胡欣--药物基因组学与个体化用药(北京)
基因工程药物概述
• 骨成型蛋白2（BMP-2）：促进骨质形成，治疗脊骨退行 性融合。
• 角化细胞生长因子-1（KGF-1）：促进上皮细胞移行及再 生，用于治疗化疗引起的重度口腔黏膜炎。
• 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：儿童IGF缺乏性生长不 良
联物上市（用于霍奇金淋巴瘤的治疗）
第二节、基因工程药 物的种类及应用现状
参考文献： ①美国食品药物管理局网站： Drags@FDA： ②中国国家食品药品监督管理局（SFDA）网站 ③胡显文在“基因工程药物与抗体药物研发与质量控制关键技术 研讨会”上的报告。
一、基因工程药物的种类
• 基因重组多肽及蛋白药物 • 核酸类重组药物 • 重组活载体药物
长因子） ：创伤、烧伤、眼科疾病等。
（四）我国CFDA2013年9月登记的进口重组 细胞因子类药物
• rhIFN α2a注射液：罗荛愫，Roferon-A：瑞士。 • PEG化rhIFN α-2a注射液：派罗欣，Pegasys，瑞士。 • PEG化rhIFN α-2b注射剂：佩乐能，Peg-Intron，新加
1、抗原结合位点：位于N段可变区。 2、补体结合位点： 位于IgG分子Fc段的CH2，可与补体结合。 3、Fc受体结合位点：位于IgG分子Fc段的CH3，可与IgG的
FcR结合。 4、母体胎盘结合位点：位于IgG分子Fc段的CH2，可与母体胎
盘滋养层细胞上的受体结合，介导IgG从母体一侧穿过胎 盘到达胎儿。
外源治疗性可溶性受体可与相应的膜受体竞争配体 而起到抑制作用，借此发挥治疗作用。
亚单位疫苗
• 用病原体上能够诱发保护性反应的蛋白 （而非完整病原体）生产的疫苗。
药物基因组学思政
药物基因组学思政
药物基因组学思政是一种针对药物基因组学领域的思想政治教育方式。
根据百度百科[1]，药物基因组学即将基因组学技术应用于药物研发中，致力于预测一个人对药物的反应、代谢及药物承受能力等个体差异的现象。
此技术的普及与推广不仅有助于提高药物开发的效率和药物治疗的精准性，也关系到国家和社会的医疗卫生安全和公共健康。
为了提高药物基因组学领域从业者的思想政治素质，药学院根据新冠肺炎疫情开展了“基因工程”课程思政教学研究[2]。
其目的是通过对抗疫精神的宣传，引导药物基因组学从业人员履行职业道德，弘扬优良科学精神，推动药物基因组学技术的发展与完善。
CYP2C19基因多态性与相关药物的代谢
CYP2C19 基因多态性与相关药物的代谢沈婧，魏文树，宋洪涛*（南京军区福州总医院药学科，福建福州，350025）摘要：目的：研究CYP2C19 基因检测的临床意义。
方法：收集相关文献，从CYP2C19 的分子生物学机制、分布、检测CYP2C19 的技术及代表药物的临床检测意义进行分析，归纳总结。
结果与结论：随着遗传学和基因组学的不断发展，广大医药工作者对基因检测的大力推广，基因检测技术会在预防药物不良反应和合理用药方面发挥更大的效益。
关键词：CYP2C19；基因检测；临床意义20 世纪90 年代，在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的药物基因组学将人类基因组信息与药物反应联系起来，利用基因组学信息来解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。
基因决定药物的作用，检测药物相关基因可准确分析药物的个体差异，能最大限度地推进临床合理用药和预防药物不良反应。
细胞色素P450 酶系是一组结构和功能相关的超家族基因编码同工酶，主要参与药物I 相代谢，80%药物代谢与之有关。
细胞色素P450 酶系中最大的家族是CYP2，有15 个亚家族，大约20%的临床药物经其代谢，其中CYP2A、CYP2C、CYP2D、CYP2E 均具有遗传多态性和种族差异。
本文将重点分析CYP2C19 基因检测的临床意义。
1 CYP2C19 的基因多态性和分布特征CYP2C19 是细胞色素P450 超家族中一种十分重要的药物代谢酶，具有显著的个体差异，表现为遗传多态性。
这种多态性是因酶的编码基因发生突变而导致酶的活性异常，引起不同人群、不同个体对药物代谢能力下降或增强，影响相关药物在体内的代谢及疗效。
研究发现，编码正常酶活性的等位基因是野生型基因CYP2C19*1，突变成降低酶活性的等位基因有CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8 等，其中CYP2C19*2、*3 可解释99%的东方人弱代谢者；突变成增强酶活性的等位基因，目前仅发现有CYP2C19*17[1]。
中国药理学会第十一次全国学术大会“药物临床研究与评价专题研讨会”会议纪要
等，共有三位院士和两位 国外药理 学家做 了大会 特邀报告 ，来 自 国各地的 １０ 全 ０ 余名专家做了专题
报 告 ，２ 名 青 年 药 理 工 作 者 做 了英 文 报 告 ，内容 ６
会 场 全 景
涉及心血管药理、抗肿瘤与免疫药理 、中药药理 、 新药研发 、药物临床研 究与评价 、神经 药理 、临
了新知 识 、新 思路 ，同时给人 耳 目一新 的感觉 ，得 到 广泛 关 注 。
