数学模型-药动学
药物在体内药动学和药效学模型构建与应用
药物在体内药动学和药效学模型构建与应用药物在体内的药动学和药效学模型构建与应用药物作为一种治疗疾病的手段，在人类历史上已有数千年的应用。
药物的有效性和安全性是治疗疾病的关键因素之一。
药物在体内的作用和运转过程，是药物设计和临床应用的重要考量因素。
药物的药动学和药效学模型的构建和应用，可以帮助人们更好地了解药物在体内的运转过程和规律，从而提高药物的疗效和安全性。
一、药物的药动学药物的药动学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄动力学过程的科学。
药物在体内的药动学参数包括最大浓度、最小浓度、时间、半衰期等。
药物的药动学过程受到多方面因素的影响，包括药物的性质、个体差异、肝功能、肾功能等。
药物的吸收过程是指药物从给药途径进入体内的过程。
药物吸收的速度和程度受多种因素影响，如药物性质、药物形式、给药方式等。
药物在胃部和小肠部分别可能发生两种不同的吸收过程：passive diffusion和carrier-mediated transport。
药物被呈现在血浆中的最大浓度称作Cmax，Cmax越高，颠峰时间越短，说明药物的吸收速度越快。
药物的分布过程是指药物在体内组织和器官间扩散的过程。
药物的分布过程同样受多种因素影响，如药物性质、靶组织可及性、血浆蛋白结合率等。
药物的分布过程最终会形成药物浓度平衡，在药物的分布范围内，组织和器官的药物浓度基本相同。
药物的代谢过程是指药物在体内代谢成代谢产物的过程。
药物代谢的主要场所在肝脏，也可在肾脏、肠道等地发生。
药物代谢的目的是加速药物的排泄，以便维持药物的稳态血药浓度。
药物代谢可以分为两个阶段，第一阶段药物经过氧化、还原和水解等反应，第二阶段则是各种代谢产物的结合、脱离和排泄。
药物的排泄过程是指药物从体内排出的过程。
药物的排泄可以经过尿液、汗液、呼吸等多种排泄方式。
其中，药物在肾脏中的排泄是最为重要的排泄途径。
药物的半衰期是药物排泄过程中最为重要的药动学参数，半衰期越短，说明药物排泄的速度越快。
药物药代动力学模型建立与验证
药物药代动力学模型建立与验证药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程以及这些过程之间的相互关系的学科。
药代动力学模型是对药物代谢动力学过程进行量化和描述的数学模型。
建立和验证合适的药代动力学模型对于药物的研发和药物治疗的优化至关重要。
一、药物药代动力学模型的建立药物药代动力学模型的建立是一个复杂的过程，需要考虑药物在各个器官和组织中的分布、药物的代谢过程以及体内的各种生理功能。
建立药物药代动力学模型的一般步骤包括：1. 数据收集与处理在建立药物药代动力学模型之前，需要收集和整理相关的药物代谢动力学实验数据。
这些数据可以来自于体外实验、动物实验或者人体临床试验。
收集的数据需要进行处理，包括数据的纠正、筛选和校正等。
2. 模型选择与建立根据药物的性质和研究目的，选择合适的药代动力学模型。
常见的药代动力学模型包括单室模型、双室模型、生理药动模型和机械药动模型等。
根据实验数据进行参数估计，确定模型的参数。
3. 参数估计与模型验证通过药代动力学模型中的参数估计方法，对模型中的吸收、分布、代谢和排泄过程的参数进行估计。
估计得到的参数需要进行模型的验证，与实验数据进行比较，评估模型的拟合程度和预测能力。
二、药物药代动力学模型的验证药物药代动力学模型的验证是判断模型的可靠性和适用性的过程。
常用的验证方法包括：1. 模型的预测能力验证将模型应用于新的实验数据，观察模型在新数据上的拟合效果和预测精度。
如果模型能够准确预测新数据的代谢过程和药物浓度变化，说明模型具有较好的预测能力。
2. 模型参数的稳定性验证通过对模型参数进行敏感性分析，评估模型中参数的稳定性和可靠性。
敏感性分析包括参数估计误差对模型输出的影响程度的评估，以及模型参数的置信区间的计算和分析。
