药物开发过程中的晶型研究.
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究思路
原料药晶型指的是同一个化合物在晶体结构上的不同形态，包括多晶型、单晶型、亚型等。
晶型的不同可能会影响药物的性质，如溶解度、稳定性、生物利用度等，因此在药物研发中，晶型研究非常重要。
以下是原料药晶型研究的思路：
1.药物合成和优化。
首先，需要对目标化合物进行合成和优化，在保证化合物纯度的前提下，才能进行后续晶型研究。
合成和优化的过程中可能会出现多晶型，需要进行鉴定和分离。
2.晶体学分析。
晶体学分析是研究晶体结构的重要手段，可以通过X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱等技术对晶体结构进行分析。
X射线衍射是最常用的晶体学技术，可以确定晶体中原子的排列方式、晶格参数等信息。
3.晶型鉴定和筛选。
通过晶体学分析，可以确定化合物的晶型。
晶型鉴定的工作往往需要进行筛选，从多个晶型中选出最优的一种。
需要考虑的因素包括稳定性、生物利用度、溶解度、物理和化学性质的差异等。
4.晶型控制和应用。
对于确定的晶型，需要进行晶型控制，保证药物的质量、稳定性和效果。
晶型的不同可能会影响药物的物理化学性质，因此需要控制晶型的制备工艺和条件，以及存储和输送等环节。
总之，原料药晶型研究是药物研发过程中至关重要的一步，需要进行严谨的晶体学分析和晶型鉴定，以确保药物的质量和稳定性。
药物开发过程中的晶型研究
制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面
仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的
研究。 仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂 的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料 药的晶型研究。
通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原
料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有 发生变化）。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
目录
多晶型对药物质量的影响
药物多晶现象及相关问题 关于质量标准中晶型控制标准
药品研发在多晶型方面的考虑
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发 迟滞, 商业生产中断。
在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专
FDA对医药生产企业的指导性意见
固体药物多晶型与“同一种”物质的问题
FDA的法规要求,对于简化申请的药物,申请人无需证明研究的晶型药物和RLD的活 性成分表现同样的物理特征,也无需证明药物的固态形式未发生改变。
注：
申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的。 证明新晶型药物与RLD具有生物等效性,一旦申请人证明研究的新晶型药物与 RLD生物等效,具有足够的稳定性,使用说明适当,能够按照GMP要求生产,新晶型的 药物就会被批准。
多晶型的检测方法
单晶X-射线衍射
X-射线衍射
粉末X-射线衍射 差示扫描量热
常用的检测方法
热分析
热重分析 热台显微镜
红外光谱
光谱法 拉曼光谱
固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质 热力学性质 光学性质
摩尔体积，密度 折射率
药物晶型筛选 溶剂设计-概述说明以及解释
药物晶型筛选溶剂设计-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中非常重要的一环。
在药物研发中，晶型选择能够直接影响药物的物理和化学性质，进而对药物的稳定性、生物利用度和溶解性等方面产生影响。
而溶剂设计则是为了在晶型筛选过程中，找到适合药物晶型生长的溶剂，从而提高晶体的质量和高产率。
在药物晶型筛选中，晶型的选择不仅考虑到药物的物理化学性质，还需要兼顾制备上的可行性和工艺性。
因此，为了能够筛选到适合的晶型，需要进行一系列的实验和分析。
通过调整结晶条件和溶剂体系，能够优化药物晶体的形态、尺寸和晶型等特征。
而溶剂设计则是为了选择合适的溶剂，以提高晶体的质量和产率。
药物晶型筛选和溶剂设计对于药物研发具有重要的意义。
首先，晶型的选择能够直接影响药物的溶解性和稳定性，进而影响药物的生物利用度和药效。
因此，通过晶型筛选能够寻找到更适合的药物晶型，提高药物的疗效和药物的制剂性能。
其次，溶剂设计不仅可以提高晶体的质量，还可以提高晶体的产率，降低成本和提高效益。
因此，药物晶型筛选和溶剂设计在药物研发过程中具有非常重要的作用。
综上所述，药物晶型筛选和溶剂设计是药物研发过程中不可忽视的环节。
通过晶型筛选和溶剂设计，能够优化药物的药物性质和制剂性能，提高药物的疗效和生物利用度。
因此，加强对药物晶型筛选和溶剂设计的研究，对于促进药物研发的进展具有重要的意义。
