药物基因组学与个体化医学

学科发展历程
基因组 遗传分析
疾病基因组学（GWAS） 疾病遗传： 疾病预测/诊断
罕见孟德尔氏 疾病: 因果基因
药物基因组学（PGx） 药物反应与差异
常见复杂疾病： 易感基因
药物代谢 和作用基 因
药物安全性、 有效性的 SNP谱
对疾病的新的认识和未来医学干预
最适药物反应
应用现状
学科发展历程
药物基因组 基因变异 (单核苷酸多态性)
许林东 等. 中国现代医学杂志,2011,21(6):1888-94
存在问题 事件解读
规范化管理问题
2014.2.9
药食监办协管【2014】25号
《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》
•“临床基因测序需经卫生计生行政部
门批准技术准入方可应用” •“在相关的准入标准、管理规范出台 以前，任何医疗机构不得开展基因测序 临床应用”
*要求源自《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》 (〔2014〕44号)
存在问题 人员资质问题
规范化管理问题
无证上岗现象大量存在
“临床基因扩增检验实验室技术人员培训上岗证书”*

由各省临床检验中心定期培训 由各省卫计委颁发

不重视技术人员培训
*要求源自《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》 (〔2014〕44号)
晚上回家后，小雨全身开始瘙痒难耐。7月1日早上，脸和脖子上 长出了许多疙瘩，送到咸阳市中心医院。门诊病历显示，急诊科的医生起 初认为是“药疹”，但是随后又被会诊为“麻疹”。
治疗中，小雨被送到了隔离室按照麻疹治疗。高烧不断，一度达 到了41℃。皮疹向躯干及四肢蔓延并增多，腰、背部皮肤出现大面积的剥 脱…… 直到7月3日，咸阳市中心医院请来西安交大二附院的专家会诊， 同时结合咸阳市防疫站麻疹抗体检查结果，最终确诊为重症药疹。记者看 到当时小雨家人拍的照片，“全身皮肤溃烂，颜色如火烧过一般，乌黑如 炭”。随后，小雨被紧急送往西安交大二附院，最终确诊这种药疹为中毒 性表皮坏死松解症。
BRCA1, which sharply increases my risk of developing breast cancer and ovarian cancer. ……
人
……the decision to have a mastectomy was not easy. But it is one I am very happy that I made. My chances of developing breast cancer have dropped from 87 percent to under 5 percent ……
仪器、试剂未注册
未注册：二代测序等高通量测序仪器及试剂
科研试剂用于临床 较普遍的现象
存在问题 实验室认证问题