3. 模型的同质性验证将模型应用于不同个体或不同实验条件下的数据，观察模型在不同情况下的适应性和一致性。
如果模型在不同个体和不同实验条件下的数据上都能够良好地拟合，说明模型具有较好的同质性。
房室模型(药物代谢动力学)
06
房室模型的验证与选择
模型的验证方法
残差分析
通过观察残差的正态性、独立性和变异性， 评估模型的拟合效果。
诊断绘图
利用诊断图（如半对数图、标准化残差图等） 来评估模型假设的合理性。
参数的统计推断
通过比较参数的估计值与实际值，评估模型 的准确性。
交叉验证
利用不同数据集对模型进行验证，以评估模 型的泛化能力。
房室模型的应用
01
02
03
药代动力学研究
通过房室模型可以研究药 物在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程，为药物 设计和优化提供依据。
药物相互作用研究
房室模型可以用于研究药 物之间的相互作用，预测 新药与现有药物联合使用 时的药代动力学行为。
个体化用药指导
根据患者的个体差异，通 过房室模型可以预测不同 患者的药物暴露量，为个 体化用药提供依据。
详细描述
清除率的大小取决于药物的代谢速率和排泄 速率。药物的清除率对于了解药物在体内的 消除过程、制定给药方案和评估药物疗效具
有重要意义。
吸收速率常数
总结词
吸收速率常数是反映药物吸收速度的参数，表示药物从胃肠道进入血液的速度。
详细描述
吸收速率常数的大小与药物的溶解度、渗透性和肠道吸收能力等因素有关。了解药物的 吸收速率常数有助于预测药物的生物利用度和血药浓度变化，从而指导临床合理用药。
THANKS
感谢观看
02
一室模型
定义与特点
定义
一室模型是指药物在体内均匀分布，且药物在各组织中的消除速率相同。
特点
一室模型是房室模型中最简单的一种，适用于药物在体内分布广泛且消除速率较慢的情况。
数学表达方式
药物浓度在体内随时间变化的方程为： C(t) = C₀ * e^(-kt)，其中C₀为初始 药物浓度，k为消除速率常数，t为时 间。
药代动力学及其参数基本概念
正常受试者药代动力学研究
——单剂量给药的临床药代动力学研究
二、试验设计
一般应选用高、中、低3个剂量组，根据人体 耐受性试验的结果 高剂量组的剂量一般应高于临床试验的治疗 剂量，但不应超过人体的最大耐受剂量 受试人数：每组8～12例
正常受试者药代动力学研究
——单剂量给药的临床药代动力学研究
三、 试验操作步骤
三种单剂量的药代动力学试验结果反映不同药物 剂量（小、中、大剂量）的吸收和消除动力学的 规律是线性或非线性动力学
正常受试者药代动力学研究
——单剂量给药的临床药代动力学研究
五、药代动力学参数的估算
线性或非线性动力学的判断标准举例：依立雄胺 （epristeride）的9名健康男性受试者单剂量口服 5 mg、10 mg、20 mg爱普列特片剂进行药代动 力学研究结果如下（表8-2、表8-3）
或因与血浆蛋白结合力高，不易进入组织，其Vd 值常较小，约为0.15~0.3L/kg；与此相反，碱性 有机药物如苯丙胺、山莨菪碱等易被组织所摄取， 血中浓度较低，Vd值常超过体液总量（60kg的正 常人，体液约36L，即0.6L/kg）。例如，地高辛 的Vd达600L（10 L/kg），说明该药在深部组织大 量储存。
物效的 浓最 度临低 。床中最毒佳浓效度果，是(维C持SS)药min物大的于(药CS物S)m的ax最小低于有药
（六）负荷剂量（Loading dose，DL）
概念：临床上为了使药物尽快到达稳态 从而尽早发挥疗效，常常先给予一个较维持 剂量大的剂量使药物迅速达到稳态水平，然 后在预定的给药间隔时间给予维持剂量维持 稳态水平，这个在第一次使用的剂量称为负 荷剂量。
应用
3. 根据表观分布容积调整剂量 通常药物的表观分布容积与体表面积成正
药物动力学模型 数学建模
………………(5.4)
可见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。