胡欣教授为我们带来 的题 目为 “ 临床研究 中未预知风险”的报告 ，他从 临床研究的发展历 程、人体试验伦理道德的建立及临床研究 中的未知风险三个方面为我们剖析了临床研究存在风
险 ，包 括天然 风 险和人 为风 险 ，进 行 临床研究 时要 建 立 完善 的 风险 管理 系 统 ，优化 药物 风 险／ 效 益 比 ，保 障受试 者 的安 全 。实行伦 理学 的善 行原 则 ：不 伤害 受试 者 ；最 大化 受 益 和最 小 化伤 害 。 胡 教授 的报告 深 入浅 出 ，结 合实例 ，深 获与会 人员 的关 注 和好评 。 王鹤尧 教授 报告 的题 目是 “ 物 基 因组学 的发 展 现状 ” 的报 告 ，报 告 中 ，王教 授 就 个 体 化 药
规范的质量管理体系、验研究体系
走 向 国际化 ，受 到 与会人 员 的广 泛好 评 。
崔一 民教授为我们带来 了题为 “ 创新药 临床试验设计”的报告 。他从创新药 的定义人 手， 详述 了创新药 Ｉ一Ⅲ期临床试验方案的设计要求 ， Ｉ 期试验设计不仅要做基础的 工 期研究包括
大 会 会 场
中国药理学会 第十一次全 国学术大会 “ 药物 临床研究 与
评价专题研讨会”会议纪要
山东省医学会药物临床研究与评价分会
精准医疗背景下的药物基因组学研究
精准医疗背景下的药物基因组学研究随着科技的不断发展，精准医疗作为一种新型治疗模式逐渐走进人们的视野。
精准医疗是指根据个体的基因组学信息、生物标志物等个体特征，通过精细的医学诊断和治疗来实现个体化的治疗方案。
而药物基因组学作为精准医疗中的重要组成部分，在药物研发、药物治疗及药物不良反应预测等方面发挥着至关重要的作用。
一、药物基因组学的概念药物基因组学是研究个体基因组在药物代谢、药效、药物不良反应等方面的作用的学科。
人体内的每个细胞都包含基因组，基因组中包含了对于药物代谢酶、药物靶点等相关蛋白编码的基因信息。
而不同个体之间的基因组序列存在差异，这些差异可能影响药物的代谢方式、药效及不良反应等，因此药物基因组学的研究旨在揭示个体基因组变异与药物反应之间的关系，为精准医疗提供理论支持。
二、药物基因组学在药物研发中的应用药物研发是一个漫长而费力的过程，药物的研发成功率极低。
药物基因组学的应用为药物研发提供了一种新思路。
基于个体基因组数据和药物代谢途径的理解，可以针对不同基因型的个体设计相应的药物治疗方案。
例如，研究发现某些药物在特定的基因型患者中具有更好的疗效，而在其他基因型患者中则容易产生药物反应不良等。
药物基因组学的应用可以根据个体基因型的不同，设计出更加个性化的治疗方案，提高药物的疗效，降低药物不良反应的发生率。
三、药物基因组学在药物治疗中的应用药物治疗中个体对药物的反应差异很大，主要是由于个体基因组的差异导致药物代谢途径、药效等方面存在变化。
药物基因组学的应用为个体化药物治疗提供了技术支持。
通过对个体的基因组信息进行分析，可以预测个体对药物的反应，从而为医生制定个性化的治疗方案提供参考。
以往的药物治疗中，医生只能根据一般人群的数据选择药物剂量和治疗方案，往往会出现疗效不佳或不良反应严重的情况。
而药物基因组学的应用可以更好地帮助医生制定药物治疗方案，提高治疗效果，减少不良反应的发生。
四、药物基因组学在药物不良反应预测中的应用药物不良反应是药物治疗中一个不可忽视的问题。
我国附条件批准上市抗肿瘤药物探讨
我国附条件批准上市抗肿瘤药物探讨宋茵茵;徐文峰;胡欣;金鹏飞【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2022(31)19【摘要】目的规范我国抗肿瘤药物附条件批准上市的程序,保障患者用药的可及性。
方法梳理国家药品监督管理局药品审评中心截至2022年2月公开的附条件批准上市抗肿瘤药物的上市审评信息,总结我国抗肿瘤药物附条件批准上市品种和所附条件。
结果我国附条件批准上市程序取得了一定成效,目前已有15个抗肿瘤药物、涉及19个适应证通过附条件批准上市,其上市所附条件均涉及上市后临床研究计划和上市后风险管理计划,但多数抗肿瘤药物所附条件未明确上市后研究完成日期和最终临床研究报告提交日期。
结论我国附条件批准上市程序相应实施细则仍需继续完善。
在技术审评方面,仍需要通用、规范的技术指南或共识支持附条件批准上市的技术审评,并引导药品研发企业正确认识附条件批准的制度要求和具体内涵,以保障我国抗肿瘤药物附条件批准上市程序的规范实施,进而保障肿瘤患者的用药可及性。
【总页数】7页(P12-18)【作者】宋茵茵;徐文峰;胡欣;金鹏飞【作者单位】北京医院药学部·国家老年医学中心·中国医学科学院老年医学研究院·北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室<北京医院>;北京大学药学院药事管理与临床药学系【正文语种】中文【中图分类】R95;R979.1【相关文献】1.附条件批准逮捕制度的实证分析——以重庆市实施附条件批准逮捕制度为例2.对我国附条件批准上市化药药学技术要求的思考3.附条件批准上市药品的技术要求4.附条件批准上市药品的情形5.国家药监局附条件批准卡度尼利单抗注射液上市因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
