药物基因组学对_受体阻滞剂疗效的影响_李树春
药物基因组学在药物反应预测与个体化治疗中的作用
药物基因组学在药物反应预测与个体化治疗中的作用在现代医学领域，药物基因组学如同一把精准的钥匙，能够解开个体差异之谜，为患者带来更为个性化、高效的治疗方案。
这一学科的兴起，不仅是科技进步的象征，更是对传统“一刀切”治疗模式的深刻反思和革新。
首先，让我们来理解药物基因组学的核心概念。
它研究的是基因如何影响个体对药物的反应，包括药效和副作用。
每个人的基因组合都是独一无二的，这就像是自然界中没有两片完全相同的叶子一样，每个人对药物的反应也存在着细微到巨大的差异。
这种差异有时可以决定治疗的成功与否，甚至是生与死的差别。
想象一下，如果我们能够通过基因检测，提前知道一个患者对某种药物可能会有剧烈的不良反应，那么医生就可以避免开出这种可能会致命的药方。
这就像是在茫茫大海中，拥有了一盏指引方向的灯塔，让医生和患者都能避开潜藏的礁石，安全抵达健康的彼岸。
然而，药物基因组学的潜力远不止于此。
它还能帮助医生为患者量身定制治疗方案，这就像是为每个顾客量身定做衣服一样，既合身又舒适。
通过分析患者的基因信息，医生可以选择最适合其体质的药物，调整剂量，甚至预测治疗效果，从而实现真正意义上的个体化治疗。
当然，药物基因组学的应用并非没有挑战。
目前，我们对于基因与药物反应之间复杂的关系仍有许多未知。
这就像是探索一个充满未知的新大陆，每一步前进都需要谨慎和勇气。
此外，基因检测的成本和技术门槛也是限制其广泛应用的因素之一。
尽管如此，随着科技的不断进步和成本的逐渐降低，药物基因组学正逐步走入寻常百姓家。
它就像是一颗正在发芽的种子，虽然现在还很渺小，但未来有望成长为参天大树，为人类的健康事业提供广阔的绿荫。
在展望未来时，我们不禁会思考：当药物基因组学真正成熟并普及后，医疗领域会发生怎样的革命性变化？我们是否能彻底告别那些因用药不当而导致的悲剧？这些问题，就像是悬挂在远方的明灯，指引着科学家们不断前行。
综上所述，药物基因组学在药物反应预测与个体化治疗中扮演着举足轻重的角色。
药物基因组学对临床个体化用药的指导作用
【 关键词 】 药物基因组学 ； 个体化用药 遗传 多态性 ； 疗效 ； 毒副作用
早在 ２ ０世纪 ５ ０年代我们就知道遗传 因素对药物反 应
药 的 意义 。 ２１ 氨 基糖 苷 类 药 物 与 耳 聋 ．
的能力下 降 ， 可导致血 药浓度过高， 易诱发严重 的不 良反应 如支气管 哮喘、 心血管疾病 ， 甚至死 亡 ， 此基因型病人 ， 对 临
床用药应减少 药量 。Ｉ 型者属于强代谢 者 中较 弱的一部 Ｍ
分， 因基 因突变导致酶 活性 略微降低 ， 此类病人用药也应适 当减少剂量 。Ｅ Ｍ是正常人 群的代谢表型 ， 临床上使用常 故
阻断药和钙通道阻滞药 ，大 多数情况下医生制定治疗方案 主要根据病人的年龄 、 体重 、 高血压程度 、 有无并发症等 ， 凭
代谢异常 ， 一般情况下患者无症状 ， 但在吃蚕豆或使用抗疟
药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用 的药物后就会 出现 急 性溶血反应 ； 再有就是异烟肼的乙酰化作用 ， 因个体 乙酰化 速度不同 ，导致不 同个体使用 同等剂量异烟肼时出现疗效 差异 ， 甚或 发生 毒副反应的现象。２ ０世纪 ９ ０年代 ， 药物基 因组学的出现使我们对不 同个体用药后的药物反应差异有 了更深入了解 ，对很多 以前难以解释的药物反应现象有 了
规治疗剂量有效。Ｕ Ｍ则是 由于 出现 Ｃ Ｐ Ｄ Ｅ Ｙ ２ ６的多基 因拷
氨基糖苷类抗生素 自 １４ ９ ５年问世以来 ， 因其杀菌作 用 强 、 菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用 ， 其致 耳 抗 但 聋 的毒 性 反 应 也 一 直 困 扰着 全 世 界 的 医生 。我 国 有 听力 残 疾 ２０ ０ ０万 人 ，其 中 ６ ％一 ０ ０ ８ ％为 氨基糖 苷类 药物 中毒所 致。 氨基糖 苷类抗生 素致聋 可分为两类 ， 一类 因接受 了毒 性剂量而致聋 ； 另一类则与遗传因素相关 。 国内外学者均证 实 ：线粒体基因第 １ ５ ５ ５位点 Ａ Ｇ的均值性点突变和氨基 —
依达拉奉右莰醇通过抑制TLR4NF-κB信号通路减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠炎症反应
实验研究依达拉奉右莰醇通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠炎症反应晚丽，李作孝△摘要：目的探讨依达拉奉右莰醇对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠炎症反应的影响及其机制。
