吡嗪酰胺每日一次与三次给药在小鼠体内的药代动力学比较及其对异烟肼-利福平的影响 (1)
耐多药结核病治疗方案中高剂量异烟肼的药代动力学研究
耐多药结核病治疗方案中高剂量异烟肼的药代动力学研究标准剂量与高剂量异烟肼治疗耐多药肺结核的药代动力学比较▎背景异烟肼因其早期杀菌活性强，是一线结核病（TB）治疗方案中的关键药物。
异烟肼耐药的主要来源是katG和inhA突变，分别与高水平和中低水平的表型耐药相关。
据报道，增加异烟肼剂量对异烟肼耐药水平为低或中等的结核病有效。
当异烟肼作为耐多药结核治疗方案的一部分，其剂量比药物敏感TB使用的剂量高2至3倍时，一些临床试验已经显示了良好的治疗结局。
异烟肼药代动力学(PK)在标准剂量的药物敏感结核病患者中已被广泛研究，但在高剂量用于治疗耐多药结核病的方案中，异烟肼的药代动力学尚未得到很好的表征。
因此，本研究旨在确定标准剂量(5 mg/kg)异烟肼单药或作为耐多药结核病治疗方案的一部分(10-15 mg/kg)高剂量异烟肼的PK特征，并探索耐多药结核病方案中的DDIs。
▎研究方法本研究使用了两项研究的数据进行分析: INHindsight，一项IIa期早期杀菌活性(EBA)研究，以及PODRtb，一项对耐多药结核病住院患者进行标准治疗的前瞻性观察性研究。
INHindsight研究招募了异烟肼耐药肺结核患者或以异烟肼敏感患者为对照。
PODRtb研究招募了利福平耐药结核病(RMR-TB)或耐多药结核病住院患者。
INHindsight研究中的异烟肼耐药(InhA突变)结核病受试者被随机分配接受异烟肼5、10或15 mg/kg的剂量，分离株异烟肼敏感患者接受5 mg/kg的剂量。
NAT2基因型被分类为快速、中速和缓慢乙酰化。
PODRtb 的一组受试者参加了一项比较药代动力学的亚组研究：在第一次药代动力学取样后的1-2周，药物以碎片的形式给药，而其他受试者药物则以整片的形式给药。
在异烟肼低水平耐药性的病例中，受试者被给予高剂量异烟肼 (10-15 mg/kg)，单耐利福平RMR-TB患者被给予标准剂量异烟肼(5mg/kg)。
执业药师资格考试药学专业知识(二)考试重点-抗菌药物
第九章-抗结核分枝杆菌药、抗真菌药第十八节抗结核分枝杆菌药第一线（5个）：异烟肼、利福平及其类似物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇；链霉素——第一个用于治疗结核。
第二线：新一代氟喹诺酮类药物、阿米卡星、卡那霉素、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素。
1、异烟肼——首选。
（1）“用情专一”——选择性作用于结核分枝杆菌，对其他微生物几乎无作用。
（2）“里应外合”——穿透性强——对细胞内外结核杆菌均有作用，是全效杀菌剂。
【杀菌机制】：抑制分枝菌酸的合成，从而使细菌细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。
（3）不良反应①肝脏毒性②神经系统毒性，每日服用维生素B610～50mg可以预防或缓解周围神经炎的发生。
③饮酒易诱发的肝脏毒性反应。
④含铝剂抗酸药可延缓并减少异烟肼口服后的吸收，应避免两者同时服用，或在口服抗酸剂前至少1h服用异烟肼。
（4）禁忌：精神病患者和癫痫患者禁用。
（5）常规用量：成人每日300mg；急性粟粒性肺结核或结核性脑膜炎患者，成人一日5-10mg/kg，一日不超过900mg；如果细菌对利福平耐药，成人一日用量可增加至900mg。
2、利福平（1）机制：抑制敏感微生物的DNA依赖性RNA多聚酶（2）“沾花惹草”—广谱，结核、麻风杆菌；多种G+球菌等。
①与其他药联用于各种结核病。
②与其他药联用于麻风。
