药物晶型研究 ppt
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中药化学九单元结晶PPT课件
•
也称为饱和浓度。
•
该状态的溶液称为饱和溶液。
•
• 影响物质的溶解度的因素： • 物质的化学性质 • pH值 • 温度 • 溶剂的种类 • 溶剂的组成 • 离子强度
•
•
当某一物质在特定的溶剂中溶解时，
其溶解度主要随pH值、温度而变化。
•
大多数物质的溶解度随温度的升高
而增大。
•
也有一些物质对温度不敏感。
•
ln C / C* =2Mσ/ RTρr =lnS
• 过饱和度与颗粒大小的关系：
•
过饱和度越大，颗粒直径越小。
•
若某溶液中同时存在大小不同的诸
多颗粒，则经过一段时间之后，小颗粒溶
质逐渐消失，而大颗粒溶质逐渐粗大整齐，
这就是结晶操作中的养晶过程。
• 过饱和溶液的形成
•
结晶的首要条件是溶液处于过饱和状态，
（1）晶体的自范性。
晶体具有自发地生长成为结晶多 面体的可能性，即晶体常以平面作为与周 围的分界面，这种性质称为晶体的自范性。
•
晶体为化学性质均一的固体，且 具有规则的晶型。晶体在形成过程中，其 分子、原子或离子按一定方式排列，形成 有规则的多面体外形，称为结晶多面体。
• （2）晶体的均匀性
•
晶体中每一宏观质点的物理性质和
物质的分离与纯化。
•
重结晶的关键是选择适合的溶剂。
• 杂质产生的原因主要包括：
•
某些杂质与产物的溶解度相近，产生
共结晶现象；
•
有些杂质会被结合到产品的晶格中；
•
因洗涤不完全，而使晶体上带有母液
和杂质。
• 结晶操作：
• 溶剂的选择 • 操作过程 • 结晶条件的控制
药物晶型略谈ppt课件
1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
4
晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
5
固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
8
晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。
药物共晶概述.ppt
药物共晶概述
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
晶型药物的检测方法 PPT
800
1000
1200
DTG曲线
微分热重曲线是峰形曲线，峰最 大处对应热重曲线的拐点，DTG不 但能使信号的分辨率提高，还能获 得更多信息。
140 180 205
780 1030
450
T/℃
23
二、常用检测方法
2）差示扫描量热法（DSC）
原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热 量差与温度变化之间关系的技术。 应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状 态等。
• 测定相变点 • 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
24
二、常用检测方法
热流率（dH/dt）为纵坐 标、时间（t）或温度（T） 为横坐标。
曲线离开基线的位移即代表 样品吸热或放热的速率 （mJ·s-1），而曲线中峰或 谷包围的面积即代表热量的 变化。
在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和 参比 物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）对炉温或时间作图。 吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积，可以直接测量样品在发生物 理或化学变化时的热效应。
需研磨后，KBr压片
同属分子振动（转动）光谱
研究同原子的非极性振动 -N-N- ， -C-C-
研究不同原子的极性键转动 -OH ， -C=O ， -C-X
32
二、常用检测方法 拉曼和红外图谱对比
拉曼光谱：分子骨架测定 红外光谱：基团
33
二、常用检测方法
34
三、小结
小结： 晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究
定量分析，专属性强 研磨过程中发生转晶
试样用量少，不需预处 理，
药物结晶技术ppt_PPT幻灯片
4
总结
结晶技术由于其高效、低能耗、污染少
的特点在石油、化工及制药等领域的应用十 分广泛，工业结晶技术的理论研究也迈上新 的台阶。现代结晶技术的应用已经脱离了传 统工业中单纯地提纯和精制药品，更多地是 通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制， 以达到提高药效和生物活性的目的。
随着科学技术的快速发展，各国政府及
目录
1 2 3 4
前言 结晶概念 药物结晶技术
总结
1
前言
我国是医药生产大国，拥有大小制药 企业约5 000多家，生产近2 000 多种化学 原料药，总产量约为50万吨；
但是就总体来说我国制药工业存在着
生产技术水平比较落后，产品质量较差等 问题。
1
前言Βιβλιοθήκη 大部分药物不仅需要药物活性组
分以特定晶型存
在, 而且晶体尺寸
出的过程。
重结晶
1. 使用重结晶的方法制 备次氯血红素的研究中，
2.采用甲醇作为重结晶溶 剂所得头孢西丁酸产品水
重结晶粗产品所得次氯 血红素的质量分数大于 95％、产率大于85％。
分含量低，含量高，比旋 度高：经过放置3个月后， 产品质量保持稳定。
3 药物结晶技术
药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离 子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物 共晶组分中至少有一个是分子或离子型的原料药，同时任意组分 在室温下均为固体。
≥90%药物以 晶体形式存在
一般控制在0.1～ 10 μm 之间, 控 制颗粒形状、尺
寸、表面性质和
热力学性质是非
常重要的。
2 结晶概念 结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变， 是从直接压缩材料制备方面考虑，形成无定 形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行 手性分离，吸入给药和注射材料的生产。
优选药物晶型研究演示ppt
2020/10/19
Slurry
——solvent selection
• Make sure the sample is suspension
• solvent/mixed solvents solubility is poor
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2020/10/19
polymorph screening —— crystallization from solution
amorphous form as possible
API properties different solubility in the solvent
poor solubility or good solubility
Solvent properties
Polarity-different sort of solvents (alcohols, ethers, ester etc.) Boiling point Freezing point Toxicity miscibility
（优选）药物晶型研究
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
2020/10/19
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
药物晶型与生物利用度PPT课件
04
药物晶型与生物利用度的研 究进展
新型药物晶型的研究
药物晶型是指药物在固态下的晶体结构形式，不同的晶型可能具有不同的物理化学性质和生物活性。近年来，随着药物研发 技术的不断发展，越来越多的新型药物晶型被发现和研究。
新型药物晶型的研究主要涉及以下几个方面：首先，通过X射线晶体学、中子散射等手段研究药物的晶体结构，确定晶型特征 ；其次，研究不同晶型在溶解度、稳定性、生物活性等方面的差异，评估其潜在的药理作用和临床应用价值；最后，通过实 验和计算模拟等方法，探索晶型之间的转化机制和影响因素，为药物晶型的制备和控制提供理论依据。