方法30只雌性C57BL/6小鼠随机分为空白组、模型组、依达拉奉右莰醇干预组各10只。
除空白组外，其余2组小鼠均采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55（MOG35-55）多肽诱导EAE模型。
从造模次日开始，依达拉奉右莰醇干预组腹腔注射依达拉奉右莰醇12.5mg/kg，空白组及模型组腹腔注射等量生理盐水，1次/d，连续14d。
观察小鼠发病情况，并行神经功能障碍评分；HE和LFB染色观察脊髓组织病理改变；实时荧光定量PCR检测脑组织匀浆中白细胞介素（IL）-1β、IL-6及肿瘤坏死因子（TNF）-αmRNA表达水平；蛋白免疫印迹法检测脊髓组织中Toll样受体4（TLR4）、核因子κB p65（NF-κB p65）蛋白表达水平。
结果空白组小鼠均未发病，其余2组小鼠不同程度发病。
与模型组相比，依达拉奉右莰醇干预组小鼠的发病潜伏期、高峰期延迟，高峰期神经功能障碍评分降低（P＜0.01）。
空白组小鼠脊髓组织未见异常；模型组脊髓组织大量炎性细胞浸润、髓鞘结构紊乱；依达拉奉右莰醇干预组较模型组的炎性细胞浸润减少、髓鞘结构紊乱情况改善。
与空白组相比，其余2组小鼠脑组织匀浆中IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA表达水平以及脊髓组织中TLR4、NF-κB p65蛋白表达水平显著升高，以依达拉奉右莰醇干预可逆转建模引起的上述改变（P＜0.05）。
结论依达拉奉右莰醇可减轻EAE小鼠炎症反应，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路活化有关。
关键词：脑脊髓炎，自身免疫性，实验性；Toll样受体4；NF-κB；炎症；白细胞介素类；肿瘤坏死因子α；依达拉奉右莰醇；TLR4/NF-κB信号通路中图分类号：R744.51文献标志码：A DOI：10.11958/20212362Edaravone dexborneol reduces inflammation in mice with experimental autoimmuneencephalomyelitis by inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathwayWAN Li,LI Zuoxiao△Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou646000,China△Corresponding Author E-mail:****************Abstract:Objective To investigate the effect and mechanism of edaravone dexborneol on the inflammatory response in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE).Methods Thirty female C57BL/6mice were randomly divided into the blank group,the model group and the edaravone dexborneol intervention group,with10mice in each group. Except for the blank group,EAE model was induced by myelin oligodendrocyte glycoprotein35-55(MOG35-55) polypeptide in the other two groups.From the day after modeling,mice in the edaravone dexborneol intervention group were intraperitoneally injected with edaravone dexborneol12.5mg/kg,while the mice in the blank group and the model group were intraperitoneally injected with the equal amount normal saline,once a day for consecutive14days.The behavioral changes of mice were observed,and neurological dysfunction scores were performed.HE and LFB staining were used to detect spinal cord pathological changes.The mRNA expression levels of interleukin(IL)-1β,IL-6and tumor necrosis factor-α(TNF-α)in brain homogenate were detected by real-time fluorescence quantitative PCR.The protein expression levels of Toll-like receptor4(TLR4)and nuclear factorκB p65(NF-κB p65)in spinal cord tissue were detected by Western blot assay.Results None of the mice in the blank group had the disease,and the other two groups of mice had different degrees of pared with the model group,the incubation period and peak period were delayed in the edaravone dexborneol intervention group,and neurological deficit scores in peak period decreased(P＜0.01).No abnormality was found in spinal cord tissue structure in mice of the blank group,and a large number of inflammatory cell infiltration,myelin structure 基金项目：泸州市人民政府-西南医科大学科技战略合作基金项目（2018LZXNYD-ZK17）作者单位：西南医科大学附属医院神经内科（邮编646000）作者简介：晚丽（1994），女，硕士在读，主要从事神经免疫方面研究。
全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势
全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势作者：李积宗张博文方淑蓓韩佳毛开云江洪波陈大明来源：《上海医药》2022年第25期李积宗，中共党员﹑高级工程师，上海市生物医药科技发展中心主任、上海医药行业协会副会长，长期从事生物医药领域科研项目管理、科技成果转化和软课题研究等工作，牵头建设运行上海市生物医药研发与转化功能型平台，熟悉上海生物医药科技创新政策，具有丰富的项目管理和成果转化经验。
通信作者：陈大明，研究员，长期从事生物医药等领域的科技情报研究，创新了基于关联索引的情报研究新方法，揭示了多学科交叉融合演进的范式，构建了用于专利价值和成果转化的评估框架，在软科学研究、知识产权分析、产业情报研究等方面带领团队完成了数十项研究课题，有力支撑了多种决策。
摘要：新型抗肿瘤药物已成功用于规避常规策略的某些局限性，同时提供更高的敏感性和特异性、更高的生物利用度和改善的综合治疗效果。
本文总结了过去70年的抗肿瘤药物开发里程碑，综述了基于肿瘤标志性特征的14类抗肿瘤药物开发路径，并且从多学科交叉融合的视角探索了抗肿瘤药物开发中的前景。
关键词：抗肿瘤药物多学科研究中图分类号：R979.1文献标志码：A文章编号：1006-1533（2022）S2-0001-o8引用本文李积宗，张博文，方淑蓓，等.全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势[J.上海医药，2022，43（S2）：1-8.Noval anti-tumor drugs： global advances and trendsLlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research過去数十年来，全球肿瘤治疗巨大需求的拉动力、多种技术融合创新的驱动力，共同推动了全球抗肿瘤药物研发的快速发展。
药物基因组学的发展
（2）. 药物基因组学的发展
目前，药物基因组学的发展就是将近几年在 研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术 （如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多 态性(SNP)、遗传图谱、生物信息学等）新知识， 融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域， 并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地 去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系， 了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、 代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用 的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最 终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的 目的。
