普通肝素和低分子量肝素
01肝素、低分子肝素的基础知识
肝素在灌流中的应用
一、全身肝素化 1）持续肝素化 2）间断肝素化 二、局部肝素化
（1）全身肝素化法
灌流前进行 预冲，每500ml生理盐水或者 5%葡萄糖溶液中加10~15mg肝素。从静 脉注入首次肝素量为0.5-1mg/kg。灌流开 始时，同时启动肝素泵，肝素维持量为 10~15mg /h。根据病情需要，每小时测 WBPTT、ACT调整肝素用量。
抗凝剂的使用
• 适当的抗凝剂不仅能减少凝血和患者失血，
而且保证了灌流的充分性。抗凝剂的使用 应遵循一定的原则，既要达到抗凝目的， 又要避免过量引起出血的危险。 • 血液灌流、透析过程中可使用的抗凝剂较 多，其中以肝素应用最普遍。
肝素抗凝的实验室监测
• 全血部分凝血活酶时间（WBPTT）
• • •
正常值60~85s 活化部分凝血活酶时间（APTT） 正常值 30~45s 活化凝血时间（ACT） 正常值为120~150s 试管凝血时间（LWCT） 正常值为5~12min
目标凝血时间
实验方法
基础值 WBPTT ACT LWCT 60-透析中 透析结束 120-140s 85-105s 200-250s 170-190s 20-30min 9-16min
• （2）间断肝素法 •
首次肝素量为4000u从静脉给药，每 小时监测1次凝血时间。若WBPTT或ACT 在正常值上延长50%，或LWCT少于20分 钟，应追加肝素1000-2000u至LWCT达 到30分钟。
局部肝素化
使用于有高危出血倾向的患者 不给首剂肝素 治疗过程中肝素用量（u/h）=0.375×血流量 ×60min 同时在静脉持续注入鱼精蛋白中和肝素。鱼
肝素、低分子肝素的基础知识、 区别、应用
肝素、低分子肝素的概念
肝素的应用
2
枸橼酸抗凝
• 古老的药物，用于血液制品的抗凝；
• 用于常规血液透析抗凝始于上世纪60年代： – IHD: Regional anticoagulation during hemodialysis using citrate. Am J Med Sci. 1961, 242:32-43
• 局部枸橼酸抗凝CAVH始于上世纪90年代： – CVVHD: Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Kidney Int. 1990, 38(5):976-81
或透析后引起或加重出血，甚至威胁生命。我院从1995年
起对300例次急、慢肾衰高危出血患者施行局部枸橼酸抗
凝透析，取得满意效果。空心纤维透析器面积为1.2m2，
Qb平均为200.5±26.3ml/min，Qd500ml/min，使用碳酸
氢盐（含钙）透析液，透析时间平均为5.1±0.5h/次，由
我院药剂科配制1.6mmol/L的枸橼酸钠，由输液泵以
若血透时间超过4小时，应酌情补充小剂量。每次0.3ml的
速避凝相当于7500ICU Axa，即3075IU Axa，由于它作用
于活化第X凝血因子，故无需监测凝血时间和APTT，国内
各大城市透析中心已积累一定经验。
整理课件
12
局部枸橼酸抗凝透析的应用
•
对合并出血、严重出血倾向及大手术近期的急、慢
性肾衰患者，接受常规或小剂量肝素透析时常在透析过程
Kidney Int. 1999, 55(5):1991-7.
– SLED: Safety of regional citrate anticoagulation for continuous sustained low efficiency dialysis in critically ill patients.
肝素的合理使用
肝素的合理使用抗凝药物的分类及合理使用肝素是一种多功能的酸性黏多糖，由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得。
它在体内和体外都有强大的抗凝作用，常用皮下注射或静脉注射。
肝素类抗凝药物可分为三类：第一代普通肝素，第二代低分子肝素和第三代肝素戊糖。
其中，第一代平均分子量较大，第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小，第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小。
肝素类药物的抗凝作用机制主要有两种：激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）和激活肝素辅因子Ⅱ。
其中，肝素类抗凝药物能和AT-Ⅲ结合，催化灭活多种凝血因子。
在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。
肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。
肝素和AT结合后可以脱落参和再利用。
肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。
灭活凝血因子Ⅱa需要形成三联复合物，肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400.而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。
灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，对肝素相对分子质量大小没有要求。
因此，所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。
在使用肝素类抗凝药物时，需要根据患者的具体情况和疾病类型进行合理选择和使用。
同时，需要注意药物的剂量和使用时间，以避免药物的不良反应和副作用。
肝素戊糖是一种新型的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，目前使用较少。
与此同时，低分子肝素相对较弱，而肝素戊糖则无此作用。