药物晶型的分类
根据晶体结构的不同，药物晶型可分 为正交晶系、单斜晶系、三方晶系、 四方晶系、六方晶系等。
根据晶体中分子排列的差异，药物晶型 又可分为α、β、γ等不同晶型。
药物晶型的影响因素
1 2
3
药物的化学结构
药物的化学结构决定了其可能形成的晶体结构和晶型数目。
制备条件
不同的制备条件如结晶速度、溶剂、温度等会影响药物晶型 的形成和稳定性。
药物晶型与生物利用度ppt课件
$number {01}
目 录
• 药物晶型介绍 • 药物晶型与生物利用度的关系 • 药物晶型的制备与控制 • 药物晶型与生物利用度的研究进
展 • 案例分析
01
药物晶型介绍
药物晶型的定义
01
药物晶型是指药物在固态下由于 分子排列不同而形成的不同晶体 结构。
02
药物晶型的不同会导致其理化性 质、溶解度、稳定性等方面的差 异。
药物晶型的不同会影响药物的溶解度和溶出速率，从而影响 药物的吸收和生物利用度。
一些特定的药物晶型可能会具有更高的生物利用度，因为它 们的溶解度和溶出速率更高，有利于药物的吸收。
药物共晶概述(可直接使用).ppt
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
最新.
10
药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
最新.
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶概述
最新.
1
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
最新.
2
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
最新.
3
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
最新.
4
药物共晶简介
最新.
5
药物共晶简介
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amorphous form as possible
API properties different solubility in the solvent
poor solubility or good solubility
Solvent properties
Polarity-different sort of solvents (alcohols, ethers, ester etc.) Boiling point Freezing point Toxicity miscibility
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
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2020/5/4
polymorph screening —— crystallization from solution
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2020/5/4
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2020/5/4
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15
2020/5/4
Experience sharing on polymorph screening ——solvent selection
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2020/5/4
The purpose of polymorph screening
For Innovator companies - select the optimal solid-state of API for development -study relevant polymorphs for IP protection
• degree of supersaturation and Temperature are
considered as the driving force of crystallisation
• diverse solvents result in the discovery of more
polymorphs
For CRO companies based on the customers needs
- to identify as many new polymorphs (include solvate / hydrate) and amorphous form as possible
- or to find the most stable form
药物的多晶型研究
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1
2020/5/4
提纲
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
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2020/5/4
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
-
19
2020/5/4
crystallization from solution——
Solvent selection
Solvent MeOH
Visual solubility (mg/mL)
EtOH
• Slurry
IPA 1-Butanol
ACN
• Anti-solvent precipitation
1,4-Dioxane
Heptane
THF
Acetone
-
Water
20
2020/5/4
crystallization from solution——
rational experimental design
• Limited resource
•
？ How to find as many new polymorphs and
-
4
2020/5/4
-
5
2020/5/4
多晶型研究对药物开发的重要性
-
6
2020/5/4
药物多晶型研究的重要性
-
7
2020/5/4
-
8
2020/5/4
-
9
2020/5/4
如何筛选和选择药物的新晶型
-
10
-
11
2020/5/4
-
12
2020/5/4
晶型的化学和物理分析手段
-132020Fra bibliotek5/4MEK
MIBK
EtOAc
• Solvent-thermal
iPrOAc
heating/cooling experiments
MTBE
2-MeTHF
• Slow/fast precipitation from
DMF
saturated solutions method
NMP
DMSO
CH2Cl2 Toluene
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17
2020/5/4
The method of polymorph screening
crystallization
crystallization from solution
(slurry, anti-solvent precipitation , Solvent-thermal heating/cooling Slow/fast precipitation from saturated solutions)
• Polymorphs
▪ Sold phase ▪Same chemical composition ▪Different molecular arrangements
• In practice, we are interested in all the crystalline and amorphous phases for a chemical/pharmaceutical
Pharmaceutical crystals
Most drugs are developed as crystalline
Stability Processability IP protection
-
3
2020/5/4
什么是多晶型？
• Polymorphism is the ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure.