周宏灏-药物基因组学与个体化用药与床与创新药物开发
1.个体化精准医疗临床应用进展-周宏灏
精准医学，也叫“个体化医学”，是根据病人的基 因、环境和生活方式的不同而针对病人量体裁衣地 预防和治疗疾病的新方法，其目的是在正确的时间 对正确的病人进行正确的治疗。
LIFESTYLE
基因组为基础的个体化疾病精准防治的医学模式
经验医学：临床证据主要来自个人的
观察和实践积累与验证
循证医学：临床证据主要来自大样本
预测性检测
预测发生某种特定疾病风险
产前检测
识别将遗传疾病传递给小儿的风险
新生儿筛查
精查出胎儿所患疾病，判定新生儿是否患有已知能引起健康和发育 缺陷和障碍的疾患 查出影响药物治疗方案的遗传变异，以能制定最佳治疗方案
药物基因组学检测
研究性检测
阐明疾病发生的遗传基础和影响药物作用差异的基因变异
FDA发布多个指南推动药物基因组学和个体化医学
氧化型Vit K
低功能性凝血因子 活性凝血因子
FII,FVII,FX,质C/S
CYP2C19 VKORC1 BB
AB AA
From Mol Interventions 6: 223-227
Pharmacol Rev 65:987–1009, July 2013
基因-蛋白-环境多因素对华法林临床效应的综合作用
咪达唑仑氧化
4000 3000 2000 1000 0
平均他克莫司浓度 (ng/ml per mg/kg)
*1/*1
*1/*3
*3/*3
*1/*1
*1/*3
*3/*3
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 TPMT UGT1A1
l
FDA批准药品说明书中影响 剂量和安全性的DME遗传标 记中各酶比率
测序、蛋白结合定位 或组蛋白修饰 DNA甲基化 微生物组分析
精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用
精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用随着生物技术的飞速发展，精准医疗作为一种个性化医疗模式逐渐走进人们的视野。
药物基因组学作为精准医疗的重要组成部分，在临床药学中扮演着至关重要的角色。
通过对个体基因信息、药物代谢途径和药效学特性等方面进行深入研究，药物基因组学为临床用药提供了更加科学合理的指导，有效提升了药物疗效和减少了不良反应的发生率。
本文将探讨精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用，为相关领域的研究和实践提供参考。
一、药物基因组学概述药物基因组学是研究个体与药物代谢途径、药效学特性等之间相互作用关系的一门交叉学科。
它主要包括药物代谢酶、药物靶点、药物转运蛋白等相关基因的遗传变异与临床药物反应之间的关联性研究。
药物基因组学的研究对象主要包括个体基因型、表现型、药物代谢途径、药物代谢酶活性等方面，通过对这些因素的研究，可以更好地了解个体对药物的反应规律，为个体化用药提供科学依据。
二、药物基因组学在药物疗效预测中的应用1. 药物反应相关基因的筛查通过对潜在影响药物反应的基因进行筛查，可以有效地预测个体对某种药物的反应。
例如，CYP450家族基因在药物代谢途径中发挥着重要作用，其遗传变异可导致个体对特定药物的代谢速率不同，从而影响药物的疗效和毒性。
因此，对CYP450基因的遗传变异进行筛查可以帮助临床医生更好地选择适合患者的药物剂量和药物种类，从而提高药物疗效。
2. 药物靶点基因的分析药物靶点是药物起作用的主要部位，其相关基因的遗传变异也会影响个体对药物的反应。
通过对药物靶点基因进行分析，可以更好地了解个体对药物的敏感性，从而为个体化用药提供依据。
例如，ACE基因的遗传变异可导致患者对抗高血压药物的反应不同，通过对ACE基因的分析可以帮助临床医生调整药物剂量，提高治疗效果。
三、药物基因组学在药物副作用预测中的应用1. 药物代谢酶基因的筛查药物代谢酶是药物代谢的主要效应器官，其遗传变异会导致个体对药物的代谢速率不同，从而影响药物的毒性。
基因导向的个体化给药在医院临床药学中的应用
血液
3个工 作日
双胍类 （二 甲双胍 苯乙
1-Oct
预测疗效
基因突变，导致转运功能降低，该类药物清除率变 慢，降糖效应减弱；在突变患者中，建议加大用药 剂量或换药
减少药物不良反应
及安全性的关系
基因水平
个体化用药
11
BaiO
个体化用药
身高/体重
遗
传
性
别
年
龄
•老年人 •儿童 •新生儿
药物反应个体差异
并发症
病
12
环境因素
•饮食 •吸烟 •合并用药
脏器功能
•肝功能 •肾功能 • 心功能
程
BaiO
基因导向的个体化给药
A lifelong, individually tailored health care approach to the detection, prevention and treatment of disease based on knowledge of an individual's precise genetic profile.
