品的影响。 药品晶型技术管理法规、药品晶型标准、检测技术方法均有待完善和提高。
４
非晶体：离子、原子或分子呈非对称、无序、无周期性排列形成的固体物质。 可以由于其离子、原子或分子的有序性表现为全局无序，而局部有序变化而形成
第三届中国晶型药物研发技术学术刀附会
大会报告论文
不同晶型物质状态。 ２．药物研究发展过程
药物发展进程均以提高药品的临床治疗作用、保证人民用药安全、提高药品 质量为目标，所有药物研究从复杂成分到单一成分，从平面结构到立体结构，从 低纯度到高纯度，从杂质成分到杂质结构，从消旋体到外消旋体，从任意晶型到 特定晶型的发展过程。
５％。国外企业申报专利数占总量５５％，中国企业申报专利数占总量４５％。
有些药物晶型数量较多，对于药物研究和专利保护带来机会和影响，这些药
物的专利保护难度增加，发现新晶型的可能性也在提高，在药物研究中具有重要
意义。晶型数量较多的常用药物如下表：
ห้องสมุดไป่ตู้药品名称
晶型种类 晶型数量（种） 药品名称
药品质量研究学习报告
药品质量标准研究学习报告通过阅读药品质量研究方面的相关文献，就其内容和过程做了一个学习报告。
药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。
药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。
质量标准是企业在生产、供应、使用和管理各环节保证药品质量的依据。
因此，起草科学、合理、规范的质量标准在药品研发阶段极其重要。
一、药品质量标准建立的包括以下基本过程：（一）确定药物质量研究一般的内容:（1）性状: 一般来说需根据所研制产品的特性（原料药和制剂）及采用的制备工艺，并结合稳定性研究结果进行质量研究，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。
原料药和制剂从以下方面研究：原料药:外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等制剂：外形、颜色等（2）鉴别：药物的鉴别反应通常是指用可靠的理化方法来证明己知药物的真伪，而不是对未知物进行定性分析。
常用的鉴别试验方法有化学法、色谱法(如薄层色谱法、高效液相色谱法)、光谱法(如紫外-可见分光光度法、红外分光光度法) 等。
因鉴别项的目的是能准确判定被分析物是目标化合物，而非其他物质 ,同时要满足药检所常规快速检验，因此采用的方法需要专属性强、灵敏度高、重复性好、操作简便。
检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度3个方面的内容。
药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程会产生杂质，一般需要对一般杂质(如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等)、有关物质(在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等)、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、残留溶剂、水分(干燥失重)、含量(效价)等进行研究。
选择的条目不宜太多，能足以证明其真实性即可。
有关物质研究是原料药研究的重要内容，对于创新药物，一般可以参照杂质研究技术指导原则，结合药理毒理研究以及临床研究，并依据不同药物的最大日剂量，决定其报告限度、鉴定限度以及质控限度。
晶型研究
多晶现象：晶体是组成物质的内部质点(分子、原子或离子)在三维空 间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有 各种类型。同一晶体有两种或两种以上晶型存在，即单一化合物或单 质结晶同时存在两种或两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现 象称为多晶型现象。 晶型分类：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。（晶体
中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类； 晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型；药物在不同的溶剂中 结晶形成不同颜色的晶体，称为色多晶型；药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例 结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称溶剂加成物）
无定型：分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格
为何研究晶型
晶型影响 •原料药稳定性 •生物利用（BCS分类——体外表现为制剂溶出行为） •制剂稳定性 ICHQ6A：3.3.1.（c）中提到多晶型的控制 FDA行业指南-药物固体多晶型：比较详细的提到了多晶型重要性，控制标准等 中国暂无专门的指导原则，但新药申报要求进行晶型研究，参见申报资料
多晶型研究的分析方法
卓国清
2014.08.14
显微镜法：热台显微镜——热台显微镜能直接观察晶体的相变、熔化、分解、 重结晶等热力学动 态过程，是简便有力的工具。偏光显微镜可用来研究晶体的 光学性质，鉴别药物结晶。SEM是现在常用的研究药物多晶型的手段。
热分析法：DSC、TGA——不同晶型在升温(或冷却)过程中的吸、放热峰通常 会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。DSC一般是辅助其他分 析方法来确定晶型的转换。
固态核磁：不同晶型或同一晶 胞内不同构型分子的同一原子核因局部的化学 环境不同，从而在NMR图谱中处于不同的位置。固体核磁共振技术常分析的 原子包括13 C、31 P、15 N、25 Mg和23 Na。 SSNMR可用于多晶型的结 构确证和定性定量研究：(1)结构确证。Goeff等根据磺胺甲基噻唑多晶型的 SSNMR图谱中C1、C3和C5裂分为多重峰得出其晶胞内至少存在2种结晶学上 不等价分子的结论。
药物共晶概述-学术报告
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
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根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药学质量研究标准规范
药学质量研究的标准规范根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。
一、性状1.外观性状1.１检测方法：目测、鼻闻１。
