GDF15的临床作用进展

简单回顾:病理条件GDF15:临床作用?摘要：生长分化因子15(GDF15)是转化生长因子β家族一个类型，由于广泛存在各类细胞,导致其专业命名的多样性，又称前列腺衍生因子 (PDF)、胎盘转化生长因子β（PTGF β）、胎盘骨形态发生蛋白 (PLA B )、非甾体抗炎药激活基因-1（NAG-1）、巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）。

在生理状态下唯一能大量表达GDF15的正常组织是胎盘。

GDF15很容易检测到血液中,其浓度随年龄而改变。

事实上,血GDF15浓度能在很多病理条件下增加，例如：肿瘤、炎症、急慢性疾病等。

但是,这些观点背后的生物学意义是远未明确。

GDF15根据所处的细胞或者环境的不同可能产生不同的作用。

此外,由于缺乏对GDF15的受体及其产生作用的信号通路的了解，所以其生物性的研究未取得理想的进展。

在病理条件下，GDF15可能是一个综合信号来提示疾病的严重程度。

目前GDF15作用机制尚未研究明确，很难通过干预GDF15或抗-GDF15抗体来实现其治疗目的。

关键字：GDF15 病理条件临床作用一、简介：生长分化因子15(GDF15) 第一次从富含巨噬细胞相关基因的U937细胞株的cDNA库分离，是转化生长因子β家族一个不同的类型[1]。

人类GDF15基因位于染色体19p12-13.1[1]，由2746个碱基对组成。

包含2个外显子和中间的1个内含子，GDF15以4OkDa大小前肽分泌，然后裂解为25-kDa有活性的二聚体蛋白[2]。

潜在存在基质中，前肽的分泌与细胞外基质有关[3]。

在激活的巨噬细胞内，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素6(IL- 6)诱导GDF15的mRNA表达,这表明GDF15在炎症应答可能作为自分泌抑制剂因子起作用[1,4]。