用药指导：发现携带突变等位基因的患者给与相对低的 华法林剂量。
月平均基因检测量：20例左右
检测项目举例
3. CYP 2C19检测与氯吡格雷 作用：CYP2C19是氯吡格雷重要的体内代谢酶。 突变型：携带CYP2C19*2，*3基因型患者氯吡格雷抗血 小板聚集的效果出现下降，并呈现基因-剂量效应。 用药指导：发现携带突变等位基因的患者增加氯吡格雷 的剂量，或选用其他不经CYP2C19 代谢的抗血小板药物 如替格瑞洛等。 月平均基因检测量：15例左右
基因导向的个体化给药 在医院临床药学中的应用
主要内容
一糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用
个 体 化 用 药———医药治疗的革命李 清① 周宏灏3摘要:遗传药理学和药物基因组学的发展,促进了药物反应种族差异的发现及其机制的阐明,使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗向根据个体的遗传机构实行基因导向性治疗的新模式转换。
关键词:药物反应种族差异;基因多态性;基因导向性治疗;基因芯片;试剂盒中图分类号:R-02;R453 文献标识码:A 文章编号:1002-0772(2005)06-0052-03Personalized Medicine-the R evolution of Medicine Therapy L I Qing.Institute of Clinical Pharm acology,Cent ral South U ni2 versity,Changsha410078,ChinaAbstract:The development of pharmacogenetics and pharmacogenomics promotes the observation of ethnic differences of dru g re2 sponse and clarification of its mechanism,which makes the mode of dru g treatment shift from diagnosis-directed drug therapy to gene-directed drug therapy on the basis of individual genetic structure.K ey Words:ethnic difference of drug response;polymorphism;gene-directed drug therapy;gene chip;test kit1 药物反应种族差异20年前,种族因素对药物反应的影响尚未受到重视,更无科学实验论证。
遗传药理学
遗传药理学---中南大学遗传药理研究所作者：周宏灏刘…文章来源：本站原创点击数：29046 更新时间：2008-12-26 14:36:37遗传药理学中南大学遗传药理研究所周宏灏刘洁（原载于刘耕陶主编：当代药理学，中国协和医科大学出版社，2008年5月）遗传药理学（pharmacogenetics）是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点功能异常，导致药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。
近些年来，遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的研究领域。
这是因为它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应的根本机理，因为它运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用，也因为它把从分子水平的学科到临床水平的学科，包括药理学、生理学、遗传学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联合到一起来阐明药物的作用和作用机理。
药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的普遍现象，因此，目前运用的传统药物治疗模式，即根据疾病的诊断实行“一病一药一剂量”治疗方案常常在部分病人中或是无效、或是发生严重不良反应甚至毒性反应。
引起药物反应个体差异的原因很多，有性别、年龄、伴随的疾病、体重等，而其中尤为重要的是遗传因素，而这恰恰被忽视。
随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。
人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学（pharmacogenomics）的发展。
近20年来遗传药理学的研究证实了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因，阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。
药物基因组学是应用已获得的遗传信息预测药物治疗结果（治疗性和毒性作用），以促进药物的开发，并为以每个病人的基因结构为基础的合理药物治疗提供科学依据。
从而使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗（diagnosis-directed drug therapy）向根据个体的遗传结构实行基因导向性治疗（gene-directed drug therapy）的新模式转换，美国华尔街日报敏锐地于1999年4月16日以“针对个人独特的遗传特征的个体化用药的新时代”（New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile）为题以头条报道了这一新的动态。