1. Defination
1. 药物基因组学（ pharmacogenomics ）是研
究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间关系，即基因本身及其突变体与药物效 应相互关系的一门科学。
2.Application of genome science (genomics) to the study of human variability in drug response. 3.Study of genes responsible for the variability in individual responses to drugs
2. The difference and relation of pharmacogenetics and pharmacogenomics
Pharmacogenetics: Genetic basis of drug response from the perspective of inherited
药物基因组学研究的主要方法和技术
（3）连锁分析和关联分析 连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家 系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距， 根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。 关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关 的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的 贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。 （4）药物效应图谱 是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前 该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确 定患者是否对该不良反应具有易感性。 （5）芯片技术 芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研 究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确 定患者基因组中出现的多态性。
基因组学技术在药物研究中的应用
基因组学技术在药物研究中的应用随着科学技术的不断发展，人们对基因的了解也越来越深刻。
基因组学技术的出现，使药物研究和开发的速度得到了明显的加快，同时也为临床治疗提供了更准确和有效的方法。
在基因组学技术的推动下，药物研究可以更好地实现个性化、精准化、预防化的目标。
本文将从几个方面谈谈基因组学技术在药物研究中的应用。
1. 基因组学技术在药物发现中的应用现代药物研究的一个重要任务是寻找具有高效、低毒、可靠性强的新药。
而传统的药物研发流程过程繁琐，费用高昂，成功率极低。
而基因组学技术的出现，则大大提高了药物研发的成功率。
基因组学技术利用DNA序列分析，可以发现有用的基因标志物，如单核苷酸多态性（SNP）和缺失突变等。
把这些标志物应用于药物研究，可以大大提高药物领域的挖掘潜力。
举一个例子，根据一个药物作用的生物信息学体系，对大量的基因进行筛选，然后选出对药物作用重要的基因，从而实践基因的治疗效果。
因此基因组学技术在药物发现的过程中起到了重要的作用。
2. 基因组学技术在药物开发中的应用在药物开发阶段，基因组学技术可以用于预测药物安全性和疗效性。
因为在一个人的基因组中，一些基因表达时就会对药物代谢和需要剂量发生重要影响。
利用基因组学技术，我们能够分析药物代谢及安全性标志，从而预测个体药物的剂量和毒性反应。
同时，基因组学技术能够实现，基因靶点的筛选和优化，新药的定位、确定和优化目标，优化复杂疾病的治疗方法，提高临床特异性和效果。
还能够为判断先天性遗传性疾病，提供更好的治疗途径，如围产期遗传诊断，肿瘤倾向遗传基因变异筛查等。
3. 基因组学技术在药物个体化治疗中的应用药物的个体化治疗是在分子层面上针对患者的基因组信息进行个性化治疗，体会到每个患者在遗传水平上的差异，最大化药物的效果，并最小化反应。
