(优选)药物基因组学与临床用药
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精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用
精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用随着生物技术的飞速发展，精准医疗作为一种个性化医疗模式逐渐走进人们的视野。
药物基因组学作为精准医疗的重要组成部分，在临床药学中扮演着至关重要的角色。
通过对个体基因信息、药物代谢途径和药效学特性等方面进行深入研究，药物基因组学为临床用药提供了更加科学合理的指导，有效提升了药物疗效和减少了不良反应的发生率。
本文将探讨精准医疗背景下药物基因组学在临床药学中的应用，为相关领域的研究和实践提供参考。
一、药物基因组学概述药物基因组学是研究个体与药物代谢途径、药效学特性等之间相互作用关系的一门交叉学科。
它主要包括药物代谢酶、药物靶点、药物转运蛋白等相关基因的遗传变异与临床药物反应之间的关联性研究。
药物基因组学的研究对象主要包括个体基因型、表现型、药物代谢途径、药物代谢酶活性等方面，通过对这些因素的研究，可以更好地了解个体对药物的反应规律，为个体化用药提供科学依据。
二、药物基因组学在药物疗效预测中的应用1. 药物反应相关基因的筛查通过对潜在影响药物反应的基因进行筛查，可以有效地预测个体对某种药物的反应。
例如，CYP450家族基因在药物代谢途径中发挥着重要作用，其遗传变异可导致个体对特定药物的代谢速率不同，从而影响药物的疗效和毒性。
因此，对CYP450基因的遗传变异进行筛查可以帮助临床医生更好地选择适合患者的药物剂量和药物种类，从而提高药物疗效。
2. 药物靶点基因的分析药物靶点是药物起作用的主要部位，其相关基因的遗传变异也会影响个体对药物的反应。
通过对药物靶点基因进行分析，可以更好地了解个体对药物的敏感性，从而为个体化用药提供依据。
例如，ACE基因的遗传变异可导致患者对抗高血压药物的反应不同，通过对ACE基因的分析可以帮助临床医生调整药物剂量，提高治疗效果。
三、药物基因组学在药物副作用预测中的应用1. 药物代谢酶基因的筛查药物代谢酶是药物代谢的主要效应器官，其遗传变异会导致个体对药物的代谢速率不同，从而影响药物的毒性。
药物基因组学与个体化给药
药物转 运体的 基因差 别也会 导致严 重不良 反应
35
药物受体与不良反应
β受体阻断药（如美托洛尔、卡维地洛 等）作用于β受体，如果突变受体对药 物的敏感性增高，就容易出现不良反应。
抑郁症 25mg/次,3次/日
强迫症 75mg/次,3次/日
5mg /日
5mg /日
25 mg/日 25 mg/ 次 ,1 次 / 日
200mg/日
推荐剂 量(%) 60% 80% 90%
90%
80% 90% 80% 100% 901%6
代谢酶 /受体
药 物 代 谢 酶
CYP2D6在药物治疗中的作用
Gly389 纯合子
低敏 感性
比索洛尔 美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
5mg/次,1日/次
25mg/次,2次/ 日
50mg/次,1日/ 次
5mg/次,1日/次
150%
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
20
受体
药 物 代 谢 酶 和 受 体
β2受体相关基因在药物治疗中的作用
基因型
Gly49 纯合子
ABCA1转运蛋白 对氟伐他汀耐药
24
目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目
25
药物相关基因与药动学研究
奥美 拉唑.
泮托 拉唑.
CYP2C19
雷贝 拉唑.
兰索 拉唑.