目前，我院使用的肝素类药物包括：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙、速碧林）、依诺肝素钠（克赛）和达肝素钠（法安明）。
其中，肝素钠是普通肝素的钠盐，而那屈肝素钙、依诺肝素钠和达肝素钠则是低分子肝素的钙盐或钠盐。
低分子肝素和普通肝素
低分子肝素和普通肝素治疗下肢深静脉血栓的临床观察摘要目的：比较低分子肝素LMWH和普通肝素UFH治疗下肢深静脉血栓DVT疗效和安全性;方法：85例DVT患者随机分为两组,低分子肝素组给予低分子肝素和华法令抗凝；肝素组给予普通肝素和华法令抗凝;比较治疗前后症状、体征和血管彩超检查情况;结果：UFH组总有效率达%,LMWH组总有效率达%,两组间治疗效果无显着差异；UFH组不良反应发生率为%,LMWH组不良反应发生率为%,两组间无显着差异;结论：低分子肝素和普通肝素治疗DVT 均安全有效;关键词低分子肝素普通肝素下肢深静脉血栓疗效下肢深静脉血栓DVT是常见的外周血管疾病,可造成下肢血流障碍和静脉瓣膜功能不全,且可能发生急性肺栓塞危及患者生命;治疗主要目的是减少肺栓塞,预防血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压;抗凝治疗是DVT的主要治疗方法,能有效改善侧枝循环,防止再发血栓;本报告采用低分子肝素LMWH和普通肝素UFH治疗DVT,比较它们的疗效,以指导临床用药;1 资料和方法一般资料选择我院2004年4月～2007年4月诊断为DVT的病例85例,普通肝素组42例,其中男18例,女24例,年龄24岁～70岁,平均年龄50±14岁;其中单纯DVT 12例,伴随2型糖尿病4例,骨折4例,妊娠4例,高血压病4例,剖宫产术后2例,脑梗死2例,脑出血2例,子宫切除术后2例,急性心肌梗死1例,急性闭塞性颅脑损伤1例,宫颈癌放疗术后1例,风湿性心脏瓣膜病1例,干燥综合征1例,合并肺栓塞1例;低分子肝素组43例,其中男20例,女23例,年龄27岁～75岁,平均年龄51±12岁,其中单纯DVT 14例,伴随骨折6例,2型糖尿病5例,高血压5例,妊娠3例,脑梗死2例,肺癌2例,乳腺癌2例,慢性肾功能不全2例,睡眠呼吸暂停1例,贫血1例;所选病例均经血管彩超明确诊断DVT;诊断标准１①临床症状和体征：患肢肿胀、疼痛、发热、皮温增高,股三角区或小腿有明显压痛,Homan 征阳性,肿胀严重者可导致肢体供血障碍而出现青肿等;排除急性动脉栓塞、急性淋巴管炎、小腿损伤性血肿等疾病;②肢围的测定：以髌骨上15 cm和髌骨下10 cm测量患肢及健侧肢围,求出肢围差,可作为观察治疗的标准之一;③血管彩超检查：下肢静脉彩超示病变的深静脉管腔内有实质性回声,部分或全部占据血管腔;两组病例治疗前后均行血管彩超检查,以确定血栓形成的部位,阻塞程度及作为判断疗效的主要手段;给药方法低分子肝素组：低分子肝素钙6 150 U腹部皮下注射,每1次/12 h,至少应用5 d;24 h～48 h加用口服华法令,初始剂量 mg/d～ mg／d,重叠4 d～5 d,连续2 d测得国际标准化凝血酶原时间比值INR达～或凝血酶原时间PT延长至对照值的倍～倍时,停用LMWH,单用华法令抗凝,疗程3个～6个月,期间根据INR调整华法令用量,使INR维持在～;普通肝素组：普通肝素首剂4 000 U～5 000 U,即80 U／kg静脉注射,然后按18 U／kg·ｈ静脉泵入,开始24 h内每6 h测APTT,据APTT值调整剂量,以后每天测APTT两次,APTT达对照值的倍～倍时加用口服华法令,华法令初始剂量 mg/d～ mg／d,与普通肝素重叠4 d～5 d,连续2 d INR达～或PT延长至对照值的倍～倍时停用UFH,单用华法令,用法及疗程同LMWH组;疗效判断标准２①治愈:症状体征消失；长时间站立或行走后肢体无肿胀；血管彩超检查:深静脉通畅且无返流;②显效:症状体征消失；长时间站立或行走后肢体轻度肿胀；血管彩超检查:深静脉通畅但瓣膜功能被破坏,有轻～中度返流;③有效：症状减轻；肿胀基本消退；血管彩超检查:深静脉部分通畅;④无效：治疗前后症状体征无明显改善；水肿无减轻；血管彩超检查较治疗前比较无明显变化;药物来源低分子肝素钙注射液广东天普生化医药股份有限公司每支含6 150 U；普通肝素天津生物化学制药厂每支含12 500 U;统计学处理以均数±标准差x±s表示;计数资料用t检验,计量资料用χ２检验;2 结果一般资料LMWH组和UFH组性别、年龄及其伴随症状如患肢肿胀、疼痛、发热、皮温增高均无统计学差异见表1;治疗结果85例DVT患者经LMWH或UFH抗凝后,均取得一定疗效,两组总有效率无显着差异P＞见表2;不良反应LMWH组：5例发生出血,发生率%,均为腹部皮下淤斑;UFH组：3例发生出血,发生率%,其中1例消化道出血,1例为大便潜血强阳性,1例为鼻出血;两组出血发生率无显着差异P>;表1 两组一般资料比较表2 两组抗凝治疗疗效比较3 讨论DVT的三大致病因素为血流缓慢、静脉壁损伤和高凝状态３;抗凝治疗可以防止血栓再形成或复发;抗凝剂对已经形成的血栓无溶解作用,但可以防止血栓扩展和新血栓形成,有利于促进血栓早期自溶４;而普通肝素和低分子肝素是目前临床比较常用的两个抗凝药物,两者抗血栓的机制都是抑制某些凝血因子的活性,但有所区别;普通肝素通过干扰凝血过程的许多环节,在体内外都有抗凝作用;它作用于凝血酶和Xa因子;低分子肝素是普通肝素的短链剂,它通过与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥其抗凝作用,但不能同时结合凝血酶,因此不能加强抗凝血酶Ⅲ抗凝血酶的作用,仅保留抗凝血因子Xa的作用;与普通肝素对比具有抗Xa因子作用强,抗凝血酶作用弱的特点５～8;另外,普通肝素与多种血浆蛋白结合而降低其抗凝活性,生物利用度低,且与其结合的血浆蛋白浓度有很大的差异性,所以其抗凝活性不能预测,用药过程要严格检测APTT;而低分子肝素与血浆蛋白结合能力低,生物利用度高,其抗凝活性可以预测;应用治疗剂量的低分子肝素无需检测APTT５,它的半衰期为普通肝素的2倍～4倍;生物利用度高和半衰期长是低分子肝素相对于普通肝素的优点;低分子肝素和普通肝素治疗DVT疗效确切,但有一定的副作用,较常见的是出血和血小板减少;普通肝素抗凝作用复杂,与凝血因子的结合位点较多,对血小板的数量和功能都有影响,出血和血小板减少发生率会比较高,而低分子肝素只能结合抗凝血酶Ⅲ,通过抑制Xa凝血因子的活性而有效抑制血栓形成,对其他凝血因子影响小,出血和血小板减少相对少见５～7;本观察显示：低分子肝素组总出血率略高于普通肝素组,但均为皮下瘀斑 ,普通肝素组总出血率较低,其中1例为较严重的消化道出血,经停药及加用质子泵抑制剂后出血很快停止;总之,低分子肝素和普通肝素治疗DVT均有较好的疗效;低分子肝素的主要优点是：使用方便,不需检测血凝系列,出血的发生率极低;普通肝素在密切监测APTT的条件下亦安全有效;本观察显示两组患者均无血小板减少现象;低分子肝素与肝素区别2008年10月29日星期三 21:21低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂,平均分子量1到12KD. 与普通肝素相比,其特点在于:1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa因子的抑制作用强,对血小板的影响小；2.抗凝作用强,普通肝素常会受血小板因子4的抑制,而低分子肝素不会；3.半衰期长,生物利用度高;其半衰期长为200到300分钟,是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少,一般无需监测抗凝活性;我个人觉得最后一点最重要,最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多,比如透析插管,应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成,同时又不用太担心出血的危险,所以只要病人经济允许低分子肝素比普通肝素贵,就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂;肝素钠与低分子量肝素钠在临床应用上有什么不同肝素的临床应用1.血栓栓塞性疾病用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等;2.弥散性血管内凝血症DIC的高凝期可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血;但DIC的低凝期禁用,避免加重出血;3.其他体内外抗凝,用于输血,体外循环和血液透析等的抗凝;低分子量肝素抗凝作用弱,抗栓作用较强;对Ⅹa抑制作用强,对Ⅱa的抑制作用弱;对血小板功能影响小; 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成;肝素分类1 普通标准肝素是由猪或羊黏膜提取,平均分子量为15000,相当稳定;2 通常把分子量小于6000的称为低分子肝素;低分子肝素与普通肝素比较,其半衰期较长,抗血栓效果好,而抗凝出血倾向较弱,有取代普通肝素的趋势;近年临床常用的有：达肝素钠法安明、依诺肝素钠克赛、低分子肝素钙速避凝、那屈肝素钙;3 目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等, 这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点,很有开发前途;肝素钠：本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐,属粘多糖类物质,通过激活抗凝血酶ⅢAT-Ⅲ而发挥抗凝作用;它对凝血过程的三个阶段均有影响,在体内外均有抗凝作用,可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间;口服不吸收,皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好;肝素钙与肝素钠作用相似,但本品皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质,也不改变血管通透性,基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用;本品还有明显的抗肾素和抗醛固酮的活性;低分子肝素钠治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察R743文献标识码A文章编号1005-2720200907-0297-02摘要目的:是研究低分子肝素钠治疗急性缺血性脑卒中的疗效;方法:用低分子肝素钠治疗30例急性缺血性脑卒中与常规用生理盐水250ml+舒血宁20ml 32例急性缺血性脑卒中进行比较,两组间年龄、性别及治疗前神经功能缺损程度无明显差异P>,具有可比性;治疗组30例用低分子肝素钠4000AxaIU,Bid×10d;对照组32例用生理盐水250ml+舒血宁20ml,qd×10d;开始用药时间均在起病48h内;结果:低分子肝素钠治疗组的神经功能改善明显优于对照组P<,未见出血等不良反应;结论:低分子肝素钠治疗急性缺血性脑卒中疗效较好,出血不良反应小;关键词低分子肝素钠;舒血宁;急性缺血性脑卒中低分子肝素钠是从猪肠黏膜制备的肝素钠通过可控亚硝酸解聚作用而生产的,它是由强酸性的硫酸化多糖链组成的,其平均相对分子量为3500~5500道尔顿,它保留了肝素的抗血栓作用,而抗凝血活性低,出血不良反应小;我院于2006年1~12月对30例急性脑卒中患者,采用随机对照方法观察低分子肝素钠对治疗急性缺血性脑卒中的疗效,现报告如下:1 