③与万古霉素联用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。
④与红霉素联合用于军团菌属严重感染。
（3）不良反应①消化道反应最为多见。
②肝毒性为主要不良反应。
③间歇用药较每日连续用药更易发生过敏反应。
④类流感样综合征。
⑤尿、唾液、粪便、痰、汗液及泪液呈橘红或红棕色。
（4）禁忌症：肝功能严重不全、胆道阻塞者和妊娠初始3个月内妇女禁用。
利福平——肝药酶的诱导剂。
3、吡嗪酰胺：抗菌作用在酸性环境中较强。
（1）机制——能进入含有结核杆菌的巨噬细胞，并渗入结核菌体，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥作用。
（2）不良反应：最常见者为肝脏损害。
吡嗪酰胺片
吡嗪酰胺片【药品名称】通用名称：吡嗪酰胺片英文名称：Procaine Hydrochloride Injection【成份】化学名称：吡嗪甲酰胺，其分子式：C5H5N3O，分子量：123.12。
【适应症】本品仅对分枝杆菌有效，与其他抗结核药（如链霉素、异烟肼、利福平及乙胺丁醇）联合用于治疗结核病。
【用法用量】口服。
成人常用量，与其他抗结核药联合，每日15~30mg/kg顿服，或50~70mg/kg，每周2~3次；每日服用者最高每日2g，每周3次者最高每次3g，每周服2次者最高每次4g。
【不良反应】发生率较高者：关节痛（由于高尿酸血症引起，常轻度，有自限性）；发生率较少者：食欲减退、发热、乏力或软弱、眼或皮肤黄染（肝毒性），畏寒。
【注意事项】1.交叉过敏，对乙硫异烟胺、异烟肼、烟酸或其他化学结构相似的药物过敏患者可能对本品也过敏。
2.对诊断的干扰：本品可与硝基氰化钠作用产生红棕色，影响尿酮测定结果；可使丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血尿酸浓度测定值增高。
3.糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用。
4.应用本品疗程中血尿酸常增高，可引起急性痛风发作，须进行血清尿酸测定。
5.本品亦可采用间歇给药法，每周用药2次，每次50mg/kg。
【药物相互作用】1 与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用，吡嗪酰胺可增加血尿酸浓度从而降低上述药物对痛风的疗效。
因此上述药物与吡嗪酰胺合用时应调整剂量以便控制高尿酸血症和痛风。
2 与乙硫异烟胺合用时可增强不良反应。
3 环孢素与吡嗪酰胺同用时前者的血浓度可能减低，因此需监测血浓度，据以调整剂量。
【药理作用】本品对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH5~5.5时，杀菌作用最强，尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。
本品在体内抑菌浓度12.5μg/ml，达50μg/ml可杀灭结核杆菌。
本品在细胞内抑制结核杆菌的浓度比在细胞外低10倍，在中性、碱性环境中几乎无抑菌作用。
比较吡嗪酰胺和乙胺丁醇在结核性脑膜炎治疗中的治疗效果
比较吡嗪酰胺和乙胺丁醇在结核性脑膜炎治疗中的治疗效果摘要：目的：比较吡嗪酰胺和乙胺丁醇在结核性脑膜炎治疗中的治疗效果。
方法：：回顾性分析 2010 年 1 月 1 日至 2014 年 10 月 1 日在我院确诊或临床诊断为结核性脑膜炎的100 例患者的临床资料。
将患者分为两组，1组采用吡嗪酰胺治疗结核性脑膜炎，2组采用乙胺丁醇治疗结核性脑膜炎，将临床效果进行统计、对比、分析。
结果：两组在疗效方面没有明显差异，在副作用方面差异具有统计学意义。