1.2 文章结构文章结构部分的内容应该包括对整篇文章的组成和各个章节的内容进行简要介绍。
具体编写如下：文章结构分为引言、正文和结论三个主要部分。
引言部分主要包括概述、文章结构和目的。
首先概述了药物晶型筛选和溶剂设计的背景和意义。
然后介绍了文章的结构，包括主要章节和内容的安排。
最后明确了本文的目的，即通过对药物晶型筛选和溶剂设计相关知识的介绍和讨论，提高读者对该领域的了解和认识。
正文部分包括药物晶型筛选和溶剂设计两个小节。
其中，药物晶型筛选部分将介绍晶型的概念和分类、晶型筛选的方法和技术以及晶型对药物性质和稳定性的影响等内容。
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
药物研究和生产过程中的多晶型现象
中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem ),2003年10月,22(10):6152620.药物研究和生产过程中的多晶型现象张 涛1,赵先英2(1.西南药业股份有限公司药物研究所,重庆 400038;2.中国人民解放军第三军医大学化学教研室,重庆 400038)[收稿日期] 2002207229 [接受日期] 2003201206[作者简介] 张 涛(19662),男,四川资中人,高级工程师,硕士,主要从事新药研究及开发工作; 赵先英(19662),女,河南郸城人,副教授,硕士,主要从事有机合成及分析工作。
[联系人] 赵先英。
Phn :862232687522216。
E 2mail :xyzhao @[关键词] 药用制剂;工艺学,制药;生物利用度;多晶型[摘要] 本文对药物研究和生产过程中的多晶型现象及其对药物理化性质、生物利用度、药物制剂质量与工艺等的影响进行了综述。
阐明了掌握药物多晶现象,对新药研究、药品生产质量和处方工艺设计与优化等方面的重要意义。
[中图分类号] R913[文献标识码] A[文章编号] 100727669(2003)1020615206 自19世纪30年代发现有机物质多晶型现象以来[1],药物多晶型(polymorphism )研究获得了快速发展。
随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析(thermoanalysis )、红外吸收光谱分析(ultrared absorption spectrometry analysis )、X 2衍射分析(X 2diffraction analysis )等方法的运用,人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物理化性质、稳定性、药物疗效与安全性的影响,有了更加全面深刻的理解。
20世纪以来,随着超分子化学的出现和发展,以及关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的深入研究,对包括晶形(crystal form )、晶习(crys 2tal habit )、结晶度(degree of crystallinity )等药物超分子结构的存在及其对药物的影响,在理论上和药物研究中,越来越受到广泛重视与关注。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
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四种晶型：晶Ⅰ型、晶Ⅳ型为有 效晶型，晶Ⅱ型和晶Ⅲ型为无效 晶型。
无定型的特点
高分散性
高能状态
无定型药物的优缺点
优点
缺点
在高能态的无定 型状态，具有更 高的溶出速率， 更好的生物吸收 ，更好的临床疗 效。
某些无定形粒子的 密度较小，表面自 由能高，也容易造 成凝聚、吸湿性大、 流动性差、弹性变 形性强以及化学反 应度等一系列制剂 问题。
表面性质
电子跃迁
振动跃迁 核自旋跃迁
机械性质
溶解速率 固态反应速率 稳定性
表面自由能 表面张力 晶习/晶癖
硬度 拉伸强度 压缩性 流动性，混合性
多晶型现象对药物质量的影响
影响原料药及制剂的制备
影响原料药及制剂的稳定性
影响制剂的溶出度及生物利用度 进而影响药物的制剂处方和加工工艺
最终影响药品的质量可控性 、安全性和有效性！
无味氯霉素共有A，B，C 3种晶型及无定型，其中 A型为无效晶型。
药物多晶型现象对药物稳定性的影响
头孢哌酮钠有晶态和无 定型之分，以典型的结 晶性样品和无定型样品 各3批，进行加速试验， 结果无定型粉末10d含量 下降10％，而结晶性样 品则下降5％。
优势药物晶型
定义：药在固体化学药物存在多种晶型状
是 否
需要定性控制标准
定量控制标准
关于质量标准中晶型控制标准
若各种晶型具有相同的表观溶解度或都易溶，一般不 需制定API及制剂的晶型控制标准。
按BCS分类系统区分药物的溶解性，有至少一种晶型属
于低溶解性时应制定API的晶型控制标准。 对于制剂，热力学最稳定晶型一般不需在质量标准中 制定晶型控制标准。若为亚稳定晶型，需关注制备及贮 藏过程中可能发生的晶型转化。
药物开发过程中的晶型研究
杭州领业医 药 科 技 有 限 公 司
现代化学药物的发展历程
天然产物 及粗制剂
单体化合物 制剂
高纯度药物
手性药物
晶型药物 添加文字
海豹胎事件