例如，给一名志愿者一次静脉注射某药物100mg，测得给药后一些时刻的血药浓度见下表，和在坐标系上作出各数据点，它们是呈直线散布趋势，故可采用一室模型。
一次静注100mg所得数据
t (h)
C( )
lnC
tlnC
0.5
2
3
6
12
24
5.52
药物动力学模型
一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必须进入血液，随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收，而借助于血液循环往体各脏器组织转运的过程称为药物的分布。
药物进入体以后，有的以厡型发挥作用，并以厡型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变--称为药物的代。代产物可能具有药理活性，可能没有药理活性。不论是厡型药物或其代产物，最终都是经过一定的途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体，这一过程称为药物的排泄。有时，把代和排泄统称为消除。
假如t=丅时，所给剂量D滴注完毕，则此后的血药浓度便按静注射时的规律下降(如图二)，
不过此时初始浓度为 ，故滴注停止后的C一t方程(为区别起见，特记为 )如下：
单室模型静脉注射药动学公式
单室模型静脉注射药动学公式
摘要：
1.单室模型静脉注射药动学公式概述
2.单室模型的定义和特点
3.静脉注射药动学公式的推导过程
4.公式的应用和意义
正文：
一、单室模型静脉注射药动学公式概述
单室模型静脉注射药动学公式是一种描述药物在体内分布和消除规律的数学模型。
该模型将体内药物分布视为一个均匀的室，通过此模型可以预测药物在体内的浓度变化，从而为药物的剂量设计、给药方式选择以及药物的安全性评价等提供科学依据。
二、单室模型的定义和特点
1.定义：单室模型是指药物在体内的分布达到平衡时，体内各组织与体液之间的药物浓度差为零，即体内各部位药物浓度相等。
2.特点：单室模型具有以下特点：
（1）体内药物分布均匀；
（2）药物在各组织间的转运速率相等；
（3）药物的消除速率与药物浓度无关。
三、静脉注射药动学公式的推导过程
在单室模型中，药物的消除过程可以分为两个部分：药物从注射部位进入血液循环和药物从血液循环消除到体外。
假设药物的初始剂量为X0，经过时
间t 后，体内剩余药物量为Xt，则有以下公式：
Xt = X0 * e^(-kt)
其中，k 为药物的消除常数，t 为时间。
四、公式的应用和意义
1.应用：该公式可以用于预测药物在体内的浓度变化，从而为药物剂量的设计、给药方式的选择以及药物安全性评价等提供依据。
药动学3多室模型
•作
图，将得到一条二项
指数曲线，如下图所示。
双室模型静脉注射血药浓度-时间关系图
• 对 CA e tB e t式应用残数法进 行分析，即可求出有关参数。
因 为 ,当 t充分 两边取对数，得：
•以
作图为一直线，如下图中
• 的尾端曲线，直线的斜率为 ，从斜率 可求出 值。根据 值可求出消除相 的生物半衰期为：
求出β，则可上式求出药物的总表观分布客积 Vβ。
2.静脉滴注停止后的血药浓度时间过 程
• 当静滴停止时，(3-3-7）式中的T就变成 定值（该时间表示静滴结束的时间）。如 t’表示从静脉滴注结束时起算的时间， 则
• （3-3-7）式中，
• 亦即在静脉滴注后相 （3-3-13） （3-3-14）
• 下图为双室模型血管外给药示意图
• 图中，X 0 为给药剂量； F 为吸收率；X a
• 把药物分布较慢的组织、器官和体液等部分， 称为“周边室”，或称为“外周室”，从而构 成“双室模型”，这种在体内形成“中央室” 与“周边室”的药物，称为“双室模型药物”。
• 一般而言，血流丰富，物质交换最方便的一些 组织或器官，如心、肝、脾、肺、肾和血浆等 归属于“中央室”；