基因组学技术也是该领域的重要手段。
通过对市场上生物药的DNA序列进行研究，技术人员们发现，一些药物可以根据患者的基因水平来加/减适当剂量或更换一种可信的药物等操作。
药物基因组学在临床用药决策中的应用案例分析
药物基因组学在临床用药决策中的应用案例分析一、引言药物基因组学是研究药物与个体基因组之间相互作用的学科。
通过研究个体的基因型，可以预测药物的代谢情况、药效以及不良反应，从而实现个性化用药，提高用药效果，降低药物不良反应的发生率。
近年来，随着基因测序技术的不断发展和成本的降低，药物基因组学在临床用药决策中的应用逐渐受到重视并得到推广。
本文将从药物基因组学在药物代谢、药效和药物不良反应方面的应用进行案例分析，探讨其在临床用药决策中的具体应用和意义。
二、药物基因组学在药物代谢方面的应用案例分析1. 对华法林代谢的影响华法林是一种口服抗凝血药物，用于预防和治疗血栓性疾病。
其代谢主要通过CYP2C9和VKORC1基因编码的酶来完成。
CYP2C9基因的多态性会影响华法林的代谢速度，进而影响药物的剂量和疗效。
VKORC1基因的多态性会影响华法林的靶点敏感性，从而影响药物的抗凝效果。
根据个体的CYP2C9和VKORC1基因型，可以预测华法林的代谢速度和抗凝效果。
例如，CYP2C9*1/*3或*3/*3基因型的患者代谢华法林的速度较慢，需要减少剂量以防止药物积聚导致出血风险。
VKORC1基因型为CC的患者对华法林更为敏感，需要降低剂量以避免出血。
因此，在华法林用药中，根据患者的基因型调整药物剂量可以提高疗效，减少不良反应的发生。
2. 对贝那普利代谢的影响贝那普利是一种常用的抗高血压药物，主要通过ACE基因编码的酶来代谢。
ACE基因存在多态性，影响贝那普利的代谢速度和药效。
研究表明，ACE基因的I/D多态性与贝那普利的降压效果和不良反应有关。
ACE基因的D等位基因与降压效果的显著性和持续时间呈正相关，而I等位基因则与不良反应的发生率呈正相关。
通过对患者的ACE基因型进行分析，可以预测贝那普利的降压效果和不良反应的风险。
例如，对于ACE基因的DD基因型患者，贝那普利的降压效果更为显著，但可能伴随着咳嗽等不良反应。
因此，在贝那普利用药中，根据患者的基因型制定个性化用药方案，可以提高疗效，降低不良反应的发生率。
药物基因组学
药物相关基因的分类
有研究表明，TPMT至少存在四种等位基因的 变异，从而导，对确定用药 剂量无疑有重要意义。
药物相关基因的分类
药物代谢酶相关基因多态性与药物反应
药物
1.华法林 2.氯沙坦、厄贝沙坦
基因
CYP2C9 CYP2C9
相关的报道
功能不良的等位基因 使抗凝作用增强 功能不良的等位基因 使降压作用增强 弱代谢者表现为较弱 的β阻断作用 代谢加速，多差异， 疗效变化
概述
基因工程药物是先确定对某种疾病有预 防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白 质合成过程的基因取出来，经过基因重组， 将该基因植入可以大量生产的受体细胞中去， 使其在受体细胞不断繁殖，大规模生产具有 预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程 药物。
概述
2.药物基因组学的诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗 传背景会导致药物反应的差异， 而这些差异 是由基因多态性造成的。基因组中每100 个碱 基就有1 个呈现变异，但是直到20世纪80年代 这差异才引入药物遗传学。此后，人们发现了 许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了 药物基因组学。
药物基因组学的研究及应用进展
概述 药物相关基因的分类 药物基因组学的研究方法 药物基因组学的应用 基因芯片技术在药物基因学研究中的 应用
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概述
1.药物基因组学的定义
药物基因组学（pharmacogenomics）是 研究基因序列的多态性与药物效应多样性 之间关系，即基因本身及其突变体与药物 效应相互关系的一门科学。
药物相关基因的分类
CYP2C19基因缺陷的病人对于一些药物如 苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。研究发 现其第５外显子上单个碱基的突变（A→G） 就可以导致功能的丧失。目前已被制成相应 的生物芯片，但尚未投入临床应用。
药学专业全英文课程思政建设的思考——以药物基因组学和精准治疗课程为例