随后,GDF15发现存在广泛的活性,这也导致命名的多样性[5]。

在生理条件下，胎盘是唯一能大量表达GDF15的组织。

GDF15位于胎盘和胎膜上,这表明其在母-胎界面起作用[6]。

它可能通过抑制子宫中的促炎细胞因子和/或者提高半同种异体胎儿免疫耐受来支持胎儿存活。

也有研究证明GDF15通过抑制外周血单核细胞增殖起免疫抑制的作用并诱导在CD4+、CD25+细胞forkhead box protein 3的表达[7]。

妊娠特征性的高GDF15血清水平从一个正常水平逐步升高，在妊娠第九个月增加到峰值[8]，因此在妊娠6和13周时血清浓度降低时会出现流产[9]。

GDF15能在不同的细胞压力信号下出现增多，如低氧/缺氧、炎症、急性组织损伤和肿瘤等。

在这里,我们回顾在病理条件下GDF15的参与情况（图1），并为临床应用做预测性总结。

二、在病理条件下的GDF15:一个疾病和死亡的可能的标志物GDF15与所有引起死亡的因素有关，是疾病状态的通用标志物。

2010年Wiklund 等曾经报道对815例46-80岁瑞典男性和324例双胞胎独立样本研究。

在男性人群中，GDF15的血清浓度预测任何原因的死亡率。

虽然，GDF15的血浓度和年龄和吸烟史有关，高GDF15浓度通过多变量分析仍预测总体死亡率，并独立于年龄、BMI、及吸烟史等因素。

即使调整IL-6及CRP端粒长度和水平，通过双队列仍能证实全因死亡率与GDF15血浓度之间的关系，而且独立于基因背景存在[10]。

一项通过随访社区老人11年纵向研究报告证实这个发现[11]。

无心血管疾病1391例样本，GDF15血浓度与死亡时间有关，GDF15血浓度比NT-proBNP 及CRP 水平有更强的预测作用。

因此这两个研究说明GDF15血浓度在预测各种疾病的价值。

（一）GDF15在癌症方面尽管GDF15被描述成20个诊断恶性肿瘤最好的生物标志物之一[12]，但想明确其生物学作用仍是一个巨大挑战[5, 13]。

和TGF-superfamily其他成员一样，GDF15根据细胞环境、疾病阶段或微环境不同会产生相反的作用。

一些研究证实其抗肿瘤活性，而另一些显示其促肿瘤的作用。

这些表面上矛盾的数据可以用GDF15在癌症进展中起双重作用：在正常组织和肿瘤发展的早期阶段起抑癌作用，而在肿瘤晚期促进作用[2]。

在癌症GDF15通过调整癌细胞增殖、肿瘤微环境（血管增生、浸润和转移过程、免疫调节）、化学保护、癌性厌食症等过程产生多重效用。

1、癌症时GDF15的表达GDF15的表达和分泌在许多恶性组织和癌症细胞（特别是前列腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌;口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤、胶质瘤）明显增强[14 -21]。

但这种情况在血液恶性疾病尚未被证实。

以前我们只是证实在多发性骨髓瘤中一些骨髓微环境细胞长寿命细胞及间充质干细胞(MSCs)表达异常[22]。

在诊断多发性骨髓瘤患者的MSCs中的GDF15 mRNA和蛋白分泌水平比正常MSCs高出四倍，然而与实体瘤不同，GDF15并不是由骨髓恶性细胞产生[22]。

2、GDF15抗肿瘤生物活性部分癌细胞表达GDF15能导致细胞生长抑制剂凋亡，这表明GDF15可能存在抗癌活性。

例如,GDF15抑制增长MCF-7人类乳腺癌细胞[23]。

此外,表达人类GDF15转基因小鼠具有抑制化学和基因诱导肠道肿瘤的生长[24]。

GDF15是抑癌基因p53[25]及早期生长反应1[26]和Akt/GSK-3[27]重要的下游靶目标。

通过非甾体类抗炎药诱导表达，能解释独立的环氧化酶对消化系统肿瘤阻止作用[24]。

这些研究表明GDF15能诱导细胞生长抑制及凋亡，但是在癌症的上调起到促肿瘤的作用。

3、GDF15促肿瘤生物活性：癌细胞的增殖、存活及化学保护具有RNA干扰的Silencing GDF15能减低神经胶质瘤细胞的增殖[20]，这也证明GDF15对肿瘤促增长有作用。

研究发现在血清培养基上，外源重组GDF15能增加stroma-dependent骨髓瘤细胞存活率，主要包括新生初级骨髓细胞[28]。

因为我们曾报道，来自骨髓瘤患者MSCs在培养时比正常人MSCs骨髓细胞增殖大大增强，所以我们猜测骨髓瘤MSCs过量表达GDF15参与其中。

事实上，当骨髓瘤MSCs被针对GDF15的shRNA感染时，骨髓瘤细胞的过度增殖显著减少[28]。

前列腺癌细胞株如DU-145或PC3过表达GDF15或者暴露于外源重组GDF15能对紫杉醇和米托蒽醌耐药[29]。

GDF15能使MOLP-6 和MM1.S 骨髓瘤细胞株对美法仑、硼替佐米、来那度胺耐药[28]。

可能有几种机制来解释在癌细胞GDF15促肿瘤的活性，尤其是通过重要的生存信号通路的作用。

GDF15能诱导Akt和细胞外信号相关的ERK通路激活[30 –32]。

最近，Park等人报道GDF15通过激活SK-BR-3乳腺癌细胞Src反式激活ErbB家族受体[19]。

在骨髓瘤，癌细胞内GDF15的生物活性独立于ERK1/2和Src通路，与Akt-dependent机制相关[28]。

尽管GDF15在许多实体肿瘤被发现已经近10年，但其受体仍是未知。

有一些Smad通路的激活的证据，说明GDF15可能通过TGF受体超家族途径来作用的[33]。

最近，GDF15和CCR2/TGF-RII-dependent机制有牵连[34]，并出现诱导在SK-BR-3乳腺癌和snu-216胃癌细胞的ErbB2反式激活[32]。