• 而血流贫乏，不易进行物质交换的组织或器官， 如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，属于”周边室”。
①药物从中央室向周边室转运； ②药物从中央室消除； ③药物从周边室向中央室返回。
• 周边室药物动态变化包括: ①药物从中央室向周边室转运； ②药物从周边室向中央室返回。
• 假如药物的转运过程均服从一级速度过程， 即药物的转运速度与该室药物浓度（或药 量）成正比．则各室药物的转运可用下列 微分方程组定量描述。
• 有些药物需要用三室模型来表征，它是二 室模型的扩展．即由中央室与两个周边室 组成。药物以很快的速度分布到中央室 （第1室），以较慢的速度进入浅外室（第 2室），以更慢的速度进入深外室（第3 室），此处中央室模型与二室模型相同；
单室模型静脉注射药动学公式
单室模型静脉注射药动学公式
（实用版）
目录
1.单室模型静脉注射药动学公式概述
2.单室模型静脉注射药动学公式的推导
3.单室模型静脉注射药动学公式的应用
4.总结
正文
【1.单室模型静脉注射药动学公式概述】
单室模型静脉注射药动学公式是用于描述药物在体内分布和消除的数学模型，主要用于预测药物在体内的浓度变化。
在药物研究、临床给药和治疗方案制定等方面具有重要意义。
【2.单室模型静脉注射药动学公式的推导】
单室模型假设药物在体内的分布和消除过程符合一级速度过程，即药物的消除速率与体内药物浓度成正比。
根据这一假设，可以推导出单室模型静脉注射药动学公式：
C(t) = (X0 * e^(-kt)) / (1 + k * t)
其中，C(t) 表示时间 t 时药物在体内的浓度，X0 为给药剂量，e 为自然对数的底数，k 为消除常数，t 为给药后经过的时间。
【3.单室模型静脉注射药动学公式的应用】
单室模型静脉注射药动学公式在药物研究、临床给药和治疗方案制定等方面具有广泛应用。
（1）药物研究：通过公式计算不同药物在体内的浓度变化，可以比较药物的药效、安全性和给药方案等。
（2）临床给药：根据患者病情、体重、年龄等因素，利用公式个体化调整给药剂量和给药间隔，以实现有效治疗和减少副作用。
（3）治疗方案制定：结合药物的药代动力学特性和患者病情，可以制定更合理的药物治疗方案，提高治疗效果。
【4.总结】
单室模型静脉注射药动学公式是描述药物在体内分布和消除过程的重要工具，对于药物研究、临床给药和治疗方案制定具有重要意义。
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问题的提出
生病 看病 医生开药
病人吃药吃多少？ 多：产生毒副作用 少 ：没有疗效 能否用数学模型定量描述体内药物浓度随时间变化 的规律？并为合理用药提供指导。
给药三种方式
静脉滴注（点滴、挂水） 静脉注射（打针） 口服给药 体内血药浓度随时间的变化规律
数学知识
最小二乘法（Least square method） 设有n个点(xi,yi), 拟合直线y=a+bx ，由于 误差导致 yi≠ a+bxi，最佳估计a和b的方法 是： 误差平方和Q=∑[ yi-(a+bxi)]2最小
参数（间接参数 ）
药-时曲线下的面积（Area Under the Curve）
c0 D AUC cdt c0e dt k Vk 0 0
kt
单位：浓度×时间。该参数与剂量有关，成 正比。 c
t
参数估计
曲线直线化
c c0e
kt
ln c ln c0 kt y a bx
c0 kt c (t ) e k 1 e
ss
nk
(0 t ) (0 t )
稳态浓度（Steady-state）：n→∞
(0 t )
不会∞
稳态浓度（Steady-state）：n→∞
c0 kt c (t ) e k 1 e
ss
1 f f ( x)dx ba a
b
一阶线性常微分方程解
dx p(t ) x q(t ) dt p ( t ) dt p (t ) dt dt C ] xe [ q(t )e