晶型药物
1832年俄国科学家乌勒(F.WÖhler)首次发现固体 化学物质的多晶型现象；(同质异晶) 国际上从1980’s年开始采取“药用晶型”专利保 晶体药物 护和产品质量控制；(结构专利，晶型专利) 我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前 《中国药典》仅对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉 素）规定晶型检查。
药物多晶型现象对药物性水分的影响
有无水物，一水合物和 三水合物三种晶型。
药物多晶型现象对药物溶解度的影响
以晶型I为原料的胶囊溶 出快于以晶型II为原料 的胶囊。
药物多晶型现象对药物药效的影响
磺酸二甲嘧啶I型和II型 晶体的溶解速度有显著 差异，II型较I型吸收好。
药物多晶型现象对药物药效的影响
多晶型的检测方法
单晶X-射线衍射
X-射线衍射
粉末X-射线衍射 差示扫描量热
常用的检测方法
热分析
热重分析 热台显微镜
红外光谱
光谱法 拉曼光谱
固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质 热力学性质 光学性质
摩尔体积，密度 折射率
电导率，热导率
吸湿性
动力学性质
熔点，升华温度 熵焓 热容 自由能 蒸气压 溶解度
作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命
英国葛兰素公司的抗溃疡药雷尼 替丁( zantac) ,晶型Ⅰ专利到 期后又发现了目前作为药物使用 的晶型Ⅱ,通过申请新的专利将 其保护延长。
固
体
固
体
内部结构
外部结构/形态/晶癖
晶体
液晶
无定形
大自然中的多晶型现象
雪花
金刚石和石墨
日常生活中的多晶现象
巧克力（可可脂）
什么是药物多晶型
同一物质具有2 种或2 种 以上的晶格结构，形成多 种晶型的现象称为多晶型
药物产生多晶型的因素
分子的构象、构型
固体化学物质和 化学成分
结晶溶剂
搅拌 压力 降温速度 多晶型 形成因素Leabharlann 湿度研磨 超声 干燥
构象异构
构象异构（conformational isomerism）是指具有一定构型的有机 物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲（不是把键断开）而使得分子 各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象。 有的文献中称旋转异构（rotational isomerism）。
利,延长原有药物的专利寿命。 找到优势性的新晶型，可以申请晶型专利保护，打破原研 药公司的专利保护，提早将仿制药推向市场。
非预期的晶型出现导致严重后果
• • • •
公司：美国雅培 药名：利托那韦（Ritonavir) 剂型：胶囊 教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济 损失上亿美元
关于质量标准中晶型控制标准
对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶
出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用
度/生物等效性的影响提供足够的控制。只有在罕见情 况下，建议确认药物制剂的多晶型特征。
无定型态在药物制剂中的应用
固体药物溶解性差，机体对药物的吸收差，血药浓度不能 达到有效血药浓度，无法实现预期药效的药物。 需要快迅起效而控制疾病发展的口服固体药物剂型。
无定型研究就显得尤为重要了
无定型态在药物制剂中的应用
关于质量标准中晶型控制标准
主要依据
原料药的制备过程中是否总是给出一种多晶型
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
目录
多晶型对药物质量的影响
药物多晶现象及相关问题 关于质量标准中晶型控制标准
药品研发在多晶型方面的考虑
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发 迟滞, 商业生产中断。
在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专
态的情况下, 其中稳定性符合药用要求、
临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于 制备药品的晶型状态。
优势药物晶型具体的条件
药物制备工艺可实施性 和质量可控制性
优势药物晶型具备 的条件
良好的生物学活性
晶型物质的稳定性
和临床治疗效果
尼群地平有四种晶型：晶Ⅳ型为 优势晶型，生物利用度高且稳定， 国产品为未进行晶型控制的混合 物，以晶Ⅰ型为主。
关于质量标准中晶型控制标准
制剂中辅料的干扰导致直接测定晶型有难度，一般建 立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关 系，间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比 例改变。
只有在少数情况下（需控制晶型但难以建立制剂其他
指标与晶型之间的关系）才可能需要在制剂质量标准中 制定晶型控制标准。