基因多态性对它们影响的程度 26
药物相关基因与药动学研究
奥美拉唑
野生纯合子 (wt/wt)基因型
野生杂合子 (wt/m)基因型
突变纯合子 (m/m)基因型
8%，中国人为0.7%，日本人为0.5%，这都是因为不同的基
药物基因组学对临床个体化用药的指导作用
步阶段， 有待 于更深入 的研究 。随着药物基因组学研 究方法及新技术 的不 断完 善， 以及个 体化用药基因芯片的研发 ， 不久 的将来 就可 以实 现治疗学上按基 因选药的个体化用药医疗模式。
【 关键词 】 药物基因组学 ； 个体化用药 遗传 多态性 ； 疗效 ； 毒副作用
早在 ２ ０世纪 ５ ０年代我们就知道遗传 因素对药物反 应
药 的 意义 。 ２１ 氨 基糖 苷 类 药 物 与 耳 聋 ．
的能力下 降 ， 可导致血 药浓度过高， 易诱发严重 的不 良反应 如支气管 哮喘、 心血管疾病 ， 甚至死 亡 ， 此基因型病人 ， 对 临
床用药应减少 药量 。Ｉ 型者属于强代谢 者 中较 弱的一部 Ｍ
分， 因基 因突变导致酶 活性 略微降低 ， 此类病人用药也应适 当减少剂量 。Ｅ Ｍ是正常人 群的代谢表型 ， 临床上使用常 故
阻断药和钙通道阻滞药 ，大 多数情况下医生制定治疗方案 主要根据病人的年龄 、 体重 、 高血压程度 、 有无并发症等 ， 凭
代谢异常 ， 一般情况下患者无症状 ， 但在吃蚕豆或使用抗疟
药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用 的药物后就会 出现 急 性溶血反应 ； 再有就是异烟肼的乙酰化作用 ， 因个体 乙酰化 速度不同 ，导致不 同个体使用 同等剂量异烟肼时出现疗效 差异 ， 甚或 发生 毒副反应的现象。２ ０世纪 ９ ０年代 ， 药物基 因组学的出现使我们对不 同个体用药后的药物反应差异有 了更深入了解 ，对很多 以前难以解释的药物反应现象有 了
规治疗剂量有效。Ｕ Ｍ则是 由于 出现 Ｃ Ｐ Ｄ Ｅ Ｙ ２ ６的多基 因拷
氨基糖苷类抗生素 自 １４ ９ ５年问世以来 ， 因其杀菌作 用 强 、 菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用 ， 其致 耳 抗 但 聋 的毒 性 反 应 也 一 直 困 扰着 全 世 界 的 医生 。我 国 有 听力 残 疾 ２０ ０ ０万 人 ，其 中 ６ ％一 ０ ０ ８ ％为 氨基糖 苷类 药物 中毒所 致。 氨基糖 苷类抗生 素致聋 可分为两类 ， 一类 因接受 了毒 性剂量而致聋 ； 另一类则与遗传因素相关 。 国内外学者均证 实 ：线粒体基因第 １ ５ ５ ５位点 Ａ Ｇ的均值性点突变和氨基 —
【 关键词 】 药物基因组学 ； 个体化用药 遗传 多态性 ； 疗效 ； 毒副作用
早在 ２ ０世纪 ５ ０年代我们就知道遗传 因素对药物反 应
药 的 意义 。 ２１ 氨 基糖 苷 类 药 物 与 耳 聋 ．
的能力下 降 ， 可导致血 药浓度过高， 易诱发严重 的不 良反应 如支气管 哮喘、 心血管疾病 ， 甚至死 亡 ， 此基因型病人 ， 对 临
床用药应减少 药量 。Ｉ 型者属于强代谢 者 中较 弱的一部 Ｍ
分， 因基 因突变导致酶 活性 略微降低 ， 此类病人用药也应适 当减少剂量 。Ｅ Ｍ是正常人 群的代谢表型 ， 临床上使用常 故
阻断药和钙通道阻滞药 ，大 多数情况下医生制定治疗方案 主要根据病人的年龄 、 体重 、 高血压程度 、 有无并发症等 ， 凭
代谢异常 ， 一般情况下患者无症状 ， 但在吃蚕豆或使用抗疟
药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用 的药物后就会 出现 急 性溶血反应 ； 再有就是异烟肼的乙酰化作用 ， 因个体 乙酰化 速度不同 ，导致不 同个体使用 同等剂量异烟肼时出现疗效 差异 ， 甚或 发生 毒副反应的现象。２ ０世纪 ９ ０年代 ， 药物基 因组学的出现使我们对不 同个体用药后的药物反应差异有 了更深入了解 ，对很多 以前难以解释的药物反应现象有 了
规治疗剂量有效。Ｕ Ｍ则是 由于 出现 Ｃ Ｐ Ｄ Ｅ Ｙ ２ ６的多基 因拷
氨基糖苷类抗生素 自 １４ ９ ５年问世以来 ， 因其杀菌作 用 强 、 菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用 ， 其致 耳 抗 但 聋 的毒 性 反 应 也 一 直 困 扰着 全 世 界 的 医生 。我 国 有 听力 残 疾 ２０ ０ ０万 人 ，其 中 ６ ％一 ０ ０ ８ ％为 氨基糖 苷类 药物 中毒所 致。 氨基糖 苷类抗生 素致聋 可分为两类 ， 一类 因接受 了毒 性剂量而致聋 ； 另一类则与遗传因素相关 。 国内外学者均证 实 ：线粒体基因第 １ ５ ５ ５位点 Ａ Ｇ的均值性点突变和氨基 —
药物基因组学的发展
（2）. 药物基因组学的发展
目前，药物基因组学的发展就是将近几年在 研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术 （如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多 态性(SNP)、遗传图谱、生物信息学等）新知识， 融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域， 并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地 去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系， 了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、 代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用 的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最 终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的 目的。
1. Defination
1. 药物基因组学（ pharmacogenomics ）是研
究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间关系，即基因本身及其突变体与药物效 应相互关系的一门科学。
2.Application of genome science (genomics) to the study of human variability in drug response. 3.Study of genes responsible for the variability in individual responses to drugs
2. The difference and relation of pharmacogenetics and pharmacogenomics
Pharmacogenetics: Genetic basis of drug response from the perspective of inherited
药物基因组学研究的主要方法和技术