精准医疗背景下药物基因组学的应用前景
精准医疗背景下药物基因组学的应用前景随着精准医疗概念的兴起，药物基因组学逐渐成为医学领域的热门研究方向之一。
药物基因组学旨在通过研究个体基因遗传变异对药物代谢、药效和不良反应的影响，实现个体化用药，提高临床治疗效果。
药物基因组学的应用前景广阔，对于提升药物疗效、减少药物不良反应、降低医疗费用等方面都具有重要意义。
一、药物基因组学在药物研发中的应用前景药物研发是药物基因组学应用的重要领域之一。
传统的药物研发模式存在药效差异大、不良反应风险高等问题，导致临床治疗效果不稳定。
而药物基因组学的应用可以通过研究个体基因遗传变异，筛选出适合特定基因型患者的药物靶点，提高临床疗效。
同时，药物基因组学可以帮助研究人员优化药物分子结构，以降低药物代谢率、提高药效，从而降低药物不良反应风险。
因此，药物基因组学在药物研发领域具有巨大的潜力，可以加速新药研发过程，提高新药研发成功率。
二、药物基因组学在个体化用药中的应用前景个体化用药是精准医疗的核心理念之一，而药物基因组学为实现个体化用药提供了重要的科学依据。
个体基因型的差异导致了不同个体对相同药物的代谢、药效和不良反应的差异，因此只有了解个体基因型信息，才能更好地制定个体化的用药方案。
药物基因组学可以通过研究患者基因型信息，确定适合患者的药物剂量和疗程，降低不必要的药物剂量，提高药物治疗效果。
同时，药物基因组学还可以帮助医生预测患者对药物的代谢速度，从而减少药物不良反应的发生率，提高治疗安全性。
因此，药物基因组学在个体化用药领域有着广阔的应用前景，可以为患者提供更精准、更有效的治疗方案。
三、药物基因组学在临床决策中的应用前景药物基因组学在临床决策中也有重要的应用前景。
临床医生在制定治疗方案时，常常需要考虑患者对药物的代谢能力、药效反应等因素，以避免药物不良反应的发生。
药物基因组学可以为临床医生提供个体基因型信息，帮助医生制定更合理的治疗方案，提高临床治疗效果。
同时，药物基因组学还可以帮助医生预测患者对不同药物的反应，指导医生在治疗过程中进行调整，提高治疗效果。
新药研发中药物微生物组的应用
新药研发中药物微生物组的应用摘要：药物微生物组，是药物基因组拓展的结果，主要用于研究肠道微生物在药物安全性、有效性中的作用，对于新药研发具有积极指导作用。
本次研究在整理、分析目前相关研究资料基础上，综述药物微生物组在新药研发中的应用现状，以望可为肠道微生物药物研发提供借鉴。
关键词：新药研发；药物微生物组；应用微生物组，为微生物群基因、基因组及相关产物。
1985年，美国科学家首次提出人类基因组计划（HGP），1990年正式启动HGP，此后基因组学大量应用于微生物领域，人类对于微生物的认识不断加深。
药物微生物组学，是药物研究领域的重要突破，用于研究宿主基因对药物安全性、有效性的影响，进而指导新药研发。
目前，许多药物微生物组学技术已经应用于新药研发当中，并在其中发挥积极作用。
1新药研发的基本概述新药研发，为高投入、高技术含量、高风险的一项活动，涉及环节多且复杂，研发周期长，包括研究开发（药物靶点发现与确认、化合物筛选与合成、活性化合物炎症与优化，约2~3年）、临床前实验（药理学和毒理学研究、制剂开发，约2~4年）、临床试验审批、临床试验（0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，约3~7年），整个研发周期约12~15年之间，总投入达10亿。
然而，新药研发成功率不高，近年来新药上市率仅为6%，许多新研发药物由于药效不佳、有明显药物不良反应（ADR）而无法成功上市。
尽管药物成功上市，也需要经过上市后研究、上市后再审批。
在整个新药研发期间，疗效、ADR是关注的重点。
近年来，药物微生物组学快速发展，相关技术（如生物芯片、高通量筛选、遗传图谱等）广泛应用，为提升药效、促进用药安全、实现新药精准开发提供了大量支持，在新药开发中发挥越来越重要的作用。
2药物微生物组和新药研发的关系目前，大量研究证实，肠道微生物与人体健康密切相关，直接影响集体消化吸收功能、血脂调节、维生素合成状况、免疫力、病原菌入侵情况，参与人体多种疾病发生及发展过程。
遗传药理学研究的先行者--记中国工程院院士周宏灏
１ ９ ８ ５ 年 周宏灏获得美国 Ｍ ｅ ｒ ｃ ｋ 奖学金的资助 来到了美国临床药理学研究方面最具权威性的学府
范德比尔特（ Ｖ ａ ｎ ｄ ａ ｂ ｉ ｌ ｔ ） 大学 开始潜心研究药 物反应的种族差异 不久 他就在世界权威杂志 新 英格兰医学杂志 上发表了一篇研究论文
Ｒａｃｉａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｌ－ ｔｅｒｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ａｎｄ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏ－ ｐｒａｎｏｌｏｌ ｉｎ ｍｅｎ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｄｅｓｃｅｎｔ ａｓ ｃｏｍ－ ｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｗｈｉｔｅｓ 当时这篇文章 在国际药理学和临床药理学界影响非常大 被认为 是引起 Ｓ ｈ ｏ ｃ ｋ 的研究 后来有人评价它是 里程 碑性的工作 在当时的条件下 周宏灏利用吗啡 普萘洛尔 阿托品等药物详细研究了药物代谢酶的 功能差异 如药物不同旋光异构体代谢差异 血浆蛋