结论：吡嗪酰胺和乙胺丁醇在结核性脑膜炎治疗中的治疗效果都很好，值得推广和应用。
关键词：吡嗪酰胺；乙胺丁醇；结核性脑膜炎前言：吡嗪酰胺和乙胺丁醇是治疗结核性脑膜炎的一线药物，常联合使用以使作用更加显著，疗效更好。
但是本研究希望通过100例病例来确定吡嗪酰胺和乙胺丁醇的治疗效果，以及在医学行业的推广应用。
众所周知，结核性脑膜炎的致死率很高，也会留下后遗症。
由于治疗时间长，容易对药物产生耐药性，而使临床效果越来越差。
1.资料与方法1.1临床资料回顾性分析 2010 年 1 月 1 日至 2014 年 10 月 1 日在我院确诊或临床诊断为结核性脑膜炎的100 例患者的临床资料。
将患者分为两组，1组采用吡嗪酰胺治疗结核性脑膜炎，2组采用乙胺丁醇治疗结核性脑膜炎，每组50例患者，1组患者男25例，女25例，平均年龄15岁。
2组患者男26例，女24例，平均年龄15岁。
其中有 51例患者从脑脊液中分离出细菌，有11 例患者的抗酸染色镜检呈阳性，有 38 例患者经过临床检查脑脊液情况符合结核性的脑膜炎标准（即患者的脑脊液蛋白增加，呈现低糖，脑脊液的淋巴细胞增加）。
该病临床表现以头痛（92％）、发热（78％）和呕吐（68％）最常见，其中高热占 55.6％，中度发热30.9％。
脑膜刺激征 90％，病理征阳性 42％。
1.2方法从病历中收集 50 例结脑患者的人口学资料、职业、入院时间、住院天数、临床症状和体征并进行记录，1组使用吡嗪酰胺500mg，每天3次，另外配合利福平，每天450mg，每天使用异烟肼300mg，左氧氟沙星每天750mg。
双环醇对利福平和异烟肼在大鼠体内药代动力学的影响
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４
天津药学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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第２ ２卷第 ２期
双 环 醇 对 利 福 平 和 异 烟 肼 在 大 鼠体 内药 代 动 力 学 的 影 响
黄 淑萍 ， 吴 狄， 张 洁， 谢 棉
（ 津市海河医院 ， 津 天 天 摘
３ ０５ ） ０ ３ ０
要 目的 ： 究 双 环 醇 对 利 福平 和 异 烟 肼 药 浓 度 及 药 代 动 力 学 参 数 的影 响 。方 法 ： 用 Ｈ Ｌ 研 应 Ｐ Ｃ法 测 定 与 双 环
Ｈｕ ｎ ｈ ｐ ｎ ， ｕ Ｄｉ， ｈ ｎ ｉ ，Ｘｉ ａ ｇＳ ｕ ｉｇ Ｗ Ｚ ａ ｇ Ｊｅ ｅ Ｙｉ
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讲究用药时间、次数、剂量及途径
讲究用药时间、次数、剂量及途径随着医学和临床药学的发展，许多传统的给药方案需进行重新评价和改进。
新的给药方案具有提高疗效，减少不良反应等优点。
给药时间根据疾病的昼夜节律性波动现象，选择最佳用药时间，可达到最佳疗效，并可避免某些药物因持续高浓度而产生耐受性及不良反应。
如近年来研究发现，人体内胆固醇的合成有昼夜节律性，在午夜至清晨之间合成最旺盛。
故血脂调节药洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等他汀类药物，采用每日量睡前顿服代替每日3次服药，效果更佳。
给药次数以前认为氨基糖苷类和β－内酰胺类抗生素每日剂量一次静脉滴注的治疗方案不合理，主张每日剂量分2～3次给药。
其理由是，每日1次给药维持有效血药浓度时间过短，间隔时间过长，特别庆大霉素血药浓度过高可致肾、耳毒性反应发生。
但近年来国内外研究发现，许多抗菌药物都有抗菌后效应，即细菌停止接触抗菌药物后仍处于抑制状态。