香豆素类抗凝药的药物基因组学研究
香豆素类抗凝药的药物基因组学研究香豆素类药物(如双香豆素和华法林)在临床上被用来抗凝，其在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复作用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅳ、V的羧化作用，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。
1961年在加利福尼亚首次发现了人的遗传性耐受，几年以后又有药理和遗传特征类似的病例报道。
患遗传性耐受的人和鼠在营养不良时，维生素K的需求增大，而在用华法林治疗的过程中，此需求降低。
单剂量服用华法林钠后，凝血酶原复合物的活性呈现明显的二相分布。
基因图谱显示其为常染色体显性遗传，由于其可以通过男子遗传，故为非线性染色体偶联。
维生素K是华法林的生理竞争性拮抗剂，而非耐受者和耐受者服用华法林的量效曲线平行，且耐受者的量效曲线右移，即耐受者要达到非耐受者的抗凝水平，所需华法林的量大大超过非耐受者，这表明华法林和维生素K共同的受体结合位点的亲和力有所改变。
利用维生素K竞争技术进一步对华法林耐受的两个家族进行研究，其对极低剂量的外源性维生素K就很敏感，说明人体中香豆素抗凝耐受的药理机制可能是由于编码维生素K和抗凝药物的受体结合位点的基因发生了改变，使得受体对华法林的亲和力减弱而呈耐受。
基因研究表明小鼠在7号染色体上与已知基因标志物非常接近的位置产生了一个华法林耐受基因，类似其在大鼠相应染色体上的位置Rω3，但在人体中此华法林受体精确的突变位点尚不明确。
正常人体内维生素K有氧化型和还原型，在氧化酶和还原酶的作用下保持着动态平衡。
还原型维生素K作用于某些凝血因子前体，使其羧化而形成活性因子以促进凝血。
有研究认为耐受者体内的维生素K还原酶活性增高，机体内的还原型维生素K含量增加，从而使得抗凝药的用量增加，表现为耐受。
无论是在人还是在小鼠身上，华法林均为细胞色素P450香豆素羧化酶所催化氧化，人体中参与此氧化的P450酶是CYP2C9亚族。
某院2010～2012年度万古霉素血药浓度监测结果分析
某院2010～2012年度万古霉素血药浓度监测结果分析钟雪;杨莉萍;胡欣;程刚【期刊名称】《中国药物警戒》【年(卷),期】2013(010)007【摘要】Objective To analyze the monitoring results of drug concentration in serum of vancomycin in Beijing Hospital and promote the individual administration of vancomycin.Methods The valid data ofvancomycin in the hospital from 2010 to 2012 were retrieved,and a retrospective analysis was made on the distribution of blood concentration.Results There were 652 cases of 314 patients who were monitored vancomycin serum concentrations from 2010 to 2012.In the 652 cases ofvancomycin surveyed,there were 154(23.62％) cases were monitored 2 hours peak concentration.Among them there were 81(52.60％) cases lower 25μg·mL-1 and 54(35.06％) cases of25～40μg·mL-1 and 19(12.34％) cases over40μg·mL-1.In the 652 cases of vancomycin surveyed,there were498(76.38％) cases were monitored trough concentration.According to the standard of Geraci (therapeutic window of vancomycin:5～10μg·mL-1),there were 66(13.25％) cases lower 5μg·mL-1 and 153(30.72％) cases of 5～10μg·mL-1 and 279(56.02％)cases over 10μg·mL-1.According to the standard of vancomycin therapeutic guidelines(therapeutic window of vancomycin:15～20μg· mL-1),there were 366(73.49％) cases lower15μg·mL-1 and 64(12.85％) cases of 15～20μg·mL-1 and 68(13.65％) casesover 20ug·mL-1.Conclusion