资料与方法对象:符合48h内发病,超过48h不计在内,经头颅CT确诊并排除脑出血,肌力在4级以下,首次发病或过去患病后未留下神经功能缺损者;符合上述标准者共62例,入院后随机分成低分子肝素钠组治疗组和生理盐水250ml+舒血宁20ml组对照组;治疗组共30例,其中男22例,女8例,平均年龄±岁;对照组共32例,其中男23例,女9例,平均年龄±岁;两组间年龄、性别及治疗前神经功能缺损程度无明显差异P>,具有可比性;给药方法:治疗组用低分子肝素钠Clexane Injection,依诺肝素钠,法国罗纳普朗克——乐安公司生产4000AxaIU;采用腹壁前外侧皮下注射,每天2次,连续10d为1个疗程;对照组用生理盐水250ml+舒血宁20ml,每天1次,连续10d;两组中对于合并、、肺内感染患者均对症处理;同时所有病例均在48h内用药;辅助检查:用药前及用药后第11天作血小板计数、出凝血时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原检查;疗效判定:按照1986年全国脑血管病学术会议评分标准评分1,在用药前及用药后1,3,7及14d各测定1次,转归分五个等级:①基本治愈:功能缺损评分减少91%~100%,病残程度0级;②显着进步:功能缺损评分减少46%~90%,病残程度1~3级;③进步:功能缺损评分减少18%~45%;④无变化:功能缺损评分减少或增加18%以内;⑤死亡;2 结果用药后两组功能恢复差异见表1:从表1中看出低分子肝素钠治疗后1,3,7,14d神经功能恢复明显优于生理盐水250ml+舒血宁20ml组;用药后两组疗效比较:低分子肝素钠组痊愈率40%,总有效率%;生理盐水250ml+舒血宁20ml组痊愈率%,总有效率%,经卡方检验,P值均小于;说明低分子肝素钠组明显优于生理盐水250ml+舒血宁20ml组;两组治疗前后血小板、出凝血时间、凝血酶原时间比较均在正常范围内,肝肾功能无损害;两组治疗对血浆纤维蛋白原水平的影响见表2;从表2中可以看出低分子肝素钠治疗后纤维蛋白原下降明显,生理盐水250ml+舒血宁20ml组治疗后纤维蛋白原变化不大;不良反应:治疗组头颅CT复查未见出血灶;3 讨论人体血管内血栓形成是极其复杂的过程,动脉内和静脉内的血栓生成亦有所不同;在动脉循环中的血小板黏附于病变的内膜处并释放ADP,血小板聚集也随之发生,白色血栓相继形成,当动脉腔内血流缓慢时则出现血液淤滞,凝血得以启动,在白色血栓周围形成红色血栓;起初形成的以血小板为主要成分的白色血栓不稳固,但血小板释放的物质可激活凝血瀑布,凝血酶得以生成,凝血酶不仅可进一步促进血小板聚集而且更重要的作用是促使纤维蛋白原变成纤维蛋白,纤维蛋白则可使血栓更加牢固;而抗凝治疗的目的正是作用于抗凝血过程,减少血管腔内血栓和栓塞形成,防止血管阻塞及由此而引起的缺血性损害;因肝素本身可引起血小板,使出血的频度增加,故临床应用有一定危险性;低分子肝素钠抗血栓形成作用通过抗凝血酶而加强抑制凝血因子Xa和凝血酶;低分子肝素钠对血小板功能和血小板黏附性的影响比肝素小;低分子肝素钠保留了肝素抗凝的活性,却不影响血小板及其功能,对出血时间无影响;由于低分子肝素以抗Xa活性为主,且不易与血小板因子4结合形成复合物导致伴有血栓形成的血小板减少,故出血危险小;低分子肝素钠治疗脑梗死疗效观察摘要目的探讨低分子肝素钠治疗脑梗死的临床疗效;方法低分子肝素钠5000 u腹壁皮下注射,12 h 1次,连用5天,14天后评定疗效;结果治疗组的总有效率和显效率分别为%和%,明显优于对照组的%和%P<;结论低分子肝素钠治疗脑梗死有显着的疗效,具有很好的临床用前景;关键词低分子肝素钠；脑梗死；神经功能缺损脑梗死发病率高、致残率高、致死率高;对脑梗死的治疗,超早期3~6 h可选择溶栓治疗,但大多数患者并不能在此时段接受治疗而错失最佳治疗时机,而从临床实际看,并发脑出血及再梗死的风险较大;患者家属不易接受,医生承担风险太大;事实上开展溶栓治疗的医院很少;低分子肝素钠对脑梗死治疗有明显疗效且安全可靠;现将我院自2004年2月~2 006年8月期间的住院治疗组40例与对照组38例进行比较,结果报告如下;1 资料与方法病例选择入选标准：1符合中华医学会第二次全国脑血管疾病学术会诊修订的诊断标准1,并经CT确诊；2发病时间72 h内；3年龄小于75岁；4血压低于200/120 mmHg；5血小板正常；6近期无手术史及出血史；7无严重肝、肾功能损害及血液系统疾病;病例分组随机分为治疗组及对照组,治疗组40例,男22例,女18例,年龄63±12岁,其中高血压34例,冠心病4例,糖尿病2例;对照组38例,男20例,女18例,年龄64±10岁,其中高血压32例,冠心病4例,糖尿病2例;治疗前两组均采用1995年全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准2评分;神经功能缺损0~15分为轻型,16~30分为中型,31~45分为重型;治疗组：轻型10例,中型22例,重型8例;对照组：轻型11例,中型20例,重型7例;两组治疗前神经功能缺损程度、性别、年龄、发病时间、伴发疾病、既往史差异无显着性P>;治疗方法检查血常规、肝肾功能、PT、KPTT等;两组常规应用藻酸双酯钠改善脑循环,控制脑水肿,保护脑细胞,调控血压及对症等治疗;治疗组加用低分子肝素钠江苏万邦生化医药股份有限公司生产5000 u腹壁皮下注射,12 h 1次,连用5天;观察指标：1出血现象：局部瘀点、瘀斑不需停药,热敷,广泛皮下出血则停药；2肌力改善等情况3；3PT、KPTT;疗效判定标准治疗后14天,根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准再度评分;根据全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者临床疗效评定标准4：1基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%~100%,病残0级；2显着进步：神经功能缺损评分减少46%~90%,病残1~3级；3进步：神经功能缺损评分减少18%~45%,生活自理；4无效：神经功能缺损减少或增加18%以内；5恶化：神经功能缺损评分增加18%以上或死亡;统计学方法两组比较采用χ2检验;2 