（3）连锁分析和关联分析 连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家 系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距， 根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。 关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关 的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的 贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。 （4）药物效应图谱 是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前 该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确 定患者是否对该不良反应具有易感性。 （5）芯片技术 芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研 究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确 定患者基因组中出现的多态性。
临床药理学第10章遗传药理学与临床用药
遗传药理学在临床用药中的应用
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
药物基因组学与临床用药PPT课件
更加个性化的用药方案。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
12 药物基因组学 (病理生理学)
药物代谢相关酶基因
CYP2C19基因5号外显子单碱基突变——PM型 人种 PM基因型
白种人、美国黑人 中国人 日本人 朝鲜人
约3%～5% 约15% 约19%～23% 约13%
PM个体易发生药物体内蓄积中毒 在低剂量给药时，PM型患者治疗效果优于EM型患者
CYP2D6多态性与乳腺癌患者Tamoxifen治疗效果
CYP是最重要的I相代谢酶。人体内共发现了57 种 CYP ， 按 代 谢 药 物 的 重 要 性 为 CYP3A4 （ 40%）、CYP2D6（20%）、CYP2C9（15%） 、CYP2C19（5%）等。
药物代谢相关酶基因
药物代谢相关酶基因
CYP基因多态性造成酶结构和活性改变，导致药 物代谢动力学的个体差异。
（一）“候选基因”分析 （candidate gene approach） 1. 假设 ；2. 聚焦候选基因； 3. 收集病例和对照 进行关联分析 优点：经济省时； 缺点：受样本数量影响，存在假阴性 （二）全基因组关联分析 （genome-wide association study, GWAS） 假设基因组上任何基因变异都与药效和安全性 相关。针对全基因组进行病例对照研究，鉴定 与药物应答或疫病表型相关的多个遗传变异。 采用包含标签SNP的全基因组芯片对上千份 样本进行GWAS研究
基因检测与合理用药
（二）肿瘤化疗药物：他莫昔芬（Tamoxifen）
选择性结合雌激素受体，用于乳腺癌治疗。 体内通过CYP2D6代谢为发挥药效的活性形式。
CYP2D6 *4/*4 基因型个体为慢代谢型，治疗效果差， 复发风险高。
CYP2D6多态性与乳腺癌患者Tamoxifen治疗效果
二、单核苷酸多态性与单体型
遗传药理学与临床合理用药
➢ 仅占肝脏中总CYP的1%~2% ，但已知经其催 化代谢的药物却多达80 余种。包括β受体阻滞 剂、抗心律失常药、抗精神病药等。
➢ 异喹胍经CYP2D6 氧化代谢生成4-羟异喹胍经 尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分 布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者 (PM)。
2020/12/20
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
➢ CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺 癌的危险因素。
➢ CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病 药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
➢ 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
学”专题技术报告。 ➢ 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发
展非常迅速。
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
➢ 细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者 发现并作了深入研究。
➢ 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反 应个体差异的遗传基础。
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
➢ CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、 醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。
➢ 此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮 代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激 活。
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
➢ 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用 底物药物时引起药物体内清除率改变而产生 不同的药物浓度。
➢ 异喹胍经CYP2D6 氧化代谢生成4-羟异喹胍经 尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分 布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者 (PM)。
2020/12/20
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
➢ CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺 癌的危险因素。
➢ CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病 药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
➢ 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
学”专题技术报告。 ➢ 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发
展非常迅速。
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
➢ 细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者 发现并作了深入研究。