基本概念 ◈ 药物代谢动力学(pharmacokinetics)， 简称药动学，是应用动力学原理的数 学模型，定量地描述药物在机体内随 时间变化动态规律的一门学科。 ◈ 药物在体内一般过程包括： 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 消除 排泄(elimination)
MTC
最低中毒浓度
MEC
有效 范围
最低有效浓度
安全有效给药方案
选取D和τ满足不等式
De MEC c ( ) V (1 e k ) D ss c (0) MTC k V (1 e )
ss k
作业
作业：已知某药一次静注2000 mg后1、4、6、 8、24、32、48 h的血药浓度为579.8、473.4、 445.0、412.0、245.4、153.2、82.0 mg/L， 编程完成以下功能：（1）估计k、V和t1/2、 CL；（2）对时间段[0，48]，画出实验数据 点和拟合曲线；（3）设MEC为400 mg/L和 MTC为800 mg/L,设计一种安全有效的给药 方案（选择合适的τ，确定D、和D*）；并 对时间段[0，τ]，画出一次给药后的曲线和 稳态时的曲线。
二室模型 药物 吸收 中央室 外周室 消除
一室模型建立
系统内部的量=进入系统的量- 排出系统的量 两边求导： 系统内量的变化率 dX/dt=Q1-Q2 =系统输入量变化率 - 系统输出量变化率
Q1 X dx/dt Q2
一级速率过程：输出量的变化率与当时系统内的量成比 Q2=kx
1.静脉注射
药动学参数（间接参数 ）
t1/2
=ln2/k ：半衰期，药物浓度下降一半所 需时间。单位：时间。 Cl=kV：清除率，单位时间有多少容积的药 量被消除。单位： 容积/时间。
这两个参数与剂量无关、间接表示了药物消除的 快慢 半衰期与消除速率成反比，半衰期越长，药 物消除越慢； 清除率与消除速率成正比，清除 率越大，药物消除越快
一次给药： X表示体内药量，C表示体内血药浓度 模型：dx/dt=Q1-Q2=0-kx= -kx x(0)=D （给药剂量）
X
k
一次给药 模型：dx/dt=Q1-Q2= -kx x(0)=D 可分离变量的微分方程
解：x=De-kt
c
C= De-kt /V=c0 e-kt
t
药动学参数（直接参数 ）
T
参数估计
取停止静注后的(ti, ci)数据
c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)
lnc2= ln[ a(1-e-kT)/(kV)]-kt
再由最小二乘法求出k和v
血药浓度： 取a=Dk
c
静注+静滴
c(t)=De-kt /V + a(1-e-kt)/(kV)
c(t)=D/V=c0 保持为常数
模型中的参数称为直接参数 k：消除速率常数，单位时间消除体内药量 的百分比。单位：时间的倒数， 1/时间， 如 1/min
dx / x k dt
c0 ：初始浓度。单位：浓度单位，如mg/L
药动学参数（间接参数 ）
由直接参数推导出的参数，称为间接参数 V=D/c0 ：表观分布容积 单位：容积单位，如 L 给药后假定任一时刻体内药量与血药浓度 之比是一个常数。不是机体的真正的容积。 药物与血浆蛋白结合率高，则血药浓度也高， 从而V较小；反之，V较大。
解:k=0.0414
V=3.4416
t1/2=17.1498 cl=0.1391
T=6 D=400 450 500 550
T=8 D=550 600 650 700 750
T=12 D=900 950 1000 1100
静脉滴注
模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1
x1(0)=0 (0<t≤T)
数学知识
最小二乘法 令Q=∑[ yi-(a+bxi)]2最小，求偏导
Q Q 由 0和 0可解出 a b n n 1 n xi yi n ( xi )( yi ) i 1 i 1 b i 1 n 1 n 2 2 xi n ( xi ) i 1 i 1