结果治疗效果经治疗,治疗组显效率%,总有效率%,对照组显效率%,总有效率%,两组疗效比较差异有非常显着性P<,见表1;表1 两组治疗效果比较略副作用治疗组有32例出现局部瘀点、瘀斑,无一例广泛皮下出血及颅内出血、再梗死;治疗前后PT、KPTT无明显改善;3 讨论脑梗死约占全部脑卒中的70%,主要是纤维蛋白质等各种因素参与下变为纤维蛋白,纤维蛋白黏附血液中的有形成分形成血栓;血栓形成后出现坏死区及周围形成缺血半暗带;坏死区由于完全性缺血导致脑细胞死亡;但缺血半暗带仍存在侧支循环,有部分血液供应,留有大量可存活的神经元正常脑细胞血流量50 ml/100 min以上,如果血流量低于18 ml /100 min则脑细胞发生不可逆损害;半暗带脑血量介于18~50 ml/100 min之间;如果缺血半暗带血流迅速恢复使脑代谢改善,损伤仍然可逆,神经细胞仍可存活并恢复功能;挽救缺血半暗带,保护可逆损伤神经元是脑梗死治疗的关键;低分子肝素是普通肝素分离得到的一些组分或裂解后产生的片断,其相对分子量4000~6 500 D5;具有凝血酶Ⅲ依赖性抗Ⅹa因子活性及纤维蛋白酶原活性;其抗Ⅹa因子和抗Ⅱa 因子的比值为∶1;抗血栓优于普通肝素,抗凝血作用无明显差异,出血危险小,生物利用度高皮下给药利用度明显提高,接近98%;对KPTT影响不明显,量效关系明确,预期浓度和疗效准确,无需药物监测;半衰期长 h左右;1982年低分子肝素作为肝素类第二代制剂开始应用于临床;早期患者接受低分子肝素钠治疗可抑制血小板聚集,降低血液黏滞度,改善高凝状态,迅速溶解微血栓,抑制血栓扩展,降低血栓扩大几率和进一步血管阻塞,预防再次血栓形成;改善红细胞变形能力,改善侧支循环,促进血管再通,利于缺血半暗带供血而起到挽救缺血半暗带,减轻脑组织损伤,改善神经功能缺损的作用,改善预后,提高生活质量,降低病死率、致残率6;低分子肝素钠治疗脑梗死给药方便,无需特殊监测,安全高效,费用较低廉,值得基层医院推广应用,是治疗脑梗死的理想药物;低分子肝素钠与脉络宁联合治疗进展性脑梗死的疗效观察1摘要目的观察脉络宁注射液并低分子肝素钠对进展性脑梗死的近期疗效;方法将120例急性脑梗死随机分为脉络宁并低分子肝素钠治疗组治疗组及复方丹参组对照组,治疗组给予脉络宁注射液20ml加入5％葡萄糖或生理盐水250ml静点,每日1次,低分子肝素钠每次5000U,每日2次脐周皮下注射,10天1个疗程,观察治疗后临床疗效及神经功能缺损评分情况;结果治疗组有效率明显高于对照组P＜,神经功能缺损评分较对照组明显改善P＜;结论脉络宁注射并低分子肝素钠治疗进展性脑梗死近期疗效好;关键词脑梗死进展性脉络宁低分子肝素钠临床观察进展性脑梗死后24～72h神经功能缺损程度仍不断发展加重,3～5天达高峰,个别7～15天仍不稳定,临床治疗也难以逆转其病程,而使病死率、致残率增加,我们应用脉络宁注射液并低分子肝素钠进行综合治疗,取得了满意的效果,现报告如下;1 资料与方法一般资料选取在我院近3年来治疗的进展性脑梗死患者,均经头颅CT证实并排除颅内出血,发病至入院1～72h,共计120例,随机分为治疗组和对照组,治疗组60 例,男37例,女23例；年龄48～71岁,平均岁;对照组60例,两组年龄及病程差异均无显着性P＞;病例诊断标准该组患者诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准;治疗方法治疗组用脉络宁注射液20ml加入5％葡萄糖或生理盐水250ｍｌ静点每日1次,低分子肝素钠每次5000U,脐周皮下注射,每日2次;10天为1个疗程,对照组给予复方丹参注射液20ml加入5％葡萄250ml中静点,每日1次,10次为1个疗程;两组常规治疗相同,均给予脱水降颅压,调整血压,控制血糖以及处理相应的并发症;观察指标于治疗前后检测血小板计数PLT、凝血酶原时间PT、活化部分凝血酶时间APTT、纤维蛋白原FBG、血流变学等以及神经评分功能缺损程序NDS;疗效判定按全国第4届脑血管病学术会议制订的临床疗效判断标准1;基本痊愈：NDS减少≥90％；显着进步：NDS减少46％～89％；进步：NDS减少18％～45％；无变化：DNS减少或增加17％；恶化：NDS增加18％以上;统计学方法计量资料以x 2 结果治疗前后两组神经功能缺损评分比较见表1;治疗10天后两组临床疗效比较见表2;表1 两组治疗前后神经功能缺损评分比较注：治疗组治疗前后比较,P＜；治疗组与对照组比较,P＜表2 两组临床疗效比较注：与对照组比较,P<治疗前后两组实验室检查结果比较见表3;不良反应治疗组皮下注射部位紫癜15例,未见其他出血现象及不良反应;表3 两组治疗前后实验室结果比较注：治疗组前后对比,P＜3 讨论脑梗死约占全部脑卒中的70%,主要是在各种因素参与下纤维蛋白原变为纤维蛋白,纤维蛋白黏附血液中的有形成分形成血栓;血栓形成后出现坏死区及周围形成缺血半暗带;坏死区由于完全性缺血导致脑细胞死亡;但缺血半暗带仍存在侧支循环,有部分血液供应,留有大量可存活的神经元正常脑细胞血流量 50ml/100min以上,如果血流量低于18ml/100min则脑细胞发生不可逆损害;半暗带脑血量介于18～50ml/100min之间;如果缺血半暗带血流迅速恢复使脑代谢改善,损伤仍然可逆,神经细胞仍可存活并恢复功能;挽救缺血半暗带,保护可逆损伤神经元是脑梗死治疗的关键;进展性脑梗死据文献报道约占所有脑卒中发生的26％～43％,主要发病机制是在动脉粥样硬化的基础上,血小板聚集形成白色血栓,同时激活血小板启动凝血机制,使纤维蛋白原形成纤维蛋白,与红细胞一起形成牢固的血栓,最终使动脉管腔狭窄,狭窄的血管腔又使血流缓慢,甚至停滞,使已形成的血栓向近心端发展延长,加重管腔的狭窄甚至闭塞,导致梗死区逐渐扩大,临床上表现为神经功能的进行性恶化,因此,抑制血栓的蔓延,抢救半暗带是防止脑梗死进一步扩大、进而使患者神经功能得以好转,是改善进展性脑梗死预后的关键;血流变学紊乱是脑梗死危险因素之一,血粘度增高时脑血流量下降二者呈反比;脉络宁注射液是由玄参、牛膝等中药制成的复方静脉滴注剂;具有滋补肝肾、养阴清热、活血化瘀的功效;药理研究证明：其具有改善凝血、改善血液流变性、解除血管痉挛、扩张血管、增加血流、清除自由基、提高组织和器官抗缺血缺氧能力,同时增加血流量,并有降低血小板聚集及降低血粘度,改善微循环的作用,有扩张脑血管外围血管和冠状动脉等作用;低分子肝素钠可抑制凝血因子活性2,有以下优点:1抗FXa/FⅡa 比值大,因此APTT延长不明显,出血不良反应减少;2可使血小板凝聚力降低;3使血管壁的血小板第Ⅳ因子游离减少,半衰期可延长2倍,生物利用度增加;尤其是抑制血凝过程的中。