➢ 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反 应个体差异的遗传基础。
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
➢ CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、 醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。
➢ 此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮 代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激 活。
2020/12/20
遗传药理学与临床合理用药
➢ 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用 底物药物时引起药物体内清除率改变而产生 不同的药物浓度。
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药理学分支提出来
• Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决
定的酶缺损而引起的
• Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetc里程碑工作
•1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 •1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和
（优选）药物基因组学与临床用药
Potential of Pharmacogenomics
All patients with same diagnosis
2
1 Non-responders
and toxic responders
Treat with alternative drug or dose
Responders and patients not predisposed to toxicity
• 变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。 患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现， 但也有隔代后重现者。
• 乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症
等属于常染色体显性遗传。
常染色体隐性遗传
• 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗
传与性别无关。
• 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、
• 杂合子（heterozygote）
复杂性
HGP data reported by Celera and Public Consortium
2/16, 2001
48 pages
2/15, 2001
62 pages
“The Sequence of the Human Genome” “Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”
能需要较低的剂量和较少的给药次数
❖ 对于安全范围较窄的药物尤其重要
•遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和 药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物 化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学 科。
遗传药理学的建立
• 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门
表型分型
• 可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程
度。 右美沙芬－CYP2D6酶的表型测定 美芬妥英－美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型 咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型测定
• 特异性探针有限；卧床病人服药留尿有困难；某些药酶
抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确
• 单基因遗传变异(monogenic variance）
力异常所致
•1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 •2000，人类基因组项目完成
人类基因组计划——促进了遗传药理学的发展
1990年10月美国正式启动人类基因组计划
(Human Genome Project， HGP)
大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性 CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成 人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的
➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。
2020/8/17
3
医生开写处方时, 必须考虑
不同病人清除药物的固有能力是不同的
❖ 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗
浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药
❖ 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可
CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等 属于隐性遗传。
性连锁(X连锁)显性遗传
致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率 高于男性一倍。
性连锁(X连锁)隐性遗传
• 性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于
X染色体上的隐性基因。
• 男性发病率高于女性。 • G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症属于这类遗传。
Treat with conventional drug or dose
➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?
这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致对伯 氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。
➢许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?