二案例实施成效 以)人类基因组计划* 案例为例"进一步阐述课程思 政实施效果$ 案例教学设计如下!通过查阅#介绍该计划 的由来与进展#我国人类基因组研究工作及后基因组时代 的发展等"结合课后讨论"使学生了解这个) 登月计划* "充 分认识到中国作为唯一的发展中国家参与该项目的重大 意义"激发学生民族自豪感#责任感和使命感$ 实践效果!通过全程嵌入"学生得以深刻思考$ 许多 学生在课后讨论中写到!该计划鼓舞着药学研究人员勇攀 科学高峰"攻克重大 疾 病 以 造 福 人 类+人 类 基 因 组 图 谱 的 公布正在深化多学科间的大科学融合"构建生命科学大数 据时代+加入该计划使中国能平等地享受各种技术资源和 数据"极大地促进了中国生命科学领域的发展$ 可见"该 案例实现了知识传播与价值引领的有机结合$ 四药物基因 组 学 和 精 准 治 疗 课 程 思 政 建 设 的 思 考 与展望 通过优化课程思政建设"学生自评思政素质明显提 升"但主观评价只能作为参考$ 为更科学全面地评估实施 成效"需要完善评价体系$ 教师也需不断思考如何在 高 度#深度和广度上实现思政教学) 从专业中来"到专业中 去*$ 融入思政元素的课程慕课和与时俱进的案例库是 今后需着重建设的课程硬件$
关键词!课程思政药学专业全英文课程药物基因组学精准治疗 567/321808 9:2%;;)2/33<=/43/2<3<1234233< 中图分类号!>0?<23!!文献标识码!@ 文章编号!/33<=/43/<3<134=3331=3<
!!药学是一门需要不断吸收最新知识和技术方法"拓展
基因组学在新药研发中的应用
基因组学在新药研发中的应用基因组学是研究基因组结构、功能和组织的科学领域。
随着技术的不断进步，基因组学在新药研发中的应用越来越广泛。
本文将探讨基因组学在新药研发中的应用，包括基因组学在药物靶点发现、药物疗效预测和个体化药物治疗等方面的应用。
一、基因组学在药物靶点发现中的应用药物靶点是药物与疾病相关蛋白结构的相互作用位点。
基因组学技术可以帮助科研人员发现新的药物靶点。
通过比较疾病组织和正常组织的基因表达谱，可以发现差异表达的基因，从而筛选出可能的药物靶点。
此外，基因组学技术还可以通过对不同基因的突变进行分析，寻找与疾病相关的突变位点，从而揭示潜在的治疗靶点。
二、基因组学在药物疗效预测中的应用基因组学技术还可以用于预测药物的疗效。
基因组学研究发现，不同个体之间存在着基因表达差异，这些差异可能导致对同一药物的不同敏感性。
通过对个体基因组的检测，可以了解个体对药物的代谢能力、药物运输蛋白的表达差异等情况，从而预测药物的疗效和副作用。
例如，某些基因的多态性可能会影响药物的代谢速度，进而影响药物的疗效。
通过对这些基因进行检测，可以根据个体的基因信息进行精准用药，提高药物治疗的效果。
三、基因组学在个体化药物治疗中的应用个体化药物治疗是根据患者的基因信息进行药物选择和剂量调整。
基因组学技术可以帮助医生了解患者个体的基因差异，从而为患者提供更加精准的治疗方案。
例如，对于某些基因突变导致的疾病，可以根据基因组学的结果选择相应的靶向药物，提高治疗效果。
此外，个体化药物治疗还可以避免由于个体对药物代谢能力的差异而导致的药物副作用发生。
通过基因组学的分析，可以调整药物的剂量和使用方式，减少药物的副作用，提高治疗的安全性和效果。
总结起来，基因组学在新药研发中起着重要的作用。
通过基因组学技术，科研人员可以发现新的药物靶点，预测药物的疗效和副作用，并为个体提供个体化的药物治疗方案。
基因组学的应用为新药的研发提供了新的思路和方法，可以加速药物的开发过程，提高药物的疗效和安全性。
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药物基因组学对 β 受体阻滞剂疗效的影响
李树春， 杨 杰， 孙文欢
（ 中央民族大学 中国少数民族传统医学研究院 ， 北京 100081 ）
摘
要： β 受体阻滞剂被广泛应用于治疗各种心血管疾病 ， 但其有效治疗剂量、 不良反应存在明显的个体差
异， 研究资料表明 20% ～ 95% 的个体差异归因于基因的遗传多态性 ． 文中通过综述药物基因组学对 β 受体阻 滞剂疗效的影响， 以期达到为临床用药提供有效参考的目的 ． 以多年来国内外研究文献为基础 ， 根据 β 受体 阻滞剂治疗高血压病、 冠心病、 心力衰竭等心血管疾病时 ， 药物疗效差异与基因型差异的相关性进行综合分 β1 － AＲ389 位基因型和 G 蛋白 α 亚基 CC 基因型可以提高 β 受体阻滞剂的疗 析． CYP2D6* 10 等位基因型、 效； β2 受体多态性与 β 受体阻滞剂的疗效不存在直接的关联 ； 其他相关基因的多态性 ， 如 β3 受体基因多态 性、 α1D 受体多态性和 ACE 基因多态性等对 β 受体阻滞剂疗效的影响尚需进一步研究证实 ． 关键词： β 受体阻滞剂； 药物基因组学； 遗传多态性 中图分类号： Ｒ968 文献标志码： A 文章编号： 1000 － 2162 （ 2014 ） 01 － 0096 － 08