属于低分子量肝素抗凝机制特点
属于低分子量肝素抗凝机制特点低分子量肝素是一种通过化学或酶解方法从普通肝素中提取的
分子量较低的糖胺聚糖，其抗凝机制特点主要包括：
1.选择性抑制抗凝血酶III活性：低分子量肝素与抗凝血酶III的亲和力相对较高，主要激活ATIII对因子Xa的抑制作用，相比普通肝素对因子IIa（凝血酶）的抑制作用相对较弱，因此具有较好的抗血栓形成作用，出血风险相对较低。
2.半衰期较长：低分子量肝素的平均分子量低于普通肝素，生物利用度更高，皮下注射后药效持续时间更长，可以一天一次或两次给药，用药更为方便。
3.剂量与效应关系较线性：低分子量肝素与血浆蛋白的结合率低，药动学特性相对稳定，剂量与抗凝效果之间关系较线性，更容易实现个体化的治疗调整。
4.较少引发肝素诱导的血小板减少症（HIT）：低分子量肝素相较于普通肝素，诱发肝素诱导的血小板减少症的风险较低。
5.无需常规监测抗凝效果：使用低分子量肝素治疗时，除非特殊情况，一般不需要常规监测抗凝强度，提高了临床使用的便捷性。
与普通肝素相比低分子量肝素预防静脉血栓栓塞危害较小
与普通肝素相比低分子量肝素预防静脉血栓栓塞危害较小（The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy Volume 32, Issue 9, pages 799-808）题目：低分子量肝素与其他抗凝药在重大矫形外科手术中的疗效对比：系统评估与荟萃分析（Comparative Effectiveness of Low-Molecular-Weight Heparins versus Other Anticoagulants in Major Orthopedic Surgery: A Systematic Review and Meta-analysis）研究目的：评估低分子量肝素（LMWHs）与其他抗凝药相比在重大矫形外科中静脉血栓栓塞预防的作用。
设计：37项随机对照试验的系统评估和Meta分析。
受试者：接受过全髋关节置换、全膝关节置换或髋骨折术，且使用低分子量肝素或其他抗凝药预防静脉血栓栓塞的患者。
测量与主要结果：我们对MEDLINE、Cochrane中心临床对照试验数据库和Scopus数据库（1980年～2011年7月）进行关于随机对照试验的系统文献检索。
纳入直接比较低分子量肝素与其他抗凝药预防静脉血栓栓塞，并报告结局裨益的试验。
与使用普通肝素（UFH）的患者相比，使用低分子量肝素患者的肺动脉栓塞、总深部静脉血栓形成（DVT）、重大出血和肝素诱发的血小板减少症事件较少。
与使用维生素K拮抗物的患者相比，使用低分子量肝素患者的总血栓形成和远端深静脉血栓事件较少，但是重大出血、轻微出血和外科手术部位出血事件报告增多。
使用低分子量肝素的患者与使用维生素K拮抗物的患者其在诸如征兆性静脉血栓栓塞、肺动脉栓塞以及非致命性肺动脉栓塞的主要功效终点上显示出近似的治疗获益。
与使用Xa因子抑制剂的患者相比，使用低分子量肝素患者的重大静脉血栓栓塞、肺动脉栓塞、总深部静脉血栓形成、无症状的深部静脉血栓形成、近端和远端深部静脉血栓形成事件较多，但是重大出血事件较少。
常用抗凝剂包括肝素
肝素 2.对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部位，分别对AT- Ⅲ和血小板有亲和力。HMW-H有足够部位与血小板作用，
引起血小板功能改变，导致出血副反应，而LMW-H分子量小，引起血小板功能障碍的作用减弱，故引起出血的副反应较少。 3.肝素的其他作用： （1）促纤维蛋白溶解； （2）防止血管内皮损伤； （3）降低血粘度； （4）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性； （5）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用，抑制补体激活，抑制醛固酮分泌等。
用法：成人1mg/kg/d即可，325mg/d用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血栓等。
副作用：长期服用对消化道有刺激性，严重可致消化道出血，溃疡病者慎用。
培训专用
噻氯匹定、氯吡格雷
作用：不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集，对胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。
适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，
培训专用
其他抗凝剂
APC：在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合在膜上的因子Ⅴa和Ⅷa，现有重组APC；
AT- Ⅲ：基因重组或浓缩的AT- Ⅲ制剂，用于先天性AT- Ⅲ缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓形成；有血栓家族试者术后预防血栓；
获得性AT- Ⅲ减少及DIC等；
特异性因子Ⅹa抑制剂：重组制备；
组织因子途径抑制剂（TFPI）：重组制备，与结合在TF-Ⅶa复合物上的Ⅹa结合，抑制凝血酶形成；
抗凝剂
常用抗凝剂包括肝素、低分子量肝素、水蛭素等）。
培训专用
肝素
肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000-30000。临床所用肝素是一种未组分肝素（unfractionated heparin，UFH），
肝素和低分子肝素抗凝哪个更好呢？
肝素和低分子肝素抗凝哪个更好呢？
【答】不能绝对地说谁更好，两种抗凝剂在不同的情况下使用方法不同。
（1）血液透析患者在进行血液净化治疗时，需要使用抗凝剂，因为在进行血液透析的过程中要求既不产生凝血又不导致患者出血，因此患者透析时使用哪一种抗凝方式尤为重要。
当血液透析患者在临床中没有出血性疾病的发生和风险、没有显著的脂代谢和骨代谢异常等，推荐选择肝素作为抗凝药物。
（2）当血液透析患者没有活动性出血性疾病，血小板数量基本正常，但有脂代谢和骨代谢的异常，并具有潜在出血风险时，应选择低分子肝素作为抗凝药物。
在条件允许的情况下应监测血浆抗凝血因子Xa活性，根据测定结果随时调整低分子肝素剂量。
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UFH的给药原则
APTT-GUIDED
初始剂量及调整剂量 下次APTT测定 的间隔时间
4-6h 6h 6h 6h 6h 6h
APTT
治疗前测量基础APTT APTT＜35s（＜1.2Nor） APTT35-45s（1.2-1.5Nor） APTT46-70s （1.5-2.3Nor） APTT71-90s（2.3-3.0Nor） APTT＞90s （3.0Nor）
凝血酶（Ⅱa） 血浆蛋白、内皮细胞 果 巨噬细胞 血小板 成骨细胞
主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低 抗凝效果更易预测 肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制 肝素诱导的血小板抗体产生减少 破骨细胞激活减少
不影响T 生物利用度高，不必监测抗凝效 T1/2延长。QD皮下给药也有效 血小板减少症发生率显著降低 骨质疏松发生率降低
初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴 80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh 40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh 无需调整剂量 减少静脉滴注剂量2IU/kgh 停药1h,然后减少剂量3IU/kgh后恢复静滴
LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义
结合的靶蛋白/细胞 结果 临床意义
LMWH的用药原则
WEIGHT-ADJUSTED
100 IU anti-Ⅹa/kg
•低分子肝素钙（速碧林）：95IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc
•低分子肝素钠（克 赛）： 100 IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc
————0.01ml/kg •例： DVT /PE患者，体重75kg：0.75ml LMWH
使用LMWH需要注意的问题
一般情况下使用LMWH不需监测
两种情况例外（LMWH剂量难以确定） 肥胖患者（＞80-100kg） 肾功能衰竭患者 ——血 anti Ⅹa活动度 （0.8-1.0 IU/mL）
FDA的告诫
From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)
Meta-analysis——
LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究
LMWH和UFH治疗PE 安全性及效果比较 作者 治疗 人数 PE 复发 大出血 死亡
Columbus
UFH
LMWH
511
510
25(4.9)
27(5.3)
8(1.6)
10(2.0)
39(7.6)
36(7.1)
Simonneau UFH LMWH
衡量LMWH品质的指标：AntiⅩa/AntiⅡa
Anti-Xa (IU/mg 干质) Anti-IIa (IU/mg 干质) 比率
Enoxaparin 依诺肝素 (克赛)
Nadroparin 那屈肝素 (速碧林) UFH 普通肝素
102.8
103.6 193
24.9
29.9 193
4.1
3.5 1.0
UFH给药：静脉，根据APTT调整剂量
Meta-analysis——
LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究 大出血的发生情况
药物 速碧林 克赛 LMWH 4/446 5/314 UFH 10/436 3/320 p 0.09 ＞0.2
注: LMWH给药：按体重调整剂量，皮下注射，没有监测。 UFH给药：静脉，根据APTT调整剂量
Antman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75
肝素的使用指征：预防血栓栓塞的发生
普外手术 骨科手术：关节置换、髋关节骨折修复 急性脊髓损伤 多发创伤 缺血性中风 心血管支架术后防止冠脉再狭窄
肝素的使用指征：治疗血栓栓塞性疾病
静脉血栓栓塞症（DVT和PE） 不稳定心绞痛和非Q波心梗 缺血性脑中风
308 304
6(1.9) 5(1.6)
5(1.6) 3(1.0)
14(4.5) 12(3.9)
总
结
LMWH至少和UFH同样安全和有效 LMWH使用更加方便，而且不需监测 LMWH不影响APTT，医生应该对其疗效充满信心 LMWH疗效的保证：按照体重给足剂量 不同的LMWH不能等同。
与血小板结合
抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作 用——出血。分子量越大，与血小板结合能 力越强，出血的危险性越高
肝素的作用环节