The intensity of vancomycin serum concentration monitoring was insufficient in Beijing Hospital.We should take action to strengthen publicity and encourage clinicians to raise awareness of detection.Secondly,another goal is to improve communications between clinicians and pharmacists.The vancomycin serum concentration monitoring should be closely combined with clinical practice and a further study should be conducted to investigate the therapeutic window of vancomycin for the Chinese population.%目的分析北京某三甲医院万古霉素血药浓度的监测情况,促进临床个体化用药.方法收集我院2010 ～ 2012年度测定万古霉素血药浓度和使用万古霉素患者的资料,回顾性分析万古霉素血药浓度变化情况.结果 2010～ 2012年共有314例患者进行了652例次万古霉素监测,其中测2小时峰浓度的154例次(23.62％),血药浓度低于25μg·mL-1的有81例次(52.60％),在25～40μ g·mL-1的有54例次(35.06％),大于40 μg· mL-1的有19例次(12.34％).测谷浓度的有498例次(76.38％),按照Geraci标准,万古霉素谷浓度的范围应在5～10μg· mL-1,在测定谷浓度的498例次中,血药浓度小于5嵋·mL-1的有66例次(13.25％),在5 ～10μg·mL-1之间的有153例次(30.72％),大于10μg ·mL-1的有279例次(56.02％);若按照美国《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》,谷浓度范围应在15～20μg· mL-1,在这498例次中,有366例次(73.49％)血药浓度低于15μg·mL-1,64例次(12.85％)血药浓度在15～20μg· mL-1之间,68例次(13.65％)血药浓度大于20μg· mL-1.结论我院万古霉素血药浓度监测力度不足,应加大宣传,提高临床医生送检意识.其次,药师应加强与临床医生的沟通与合作,研究万古霉素血药浓度和患者疗效的关系,结合研究结果探索适合中国人群的万古霉素治疗窗.【总页数】4页(P440-443)【作者】钟雪;杨莉萍;胡欣;程刚【作者单位】沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016;卫生部北京医院药学部,北京100730;卫生部北京医院药学部,北京100730;卫生部北京医院药学部,北京100730;沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016【正文语种】中文【中图分类】R917.1【相关文献】1.我院革兰阳性菌耐药情况与万古霉素血药浓度监测结果分析 [J], 周玲;高杰;包健安2.某院2010-2011年万古霉素血药浓度监测结果分析 [J], 张会杰;戚慧洁;陈太权;李莉;张莉3.重症患者万古霉素血药浓度监测结果分析及非遗传因素对药物浓度的影响 [J], 刘婧; 黄萍; 周健; 周颖; 黎玉华; 彭洪薇; 魏筱华; 温金华4.359例非透析患者万古霉素血药浓度监测结果分析 [J], 秦英; 张达伟; 石秀锦; 李骁; 井浣雨; 闫晓昆; 林阳5.腹膜透析相关腹膜炎患者万古霉素血药浓度监测结果分析 [J], 蔡乐;张庆涛;谢大洋;王宏;曹雪莹;黄静;朱曼;周建辉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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诊断
治疗
理想反应
打破试误医学的循环
治疗模式的转变
当今疾病治疗：“反复探索”医学
观察 诊断 治疗 监控反应
调整方案
未来疾病治疗：“量体裁衣”医学
观察
诊断
遗传分析
治疗
安全有效
因基因多态性致严重毒性而撤市的药物
由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元！ 撤市药物
10 CYP2C9 突变等
11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异
12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
2
2 2 2
华法林
阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韦
2*. 在危险人群中检测