庆大霉素、青霉素和异烟肼等都有显著的抗菌后效应，且此种作用随细菌接触药物时间的延长和药物浓度的增高而增强。
庆大霉素在体内对金黄色葡萄球菌、肺炎杆菌及铜绿假单胞菌的抗菌后效应可延长至4～8小时。
国外最近的研究发现，庆大霉素在每日总量不变的情况下，每日量一次给药后药物的体内外杀菌活性和疗效均优于多次给药，且肾、耳毒性也低于1日多次给药或持续静脉给药。
这是由于肾皮质（庆大霉素在肾脏的主要蓄积部位）摄取庆大霉素时如血药峰浓度相对较高，肾皮质对药物的摄取并无明显增加，因而摄取的药物百分比相对较低，故每日1次给药肾皮质药物蓄积较少。
持续静脉给药时，血药浓度维持在某一较低水平，因而有较高百分比的药物被肾脏所摄取，造成肾皮质药物蓄积量较多。
目前，氨基糖苷类抗生素也都推荐采用每日（总量不变）给药一次的治疗方案。
青霉素类的疗效也与血药浓度峰值有关，缓慢静滴，峰值均低于50μg/ml，对全身严重感染效果差。
青霉素类血药浓度峰值高低与滴速及剂量有关，剂量相同、滴注时间短者，峰值高；滴注时间相同，剂量大者峰值高。
高效液相色谱法对乙胺吡嗪利福异烟片中利福平_异烟肼_吡嗪酰胺三项的测定
典进行重量差异、崩解时限检查。
表5 3批样品制各及检查结果生产批号成品数(片)成品率(%)片重(g)重量差异崩解时限(分钟) 199499.40.49~0.52合格23~2521002100.20.49~0.52合格24~27399699.60.49~0.52合格22~264 讨论4.1 蛋白粉松散、可压性差,粉粒细度不够,影响片子的密度和硬度;枸杞浸膏粉流动性差,且颜色较深,粉粒细度不够会直接影响片面的效果。
二者必须粉碎到一定的细度,以120目过筛、混匀后制粒,才能保证制剂的质量。
4.2 为增加蛋白粉的可压性,枸杞浸膏粉的流动性,在配方加入了预胶化淀粉和微晶纤维素,且根据人体的日需量,加入最大量赋形剂。
本实验结果表明,按3批样品的配方及工艺制成的制剂符合片剂质量要求。
参考文献[1]功能食品生理特性与检测技术.北京:化学工业出版社,2005,P168-172高效液相色谱法对乙胺吡嗪利福异烟片中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺三项的测定沈阳红旗制药有限公司(110179) 姜维钢 庞大海 李妍妍 韩文忠 王 卓摘 要:目的:用高效液相色谱法同时测定乙胺吡嗪利福异烟片中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺的含量。
方法:色谱柱以氰基键合硅胶为填充剂(250mm 4.6mm,5 m);流动相为0.01m o l/L,庚烷磺酸钠溶液(稀磷酸调pH至2.2)-乙腈(44 56);流速为1.0m l/m in;检测波长为254nm。
结果:利福平在24.72 g/m l~86.52 g/m l的范围内,异烟肼在19.84 g/m l~69.44 g/m l的范围内,吡嗪酰胺在59.92 g/m l~209.72 g/m l的范围内呈良好的线性关系,回收率分别为99.8%、99.8%、100.1%,重现性精密度符合要求。
结论:本法可用于乙胺吡嗪利福异烟片中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺的含量测定。
关键词:高效液相色谱法 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺结核病是严重危害人类健康的传染病,是我国重点控制的重大疾病之一,由结核病引起死亡人数占全球单一感染因素死亡人数的第一位。
用药常识吡嗪酰胺
用药常识吡嗪酰胺
用药常识吡嗪酰胺
用药常识吡嗪酰胺
世界防治结核病日
药剂名称：吡嗪酰胺