为了使管理更有效率 他组织成立了 研 究生管理小组 对研究生进行严格管理 他要 求研究生每周写周报 学生在每个周末将自己 所读文献 体会 实验报告 疑难甚至一些私 事用电子邮件寄给他 他利用周末对这些文稿 逐一浏览并给出评分 在下周一或二的公示栏 里学生可以查看到老师给出的分数 为了规范 管理 周报都有统一的格式 如这一周所看的 主要文献 对文献的体会认识 实验室或社会 工作进展如何 对本研究所工作的意见与建议 等四个方面 通过这种形式 周院士可以全面 掌握每个学生的学习和工作情况 这样也起到
躬耕不辍 带来突破
１ ９ ９ １ 年 周宏灏放弃国外优越的条件 回到了 湖南医学院 继续如痴如醉地进行遗传药理学的研 究 这时候的分子生物学已经发展得比较成熟了 周 宏灏及同事利用先进的 Ｐ Ｃ Ｒ 技术在证实了药物反应 确实存在有种族差异后 他们又深入研究了其分子 遗传机制 包括药物代谢酶表型多态性 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ ／ ２ Ｃ １ ９ ／ Ｎ Ａ Ｔ ２ 药物代谢酶基因多态性 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｄ ６ ／ ２ Ｃ １ ９ ／ １ １ １ Ｙ Ｚ ／ ３ Ａ ４ 和受体基因多态性 受体 Ａ Ｔ １ 受体 等 通过研究基因多态性的影响规律 他 们提出了 表型和基因型分布差异是种族差异的机 制 的理论 并在国际上最早提出了 基因剂量效 应 这为他们把研究成果直接应用到临床提供了基 础
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基因
环境
药物重吸收
A: 保泰松 B: 安替比林 C: 阿司匹林
D: 双香豆素
E:异戊巴比妥 F: 水杨酸钠 G: 锂盐
H: 二苯妥因
单核苷酸多态性 （SNP）
导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素
0
突变纯合子 突变杂合子 野生纯合子
Amer J Hum Gen 63(1), 11-16, 1998
s放射性肿瘤累计发生率
1
突变纯合子
0.8
0.6
突变杂合子
0.4
0.2
野生纯合子
00
0.5
1
1.5
2
2.5
放射治疗后时间 (年)
McLeod et al., 2000
根据TPMT基因型调整6-MP剂量
个体化给药使ALL治愈率显著提高
基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医 生选择合适的药物种类和剂量。
急性淋巴性白血病是小儿白血 病中最常见的一类
基因检测可确定小儿白血病的 亚型，从而有助于及时和正确 的诊断
小儿白血病治愈率由1960s的 4%提高到现在的80%
治愈率 (%)
9900 8800 7700
各种“组学”（omics）应运而生
蛋白质组学 (Proteomics) 过敏原组学(Allergenomics) 文献组学(Bibliomics) 生物组学(Biomics) 心血管基因组学(Cardiogenomics) 细胞组学(Cellomics) 化学基因组学(Chemogenomics) 化学蛋白质组学(Chemogenomics) 染色质组学(Chromonomics) 染色体学(Chromosomics) 组合多肽组学(Combinatorial
有效者中也有突变型；无效者中也有野生型
Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137
个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效
K-ras基因型 检测
不用西妥昔th, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, , 16May
药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :
− 研究DNA如何影响药物反应
遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) :
− 研究DNA变异如何引起药物反应差异 属于药物基因组学的范畴
= 药理学 + 基因组学, 目标:
药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革
药物治疗的有效性和毒性个体差异
恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛(慢性) 风湿性关节炎 偏头痛(急性)
糖尿病 哮喘
心律失常 精神病
抑郁症(SSRI) 镇痛(Cox2)
80-
有效率:25%-80%
60-
40-
20-
0-
药物ADR严重
全球死亡主要原因第 4~6 位
我国因药物不良反应 住院人数： 250万/ 年; 因药物不良反应 死亡人数：20万/年
50
45 P=0.007
40
35.7
35
30
25
20
16.3
15 8.6
10
5
0
6/6
6/7
7/7
UGT1A1 genotype
45 41.9
40 35
P=0.045
33.8
30
25
20
14.3
15
10
5
0
6/6
6/7
7/7
UGT1A1 genotype
N=524
From McLeod et al, 2004
9 Exon 55kb 490 AA
NNoormenazlyemnzaytimc atic acatcivtitvyity
CYP2C19 基因型/表型 基因剂量效应
CYP2C19*2/*2 5.3±2.2
AUC:
CYP2C19*1/*2 1.1 ±0.6