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记 15 C-KIT 表达 16 PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应) 17 UGT1A1 变异等 18 CYP2C19 突变 19 CYP2C9 突变 20 CYP2D6 变异 21 CYP2D6 和其他变异 22 第五对染色体长臂间隙基因缺损 23 DPD 缺损 24 EGFR 表达 25 EGFR 表达等 检测 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 药物或代表药 伊马替尼甲磺酸 维甲酸 尼罗替尼 伏立康唑 塞来昔布 托莫西汀 盐酸氟西汀 来那度胺 卡培他滨 埃罗替尼 吉非替尼 （头颈癌）
中国卡马西平片（得理多）说明书
【注意事项】 严重皮肤反应 ：越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。 与HLA-A*3101的相关性 人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基 因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。 种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低 于5%，有些例外的分布率：为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦) 人群中分布率超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。 对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治 疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对 目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HLA-A*3101，发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。 与HLA-B*1502的关系 华裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性 。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚 洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%，台湾该人口比例约10％.中国北方为4%，印度等南亚国家和地区为2%4%，日本和韩国小于1％。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。 在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携 带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因 素之一。
没有强烈、革命的乐观主义， 就无法在中国医疗行业工作！
药物治疗的有效性和毒性个体差异
药物
治疗无效率
药物ADR严重
全球死亡主要原因第
4~6 位
我国因药物不良反应
住院人数： 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数：20万/年
无效
安全有效
相同剂量、不同体内药物浓度和总量
毒性
♣ 个体化医学是近期医疗发展的大趋势，是医疗模式从生物医学向
5、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者
抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿 瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急 救用药、麻醉用药等
FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记
1 CC趋化因子受体5(CCR-5)
检测
1
药物或代表药
马拉维若(抗逆转录病毒药)
警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件
发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观
察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡
率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥 美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、 CYP2C8、CYP3A4代谢！是
药物基因多态性检测的临床应用
神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科
呼吸科