2
2． 1
β 受体系统基因（ 包括肾上腺素 β1、 β2、 β3 受体基因） 多态性对 β 受体阻滞剂疗效的影响
β1 肾上腺素受体
人类 β1 肾上腺素受体 （ 1 － adrenergic receptor，简称 β1 － AＲ ） 基因存在很多种单核苷酸多态性 （ single － nucleotide polymorphism，简称 SNP ） 位点， 目前研究主要集中在 Gly389Arg 和 Ser49Gly 的多态 性上： 外显子 3 ， 第 1 165 位 G → C 多态性导致第 389 位氨基酸 Gly 被 Arg 所取代， 此突变发生在胞内与 G 蛋白耦联区， 受体与 G 蛋白耦联的功能或会受到影响； 外显子 1 ， 第 145 位 A → G 多态性导致第 49 位 氨基酸 Ser 被 Gly 所取代， 此突变位点位于受体的胞外部分， 受体与配体的结合能力可能因此受影 ［4 ］ 响 ． 有研究表明 Arg389 使得 β1 － AＲ 活性增高， 因体外诱导的 389 位突变显示 Arg 等位基因的基础腺 苷酸环化酶（ basal adenylyl cyclase ） 活性及激动介导剂的腺苷酸环化酶活性均高于 Gly 等位基因． Liu ［5 ］ 等 对基因型为 Arg389 纯合子和 Gly389 纯合子的中国健康男性进行了在体实验 ， 分别给予受试者美 50 、 75 mg 各一天后， 托洛尔 25 、 检测其休息及运动后心率及收缩压的改变， 结 果 Arg389 纯 合 子 较 Gly389 纯合子变化更为显著， 可能是由于 389Arg 突变导致受体敏感性增加． 此后， 该小组又对高血压病 患者进行了研究， 连续 4 周给予实验者相同剂量单药美托洛尔加以治疗 ， 随后检测其心率和血压， 结果
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安徽大学学报（ 自然科学版）
第 38 卷ຫໍສະໝຸດ Gly389Arg 型、 Gly389Gly 型［6］． 俞文萍 显示高血压患者血压下降幅度由高到低依次为 Arg389Arg 型、 ［7 ］ 等 在比索洛尔治疗心力衰竭疗效和 β1 受体多态性的相关性研究中观察患者治疗前后各项心功能指 Arg389Arg 型 心 衰 患 者 对 β1 受 体 阻 滞 剂 治 疗 更 为 敏 感， 结 果 显 示， 预后也较 标变化 的 组 间 差 异， Gly389Gly 组好． 另一项对于充血性心力衰竭及心律失常的研究表明 ， β 受体阻滞剂对 Arg389Arg 患者 ［8 ］ Gly389Gly 型患者则疗效较差 ． 因此认为 β1 － AＲ389 位基因型是影 的疗效较好， 而对 Gly389Arg 型、 响 β 受体阻滞剂疗效的一个重要因素 ． 关于 β1 － AＲ 基因 49 位突变的研究结果存在较大争议 ， 主要是对于该位点的突变是否会引起受体 对激动剂的亲和力以及激动剂引起的腺苷酸环化酶活性变化的研究结果恰恰相反 ． 其中一部分研究认 ［9 ］ 例如： Lee 等 在应用美托洛尔治疗非裔美国人中早期高血压性肾硬化的研究中发现 ， 超级 为有影响， Ser49Gly 个体比 Ser49Ser 个体的血压变化更明显． 同时还有研究表 肥胖患者使用美托洛尔治疗之后， ［10 ］ ［11 ］ 明， 美托洛尔可显著减少 Gly49 型心力衰竭患者的左室舒张末期直径 ． Wang 等 所做的研究表明， Gly49 基因多态性与扩张性心肌病易感性及严重程度相关 ． 但另外一些研究则表明没有影响， 如 Sehrt ［12 ］ 等 在关于 CYP2D6 基因多态性对卡维地洛（ carvedilol） 药代动力学影响的研究中， 发现使用药物治疗 Ser49Gly 的多态性对患者心律以及血压没有显著影响 ． 与之相同， Bengtsson 等［13］在一项病例 － 对照 后， 研究中没有发现 Ser49Gly 多态性和高血压之间存在相关性． 在另外一项研究中发现， 心衰患者的 5 年 生存率不受 Ser49Gly 多态性影响 ． 近年来许多研究是结合 Arg389Gly 多态性和 Ser49Gly 多态性一起进行的， 这些研究取得了较为一 经 β 受体阻滞剂治疗后， 血压比其他单倍体型者 致的结论． 携带 Ser49 － Arg389 单倍体的高血压患者，