CYP2C19*1/*1 0.6 ± 0.3 mg.h/L
个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用 - 美国
是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用 的比较
$200,000 $150,000 $100,000 $50,000
$0
$38.000 $22.800 平均治疗费用/人
进行Kras检测
$156.554 $97.022
治疗有效者平均每 人节省60%费用
UGT1A*28相关的伊立替康疗效 (4～5级嗜中性白血球低下)
结肠癌 (n= 59)
毒性: 10%
*28/*28
毒性：50%
减少剂量或换药
wt/*28
毒性：12.5%
减少剂量或换药
wt/wt
毒性：0%
常规剂量
Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004
Apoptosis
C-myc
Ki-67
NUCLEUS
C-jun
K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗
细胞膜 G
G CTGATGCCG
12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35G>A(甘天门冬）为主
EGFR
无效应
Cetuximab (西妥昔单抗)
TK
突K变-Kra-sras
4400元/瓶。首次量：4400×7=30800元；其后每次 ：4400×4=17600元。
西妥昔停用指针为肿瘤进展（药物治疗无效，病情恶 化）。西妥昔治疗患者肿瘤无进展中位时间为16周， 也即注射16次，合计费用为294800元。
K-ras基因突变患者可平均节约30万元。
携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者对 吉非替尼(gefitinib,TKI) 疗效更好
无功能： CYP2D6*3, *4,*6
10mg
基因缺失： CYP2D6*5
Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337
药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制
基因组 基因变异 (单核苷酸多态性)
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药代动力学
药效动力学
(Embryogenomics) 环境组学(Epitomics) 表观基因组学(Epigenomics) 表达组学(Expressomics) 通量组学(Fluxomics) 碎片组学(Fragonomics) 等等
药物基因组学和遗传药理学
酯酶
SN-38 (活性)
UGT1A1 (肝脏内)
SN-38G
(TA)6TAA 1 2 3 4 5 (TA)7TAA 1 2 3 4 5
SN-38 浓度 UGT1A1 活性
6/6
7/7
野生型 突变型
胆汁
UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康
% grade 4/5 neutropenia Objective response (%)
增殖
K-ras的功能突变不受 上游信号控制
带有K-ras 突变的结肠 癌患者对西妥昔单抗的 疗效降低
K-ras发生率及药物疗效
转移性结肠直肠癌 273例 检测K-ras基因：12，13密码子7个常见突变
野生型： 54.5% 突变型： 45.5% （Gly12Asp最多： 38.5%） 西妥昔单抗（Cetuximab）治疗有效者的野生型为85.7%
Thioguanine nucleotides (6-TGN)
肝毒性
与 DNA/RNA整合 骨髓毒性
TPMT基因多态性及6-MP毒性
TPMT 活性 %
TGN (pmol/8·106 RBC)
10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30
5000 4000 3000 2000 1000
EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗
EGFR
Extracellular
mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 ) TKI （吉非替尼，厄洛替尼）
Ras
PI3K
凋亡 Akt
intermediates
Raf
ERK
Rho-B
MAPK
MEKK
增殖
sek
jnk/sapk
Intracellular
无效
安全有效
毒性
相同剂量、不同体内药物浓度和总量
药物个体差异的影响因素
身高/体重
基因多态性
性别
年龄
老年人 儿童 新生儿
环境因素
饮食 / 吸烟/ 合并用药
药物反应个体差异
病程
并发症
脏器功能
肝, 肾, 心
药物代谢遗传因素的决定性
亲脂性药物
生物转化 亲水性代谢产物
肝脏
药物重吸收
排泄
药物代谢
A B C D E F G H
6600
5500
4400
3300
2200
1100
4%
00
1916906年2 代
80%
当20今07
基因检测和依据基因型的化疗药物治 疗对小儿白血病生存率的影响
New England Journal of Medicine, 2006, 200l;
伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢
伊立替康 (前药-无活性)
Peptidomics) 计算RNA组学(Computational