基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针
对长期用药的患者科室作用尤为显著
针对患病人群
1、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者
2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者 3、同时接受多种药物治疗的患者
4、经常接触有毒物质的患者
3
临床 体化 用药
基础研究
药物基因组学 与个体化用药
胡欣
卫生部北京医院药学部 2013-9-14 北京
1. 引言 2. 进展
3. 应用
4. 案例
5. 实践
6. 结语
2
处方瀑布
肾功能不全: 左卡尼汀→癫痫→卡马西平、安定→剥脱性皮
炎→抗生素→二重感染→抗真菌药→死亡 希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”
−研究DNA如何影响药物反应
= 药理学 + 基因组学, 目标:
药物反应的遗传易感性
个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和 剂量 传统用药的新变革
个体化治疗
旧的医学模式: 反复尝试，不断摸索-“试误医学” （Trial and Error Medicine） 新的医学模式: 个体化治疗 （Personalized Therapy）
肝毒性
QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
目的与意义
药物基因组学在个体化医学中的作用
预测药物的疗效 预测药物的剂量
规避药物的ADR
寻找药物的新靶点
促使“成药性差”的新药及时终止研发
根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼
北京医院药学部主任
北京医院呼吸病研究中心副主任
药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任
现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长；中国药
理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员
会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员； 北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。 任中国药房杂志主编；药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学 杂志、中国临床药理学等杂志编委。 CFDA新药审评专家。
阿洛司琼 阿司咪唑 西立伐他汀 西沙必利 右芬氟拉明 罗非考昔 特非那定
适用症
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 QT 延长
毒性
缺血性结肠炎
原因
横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速
基因多态性
地来洛尔
舍吲哚 特罗地林
高血压
精神分裂症 尿失禁
DPYD G6PD NAT TPMT UGT1A1(*28) VKORC1
在FDA审批的药品说明书中, 可将基因组生物标志分为以下几类
•与药物疗效相关 •与风险评估相关 •指导给药剂量 •与药物的敏感性和耐受性相关 •与药物靶点的多态性相关
___ ____________ ___
中国卡马西平片（得理多）说明书
26 G6PD 缺损等
27 NAT 变异 28 费城染色体阳性反应者
3
3 3
伯氨喹
异烟肼，马利兰 马利兰
药品说明书FDA确认的与基因多态性
基因
CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6
药物（具有相似剂量调整的药物）
伏立康唑、奥美拉唑, 泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦 塞来考昔、华法林 阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、 氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、 阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗 替林、可待因 卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 伊立替康 华法林
朋友：酒量有大小你醉我也醉！
酒精（乙醇）
乙醇脱氢酶
乙醛
乙醛脱氢酶
水
乙醛脱氢酶基因正常
体（血）内
酒精变水
体（血）内
酒精不能变水
乙醛脱氢酶基因突变
药物的真实世界
问题
药物有效率？
ADR发生率？ 基因与药物？ ……
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ决策
正确的药物：因药而异 正确的剂量：因量而异 正确的患者：因人而异