肝素通过抑制Ⅻa、Ⅺa、 Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。 但Ⅹa和Ⅱa对ATⅢ/Heparin的 作用最敏感，而后者比前者更 敏感10倍。
Ⅻa
Ⅺa
Ⅸa ATⅢ/Heparin
Ⅷ
Ⅷa
Ⅴ Ⅴa
Ⅹa Ⅱa
Fibrinogen
Fribrin
肝素的抗凝机理
ATⅢ
凝血因子
没有肝素存在时，ATⅢ的功能 位点没有充分暴露，其结合凝血 因子的过程很缓慢。 肝素通过高亲合力的戊糖基，结 合AT Ⅲ分子结构中的赖氨酸残基， 后者的四级构象发生改变，AT Ⅲ 暴露功能位点，与凝血因子共价结 合，抑制过程显著加速。
ATⅢ 5
凝血因子 Heparin
ATⅢ
凝血因子
+
5
Heparin
AT Ⅲ与凝血因子共价结合后， 肝素分子即脱离AT Ⅲ-凝血因子 复合物，并可循环利用。
Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、 Ⅺa、Ⅻa
ATⅢ 5 Heparin
这一段氨基戊糖残基，是肝素与ATⅢ 结合的唯一功能位点。人工合成的这 一功能片段已经进入临床试验。
“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another."
“ Although LMWHs are similar in many respects, the differences in molecular structure result in differences in relative anti-factor Xa and anti-factor IIa and in pharmacokinetic properties. These compounds should therefore be considered to be distinct therapeutic agents"
“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低
分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低 分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。
国际心脏论坛 (ICF) 指南
“虽然低分子肝素在许多方面相似，分子结构的差异导致与其 相关的抗Xa/IIa比值以及药效学的不同。这些化合物应该被判
断为不同的治疗药物”
肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的条件不同
ATⅢ
Ⅱa 13
ATⅢ
Ⅹa 13
5
5
为了抑制Ⅱa，不仅需要肝素分 子结构中的戊糖残基与ATⅢ结合， 还需要长度至少为13碳糖同时与Ⅱa 结合。因此，肝素的糖基侧链至少 为18碳时才能充分结合并抑制Ⅱa。
抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖残 基与ATⅢ结合，不需要同时与Ⅹa 结合。所以，即使是小分子肝素也 能抑制Ⅹa。
UFH的药代动力学
UFH静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和 ATⅢ结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆 蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不同 患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。 UFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同， T1/2不恒定，难以掌握。 UFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量， 快速达到预期APTT。
普通肝素 和 低分子量肝素
UFH & LMWH
Antihemostatic Effects of Heparin
作用环节
结合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、 Ⅸa、Ⅻa失活
效
果
抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一
结合肝素辅因子Ⅱ ，使Ⅱa失活
辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素
UFH & LMWH的分子量分布
UFH的平均分子量为15000d（3000-30000d）。LMWH的平均 分子量为4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只 有UFH的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力 学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。
LMWH
UFH
2000
5000
10000
15000
20000
25000
分子量（道尔顿）
30000
35000
LMWH
大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳。所以， 与UFH不同的是，LMWH不能结合Ⅱa。
LMWH仍具有与ATⅢ结合的功能位点，所以， UFH 和LWMH结合Ⅹa的能力没有差别。 UFH：anti Ⅹa/ anti Ⅱa=1 LMWH： anti Ⅹa/ anti Ⅱa=2～4
LMWH & UFH 的对比研究
——DVT
& PE
Meta-analysis——
LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究