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心脑血 管 疾 病 已 成 为 严 重 威 胁 人 类 生 命 健 康 的 世 界 头 号 杀 手， β 肾 上 腺 素 受 体 阻 滞 剂 （ beta receptor blockers） 作为有效治疗药物， 多年来始终活跃在最前线． 虽然国内外均有指南规范该类药物的 应用， 但即便是有效治疗剂量也可能产生大量的不良反应 ， 如中枢神经系统不良反应、 肢端循环障碍、 支 10 例出现严重不良反应， 气管痉挛等， 曾有报道称 45 例心脏衰竭患者在服用 β 受体阻滞剂过程中， 其 中 1 例死亡； 另有报道称长期使用 β 受体阻滞剂的患者突然停药， 可产生高血压、 急速心律失常、 心绞 甚至发生心肌梗死． 由此表明， 合理使用 β 受体阻滞剂， 降低不良反应的发生率是亟待解决的 痛加剧， 一个问题． 与此同时， 临床用药结果表明 β 受体阻滞剂的疗效和不良反应存在较大的个体差异 ， 除了性 20% ～ 95% 的个体差异归因于基因的遗传多态性， 年龄、 种族等原因外， 因此， 能够针对患者的基因 别、 型进行合理的个体化治疗就成为了医学研究的重点 ， 即药物基因组学的研究内容． 所谓药物基因组学 （ pharmacogenomics） 是在药物遗传学基础上发展起来的新兴科学 ， 是基因功能学与分子药理学的有机 结合的产物， 它相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗 ， 以药物效应及安全性为目标， 研究各 从而用以开发新药、 指导临床合理用药． 近年来， 随着心脑血管疾病 种基因突变与药效及安全性的关系 ， 发病率的不断升高， 人们对于心脑血管疾病合理用药愈加关注 ， 也更进一步促进了心脑血管药物基因组 学的发展． 目前， 有关 β 受体阻滞剂疗效的个体差异的研究主要集中在 CYP2D6 基因多态性、 β 肾上腺素受 体 － G 蛋白基因多态性上． 理论上， 肾素 － 血管紧张素系统、 α 肾上腺素系统也可能影响 β 受体阻滞剂 的降压效果， 因而近年来有关肾素 － 血管紧张素系统和 α 肾上腺素多态性对 β 受体阻滞剂疗效的研究 以下将对各相关因素的研究进展进行介绍 ． 有增多的趋势，
Effect of pharmacogenomics on beta receptor blockers
LI Shuchun，YANG Jie，SUN Wenhuan
（ China Minority Traditional Medical Center，Minzu University of China，Beijing 100081 ， China）
Abstract ： Beta receptor blockers are widely used in the treatment of various cardiovascular diseases， but their curative effects have obvious difference and produce adverse reactions． Studies have shown that 20 to 95 percent of individual differences attribute to genetic polymorphism． Thus，this paper comments on the effect of pharmacogenomics on beta receptor blockers in order to guide the clinical use of drugs． Based on the research literature，according to the beta receptor blockers in treatment of hypertension，coronary heart disease，heart failure and other cardiovascular disease，this paper comprehensively analyses the correlation between differences in drug efficacy and genetic differences． CYP2D6* 10 ，β1 － AＲ389 and G － protein alpha subunit CC allelotype can affect the efficacy of beta receptor blockers； the polymorphism of ADＲB2 doesn't affect the efficacy of beta receptor blockers； whether and how other related gene polymorphisms， such as ADＲB3 ， α1D receptor and ACE affect the efficacy of beta receptor blockers need further study． Key words： beta receptor blockers； pharmacogenomics； genetic polymorphism