现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺 和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。
• 基因（gene）
储有遗传信息的DNA片段称为基因。
• 等位基因(allele)
一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式。
• 表型(phenotype)
药物疗效的个体差异为表型。在基因水平上描述遗传特 征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
• 基因型(genotype)
与药物作用有关的基因结构为基因型。描述明显的遗传 特征。
是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病 按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递，家族遗传 性强。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。
单基因遗传方式
• 常染色体显性遗传 • 常染色体隐性遗传 • 性连锁(X连锁)显性遗传 • 性连锁(X连锁)隐性遗传
常染色体显性遗传
表型分型
通过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些 药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集 一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿） 中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值 (MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢 (PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。
• DNA
遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是 携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
• 染色体(chromosome)
真核生物的细胞核中由DNA、蛋白质和少量RNA所组成 的核蛋白线状物，能被碱性染料染色，故名染色体。它是遗传 物质的载体。在细胞分裂过程中经染色在显微镜下可看到它有 一定的形态结构和变化规律。原核生物和病毒的染色体则只由 DNA或RNA所组成。
• Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由于遗传决
定的酶缺损而引起的
• Vogel于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetc里程碑工作
•1956，Carson等发现对伯氨喹敏感者G6PD缺乏 •1957，Kalow证实对琥珀胆碱反应异常是胆碱酯酶的亲和
（优选）药物基因组学与临床用药
Potential of Pharmacogenomics
All patients with same diagnosis
2
1 Non-responders
and toxic responders
Treat with alternative drug or dose
Responders and patients not predisposed to toxicity
• 变异基因属于显性基因，纯合子、杂合子都表现出疾病。 患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现， 但也有隔代后重现者。
• 乙醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、恶性高热症
等属于常染色体显性遗传。
常染色体隐性遗传
• 变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗
传与性别无关。
• 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、
• 杂合子（heterozygote）
复杂性
HGP data reported by Celera and Public Consortium
2/16, 2001
48 pages
2/15, 2001
62 pages
“The Sequence of the Human Genome” “Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”
能需要较低的剂量和较少的给药次数
❖ 对于安全范围较窄的药物尤其重要
•遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和 药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、生物 化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学 科。
遗传药理学的建立
• 20世纪50年代，Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门
表型分型
• 可直观地反映出受试者对某些药物在体内代谢的快慢程
度。 右美沙芬－CYP2D6酶的表型测定 美芬妥英－美芬妥因羟化酶（CYP2C19)的表型 咖啡因－N-乙酰化酶（NAT2)的表型测定
• 特异性探针有限；卧床病人服药留尿有困难；某些药酶
抑制剂如氟西汀、特比萘芬会导致分型结果不正确
• 单基因遗传变异(monogenic variance）
力异常所致
•1960，Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异 •2000，人类基因组项目完成
人类基因组计划——促进了遗传药理学的发展
1990年10月美国正式启动人类基因组计划
(Human Genome Project， HGP)
大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性 CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成 人类基因组计划将最终提供所有P450系列、解释基因的
➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。
2020/8/17
3
医生开写处方时, 必须考虑
不同病人清除药物的固有能力是不同的
❖ 一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗
浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药
❖ 一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可
CYP2C19多态性、CYP2D6多态性、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等 属于隐性遗传。
性连锁(X连锁)显性遗传
致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率 高于男性一倍。
性连锁(X连锁)隐性遗传
• 性连锁遗传主要系指X染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于
X染色体上的隐性基因。
• 男性发病率高于女性。 • G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症属于这类遗传。
Treat with conventional drug or dose
➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?
这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致对伯 氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。
➢许多病人口服异烟肼发生外周神经炎?
现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼、普鲁卡因胺 和苯肼哒嗪等氧化性药物的不良反应。
• 基因（gene）
储有遗传信息的DNA片段称为基因。
• 等位基因(allele)
一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式。
• 表型(phenotype)
药物疗效的个体差异为表型。在基因水平上描述遗传特 征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
• 基因型(genotype)
与药物作用有关的基因结构为基因型。描述明显的遗传 特征。
是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病 按照孟德尔提出的“分离律”和“自由组合律”而传递，家族遗传 性强。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。
单基因遗传方式
• 常染色体显性遗传 • 常染色体隐性遗传 • 性连锁(X连锁)显性遗传 • 性连锁(X连锁)隐性遗传
常染色体显性遗传
表型分型
通过检测个体的代谢能力来间接分析基因变异。选择某些 药物代谢酶的特定底物作为探针药物，给受试者口服之后收集 一定时间的血样或尿液，采用HPLC等手段分离测定血（尿） 中原型药物和代谢物，计算原型药物/代谢物摩尔浓度比值 (MR)，依据一定的分界点（antimode）将受试者区分为慢代谢 (PM)、中代谢(IM)、快代谢(EM)和极快代谢者(UM)。
• DNA
遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是 携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
• 染色体(chromosome)
真核生物的细胞核中由DNA、蛋白质和少量RNA所组成 的核蛋白线状物，能被碱性染料染色，故名染色体。它是遗传 物质的载体。在细胞分裂过程中经染色在显微镜下可看到它有 一定的形态结构和变化规律。原核生物和病毒的染色体则只由 DNA或RNA所组成。