别名：异烟酰胺、氨甲酰基吡嗪PyrazinamideAldinamide、PZA 主要成分和含量：
性状：为白色结晶性粉末，无臭、味微苦，可溶于水和乙醇。
药理和应用：本品抗结核作用强于PAS或紫霉素，弱于异烟肼、利福平或链霉素。
常与异烟肼或利福平或链霉素合用，这不仅可防止耐药性的发生，并可提高疗效。
本品对生长缓慢的结核杆菌作用较强，故能减少结核病的复发率。
临床主要用于对其它抗结核药产生耐药的复活病例。
本品能延长结核杆菌生长的迟滞期，故适用于间歇治疗。
用法和用量：口服：每日20～30mg/kg，分2～3次服，最大剂量一般不宜每日超过2g，疗程一般为3个月。
体内过程：本品口服吸收良好，在胃肠道吸收后，即可分布全身各组织，以肝、肺、肾中浓度较高，能渗入巨噬细胞内，亦能进入脑脊液中，口服1g时，血药浓度于2小时可达45μg/ml，半衰期为9～10小时，主要经肾小球滤过自肾脏排出。
不良反应和注意：本品毒性反应较大，应严格控制剂量，主要是对肝脏损害最常见，个别患者对光敏感，长期服药可使皮肤呈古铜色，
停药后可恢复正常。
另除有胃肠道反应外，还可偶有发热、皮疹等过敏反应及贫血、排尿困难等。
肝功不良及3岁以下小儿禁用。
有痛风素质的患者忌用，因其能减少尿酸排泄而诱发急性痛风发作。
配伍禁忌：片剂：0.05g/片、0.5g/片、1g/片。
制剂和规格：
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编者按抗结核药物的合理有效应用是治疗和控制结核病的有效手段& 吡嗪酰胺作为主要的抗结核药物之 ( 如何发挥最大和最好的抗结核作用值得关注&DNa 推荐吡嗪酰胺按 ! 次 然而' 在我国的临床实践中 一' C给药'
( ( ( 大多采用7次 显示吡嗪酰胺 ! 次 C的给药方式&本研究通过动物模型比较' C给药较 7 次 C给药的药代动力学 ( 无论是否联用利福平和异烟肼' 吡嗪酰胺的血药峰浓度和 5, 内药时曲线下面积在 ! 次 上具有优势) C给药方案 ( ( 中至少是7次 当联用异烟肼* 利福平7次 吡嗪酰胺对异烟肼有拮抗作用&相比 C给药的7 ; 9倍&而且' C给药时' ( 于 内多次给药' 临床和基础研究者还需要进一步从药效学寻 ! C !次 C的给药方式可以提高患者的依从性&当然' ( ( 找吡嗪酰胺!次 以及耐受性方面的可能性' 以期能够更加合理地应用吡嗪酰胺& C和7次 C给药的依据' 摘要 目的
国家科技部重大专项课题( * . 首都卫生发展科研专项( * # " ! # i V " : 7 " ! " " # " " 9 " " ! " " 7 # " ! ! F ! " ! " F " # 基金项目! 作者单位! ! " ! ! 6 : 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室 首都医科大学附属北京胸科医院 陆宇" ! 通信作者! % & ' ( ) ) B B 6 5 8 $ 3 0 & ' ( ) 2 + 3 & !, >
在小鼠体内" 探讨吡嗪酰胺每日给药 ! 次与给药7 次在药代动力学上的差别" 为吡嗪酰胺的
合理应用提供依据%方法
* + 将平均体质量( 每组 7 ! 5 h # Q b A +小鼠分为 9 组" " 只% 分别为单独使 /的 $ 周龄 A
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#论著 #
吡嗪酰胺每日一次与三次给药在小鼠体内的 药代动力学比较及其对异烟肼 利福平的影响 F
关键词 药物疗法. + 结核 吡嗪酰胺. 异烟肼. 利福平. 药代动力学
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