规范化管理问题
多数实验室不认证或未通过认证
认证部门 各省临检中心、卫计委 国际实验室认可合作组织 （ILAC） 国际实验室认可合作组织 （ILAC） 是否必须 是* 否 否
认证项目名称 临床基因扩增检验实验室认证 医学实验室—质量和能力的专用要求 （ISO 15189） 实验室认可服务的国际标准（ISO 17025）
患者，该院不会处方别嘌醇
引言
“人类所有的疾病都与基因DNA的受损有关
，基因受损是万病之源。”
——利根川进 诺贝尔医 学奖获得者
“十三亿人口的健康不能光靠看病吃药解决，
加强预防和保护环境是根本，基因检测是预防 和治疗疾病的重要手段。”
——陈 竺
引言
医学发展趋势
目
录
国内外应用现状
国内药学部开展情况
FDA最早批准的药物相关基因型检测产品
应用现状
国 外
各国发布的药物基因组学相关规范
机构
FDA
时间
2005； 2011 2005
文件
药物基因组学数据报送—新药开发 行业指南
内容
新药申报时需提供药物基因 学数据 药物研究机构应递送新药药 物基因组学资料
日本卫生劳动 Submission of Information to Regulatory Authorities for Preparation of Guidance 福利部
名次 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
——数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”
开展情况
国内
月均人次数
名次
1 2 3 4
医院名称
中国医学科学院北京协和医院 北京大学第一医院 浙江大学医学院附属第一医院 广东省人民医院 四川省人民医院 首都医科大学宣武医院 重庆医科大学附属第一医院 中南大学湘雅三医院 哈尔滨医科大学附属第一医院 中山大学附属第一医院
基因测定月均人次
844 623 332 220 220 170 151 148 147 145
5 6 7 8 9 10
——数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”
开展情况
国内
主要开展项目：20多类基因，50多种药物
三、存在的主要问题
存在问题
认知度问题
规范化管理问题
应用中的认识问题
迎接医学革命—
药物基因组学与个体化医学
引言
引言
Angelina jolie
• 主演《古墓丽影》、 《功夫熊猫》、 《坚强的心》等， 好莱坞“金球奖” 得主。 • 集性感、美丽、野 性、温柔、特立独 行、骜桀不训、坚 强的女人——安吉丽 娜 茱莉 .
引言
《我的医疗选择》
——安吉丽娜·朱莉致纽约时报的信
引言 基因相关的药物严重副作用
“别嘌醇”致Stevens-Johnson综合征患者一例
引言
媒体对“别嘌醇”致严重超敏反应的采访报导
2014年4月15日 武汉协和医院药师证实，别嘌
醇引起的严重超敏反应，如
Stevens-Johnson综合征，发生 率约5%，致死率为30% ~ 50%
对携带HLA-B*5801等位基因的
小雨事件
2009年6月28日上午，因为感冒发烧，小雨被家人带到“咸阳市渭城区 保健站”就诊。“当时孩子的体温是38.8℃，青霉素皮试后过敏，医生张 晓航和张莉夫妇就给娃开了头孢噻肟钠和清开灵的吊瓶”，小雨的母亲王 海燕说。40分钟后头孢噻肟钠滴完，又开始滴清开灵。当晚，小雨就嗓子 疼痛、眼睛发红。第二天上午10时，小雨继续使用上述药物。
应用现状

国 内
开展科室
药学部（如华中科技大学同济医学院附属协
和医院）

检验科（如山东省肿瘤医院） 病理科（如复旦大学附属肿瘤医院） 临床实验室、中心实验室（如武汉大学中南
医院）
二、国内药学部开展情况
开展情况

国 内
检测品种数排序
药学部开展药物基因检测：20/89家
医院名称 浙江大学医学院附属第一医院 北京大学第一医院 山东大学齐鲁医院 苏州大学附属第一医院 华中科技大学同济医学院附属协和医院 首都医科大学宣武医院 卫生部北京医院 武汉大学人民医院 中日友好医院 中山大学附属第一医院 基因检测品种 372 40 36 29 25 23 22 20 20 15
不得开展基因测序临床应用”

ห้องสมุดไป่ตู้
国家管理规范正在摸索中
“国家卫生计生委确定的基因测序临床应用试点单位，可 按相关规定使用基因测序产品”
——摘自“叫停令”2014.2.9药食监办协管【2014】25号《关于加强临床使用基因测序相关产 品和技术管理的通知》
存在问题 仪器、试剂未注册
规范化管理问题


存在问题 收费问题

规范化管理问题
无收费标准
基因芯片检测 二代测序等高通量测序
存在问题
应用中的认识问题
“唯基因论”、“基因决定论”
“一滴血知百病风险” “有1000多种遗传性疾病可以通过基因检 测技术做出诊断”