①指导临床合理用药：最大疗效、 最小不良反应，良好的经济性。 (治疗方案设计、治疗方案个体化)
②指导新药研究(生物等效性、剂 型改造)
房室模型：将机体看成一个系统，系统内部按 动力学（速率）特征分为不同的“房室”， 药物的吸收、分布、代谢和排泄在室内或 室间进行。
单室模型 (one-compartment model)：是 最简单的房室模型。
)e
kt
De (1 e e xn (t ) De [1 e
kt k
2 k
) e
( n 1) k
e
2 k
]
1 e kt D e k 1 e
nk
1 e kt xn (t ) D e k 1 e nk 1 e kt cn (t ) c0 e k 1 e
X1 k1
F
药物被吸收后，进入室内（血液 循环系统），设室内的药量为x， 消除速率常数为k(<k1) 模型：dx/dt=Q1-Q2=k1x1-kx
x(0)=0
X1 k1
F
X
k
将x1的解FDe-k1t代入得：
dx k1t kx k1 FDe dt
x(0) 0
一阶线性微分方程
k1 FD kt k1t x (e e ) k1 k 取极限 x kFDte
负荷剂量 D* : D* D ss c (0) k V V (1 e ) 1 D* D 1 e k
血 药 浓 度
40
D*
30
D
D
D
20
10
0 0 20 40 60 80
时间（h）
安全有效给药方案
Minimum effective concentration Minimum toxic concentration
k
a
X
一阶线性方程
静脉滴注
模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1
x1(0)=0 (0<t≤T)
解：x1=a(1-e-kt)/k
c1=a(1-e-kt)/(kv)
c1→a/(kv)
停止滴注
模型：dx2/dt=Q1-Q2=-kx2
x2(0)=x1 (T)= a(1-e-kT)/k
T为滴注时间 解：x2= a(1-e-kT)e-kt/k c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)
根据临床或实验的n对数据（ti,ci）,用最小 二乘法进行参数估计
时间
参数估计
y a bx
n 1 n xi yi n ( xi )( yi ) i 1 i 1 i 1 b n n 1 2 2 xi n ( xi ) i 1 i 1 n 1 n a ( yi b xi ) y bx n i 1 i 1 n
药动学
药物经过吸收进入体内，并随血流分布， 透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而 产生药理作用，作用结束后，药物从体内 消除。该过程可通过建立数学模型，求算 相应的药物代谢动力学参数，对药物在体 内过程进行预测。
浓度 组织 吸收 药物 消除 药动学 药效学 分布 靶器官 效应
血液系统
药动学应用
kt
k1e
k1t
e
( k1 k ) t
k1 / k
药物进入体循环后，迅即完成向体内各个可分布组织、 器官与体液的分布过程,使药物在血浆与这些组织、 器官、体液之间立即成为一种动态平衡的分布状 态。这类药物就近似地符合单室模型药物动力学。 一室模型 药物
吸收
消除
二室模型 (two-compartment model) 药物被吸收进入血液后，向体内各个可分布 部位的分布速度的差异比较显著。药物向 一部分组织、器官和体液的分布较快，分 布时间可以忽略不计，可以近似地把这些 组织、器官和体液，如心、肝、肾、脑、 腺体等血液供应充沛的组织，连同血浆合 在一起,共同构成一个房室,称为“中央 室”；把药物在其中分布速度较慢的部位 称为“周边室”或“外室”。一般将血流 贫乏,不易进行物质交换的组织、器官,如 肌肉、骨骼、皮下脂肪等划归"周边室"。