2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。
1。
3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。
2．结晶性２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX F).本检测项外送。
对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。
如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。
2.２检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。
2。
3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。
因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。
晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。
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固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及 含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含 量）； 2. 固体物质的分子结构（构型，构象）； 3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对 称元素）； 4. 固体物质分子排列规律及周期性（全部有序， 部分有序，全部无序状态）； 5. 固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐 键及配位键）等。
药物晶型产生的外部影响因素
1. 物理因素：温度，湿度，压力，光照，结 晶时间，搅拌，晶种等。 2. 化学因素：化学纯度，溶剂，pH值等。
总之，多晶型现象的影响因素十分复杂， 而且不可预测。
晶型物质的稳定性
同一种化学成分，如果含有不同晶型物质， 可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为 如下3种： 稳定型：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转 晶现象，可作为药用晶型。 亚稳定型：晶型物质状态有条件的稳定，表现为 较易发生转晶，也可作为药用晶型。 不稳定性：晶型状态不稳定，表现为容易发生转 晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的 HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而 退出市场，造成巨大的经济损失）。
药物晶型研究报告
报告人：王亮
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。 不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
影响晶型药物活性的因素
溶解度差异：导致药物在生物体内相同或 时间内吸收量不一样，从而造成药物的临 床活性差异。 溶解速率差异：导致药物在生物体北分布 状态与瞬间血药浓度发生变化，从而造成 药物的临床活性作用差异。 生物利用度差异：不同晶型药物的生物活 性差异，除了表现在药物的溶解性外，还 表现在吸收速度与吸收程度上。
晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多 晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如 熔点、稳定性，表观溶解度、溶出速率，光学和 机械性质，密度，蒸汽压等）可能不同。 注：如果自制的产品理化性质跟药典标准一致 如易溶于哪种溶剂，性状，则说明我们的产品跟 药典晶型很可能一致。 同一化合物可能因其制备工艺的差异（ 如结晶 溶剂的差异），而呈不同的晶型。这些差异可能 会影响药物在体内的溶出、吸收和利用，进而一 定程度上影响其疗效和安全性 。
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。 晶型药物：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化 学药物。 药物多晶型：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状 态
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应 在体内分布不均一的药物，在生物利用 度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。 总之，优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行测方法
1. 显微镜技术：包括光学显微镜和电子显 微镜观察方法，主要是通过对晶体外形识 别达到晶型分析目的（很少用） 2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。 粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
晶型物质的外观状态（晶习，晶癖）
晶型物质通常有块状，片状，柱状，针 状，粉末状等不同外形。相同晶型的物质 可以表现为相同或不同的固体物质形态， 而不同晶型物质又可以表现为不同或相同 的固体物质形态。所以仅仅用肉眼或显微 镜观察固体物质的外形是无法判断晶型物 质状态的，必须要借助现代分析仪器实现 对晶型物质的种类识别与鉴定。
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型产生的内部因素
1. 药物分子结构中含有长侧链：侧链扭曲构象不 同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在较大空隙：结晶溶剂或结 晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共 晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的柔性较大：可造成分子骨架取 向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些极性基团：如含有羟 基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方 式的晶型。