时间：2013年5月14日
内容： 我是BRCA1基因携带者，这 I carry a “faulty” gene, 基因检测用于疾病预防：“朱莉效应”——在美国
种基因存在着缺陷，会导致 罹患乳腺癌和卵巢癌的风险 ，有将近15%的人群都知道“基因检测”这项服务 大幅提高。
的存在，美国每年进行此类检测的就有400万~500万
存在的主要问题 几点思考与建议
一、国内外应用现状
应用现状
学科发展历程 国外应用现状 国内应用现状
应用现状
学科发展历程
1959
形成一门实验科学
1997
1997 “药物基因组学” PGx 药理学重要分支学科
1957
1959
1960~1990
1990~2003
2003至今
美国 Motulsky 药酶的遗传 缺陷理论
德国 Vogel 提出“遗传 药理学”概 念
“药物代谢酶 多态性”为研 究主体
“国际人类基 因组计划 ”HGP
“后基因组”时 代
应用现状
• • •
学科发展历程
人类基因组计划
1990年正式启动人类基因组测序计划
识别人类基因组的所有大约3万个DNA
测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列
应用现状
应用现状
国 外

最权威：
FDA批准约70种 药物说明书上标
注“药物基因学
”信息
——郭建曼，郭瑞臣等《药学研究》 2013,32(7):373-378
应用现状 首个专利
2008，中南大学
国 内
“高血压个体化药物治疗基因检测芯片”

最早开展
2010，中南大学湘雅医学检验所 面向临床开展个体化基因检测服务
存在问题 医务人员
认知度问题
2009年美国医学协会 关于“基因类型影响药物治疗”对1万名医生调查
认同度高，认知度低
PRAINSACK B. Pharmacogenomics,2010,11(5):651-655
存在问题 公众
认知度问题
对台湾800位一般民众关于 基因检测态度的研究调查
感兴趣，不了解，难接受
成立时间 2005
工作内容
推动药物基因组学在临床 诊疗规范中的应用
特点
最早的国际组织
2005
为医生提供众多药物基因 组学信息
推动将遗传药理学信息整 合到国家公共卫生和药政 管理的决策中
信息数据最大
2009
“比尔盖茨”基金 规模最大：7大中心 ，104个国家，78% 世界人口
——温家根等 中国药理学通报 2013,29（4）
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
应用举例1
• 美国FDA于2007年规定：在使用华法 林之前要进行基因测序。
• 美国FDA于2010年在说明书中按基因 序列给出华法林起始剂量。
应用举例2
应用现状
国 外
最早产品：2005，FDA批准罗氏CYP基因检测芯片 针对CYP2D6及CYP2C19基因检测
for the Use of Pharmacogenomics in Clinical Trials
2008
加拿大卫生机 GUIDANCE DOCUMENT: Submission of Pharmacogenomic Information 构 欧洲药监局
Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products
药物开发机构应当向卫生部 门递送药物、卫生器械的药 物基因组学数据 遗传药理学方法用于新药药 代动力学研究，2012年正式 生效
2010
——温家根等 中国药理学通报 2013,29（4）
应用现状
国 外
遗传药理学主要国际组织 组织名称
国际遗传药理学 研究网 (PGRN) 遗传药理学与药 物基因组学知识 库PharmGKB 国际遗传药理学 倡导组织 (PGENI)
……做出接受乳房切除手 术这一决定并非易事。然 而，我很高兴自己做出了 这样的决定。现在，我的 乳腺癌发病率已经从87% 降至5%以下……
引言 乔布斯的抗癌历程
2003~2011年 抗癌治疗 8年
胰腺癌——癌症之王 1年死亡率80%
曾花10万美元检测EGFR等肿瘤基因及全基因测 序，指导易瑞沙等靶向抗肿瘤药物的个体化治疗 在接受有关基因检测问题采访时曾表示：“我 要么是第一批以这种方式击败癌症的人，要么是 最后一批死于癌症的人。” 他因看好个体化治疗前景，向基因测序公司 Foundation公司融资1350万美元。
存在问题
规范化管理问题
叫停原因——非技术问题
VS
存在问题
规范化管理问题
准入标准、管理规范缺失
叫停原因——管理问题
仪器、试剂未注册
实验室认证问题
人员资质问题
收费问题
存在问题
规范化管理问题
准入标准、管理规范缺失

国家尚未出台相关管理规范
“在相关的准入标准、管理规范出台以前，任何医疗机构