除了在癌细胞直接生物活性，GDF15还发现能调整肿瘤的微环境。

4、血管生成通过使用shRNA阻止GDF15的表达，能降低在移植瘤小鼠模型三个黑色素细胞株D04,A2058,C32的致肿瘤性，但是在体外却没有直接的影响，这表明存在其他生长控制因素[18]。

最近一项研究解释GDF15在体内外的这种差异并显示GDF15的表达抑制能阻止黑素瘤血管生长[35]。

值得注意的是，GDF15诱导的缺氧被证明发挥抗血管生成的活性，因为它LN-Z308胶质母细胞瘤细胞株的异位表达能消除其裸鼠致瘤性[36]。

因此，GDF15产生相反的作用取决于生物背景。

5、转移GDF15能促进各种癌症的恶性发展，特别是促进肿瘤细胞侵袭能力。

GDF15的超表达或外源重组GDF15的刺激通过上调能使细胞外基质讲解的尿激酶型纤溶酶原活性系统诱导胃癌细胞株snu–216的侵袭性[21]。

在前列腺癌细胞株DU-145，GDF15通过下调RhoE catenin-1降低细胞粘附性，这也表明它在肿瘤播散过程的作用[37]。

最近，研究表明GDF15经由通过FAK-RhoA信号通路重组的肌动蛋白增加前列腺癌PC-3细胞的自动力[38]。

6、骨溶解在体外，GDF15对成骨细胞(前体)和破骨细胞的分化有轻微的、独立的toll 样受体9的刺激效应；相反，在骨转移瘤细胞内模型，DU-145前列腺细胞GDF15的超表达仅与破骨细胞活性有关，这表明GDF15诱导破骨细胞和成骨细胞活性的解偶联[39]。

在最近的一项研究，在无肿瘤但缺血的骨头里，GDF15被认为是缺氧下成骨细胞分泌关键备选因子 [40]。

有趣的是，在多发性骨髓瘤，骨吸收的活性和骨生成抑制能导致典型溶骨性病变。

在骨髓瘤通过HIF-1和HIF-2缺氧的作用存在争论，尤其是在和骨髓瘤患者异常的血管生成的联系上。

在骨髓瘤GDF15可能缺氧和溶骨的病变之间的联系。

事实上，我们发现在溶骨病变患者的GDF15血浓度显著高于无溶骨的病变的患者[28]。

还需要进一步的研究来确定作为骨髓瘤的破骨细胞激活因子GDF15潜在的作用,并考虑针对GDF15的靶向治疗来减少患者的溶骨的病变。

7、免疫调剂在结肠癌，GDF15血清水平的增加和肿瘤淋巴细胞浸润减少有关，所以GDF15是通过抑制白细胞的聚集的抗肿瘤免疫反应抑制剂[42]。

同样，在恶性神经胶质瘤GDF15被证明有助于肿瘤的免疫逃逸，胶质瘤诱导的GDF15消耗增强小鼠胶质瘤细胞对同基因NK杀伤细胞和脾细胞的敏感性。

这种情况导致体内致肿瘤性降低和GDF15-deficient同源性小鼠神经胶质瘤T细胞浸润的增加[20]。

在骨髓瘤，GDF15在肿瘤性骨髓微环境过度分泌可能抑制能控制微小残留病灶的免疫机制。

然而，我们尚未发现重组GDF15在NK细胞、细胞毒性或干扰素生成的任何生物活性，这可能是一个间接证据证明骨髓瘤细胞的GDF15对自然杀伤细胞溶菌作用不敏感。

8、癌症厌食症GDF15转基因小鼠出现体重减轻[24]。

这也能被Johnen等人证实，证明了GDF15通过影响下丘脑TGF-II受体、ERK1 ERK2、transcription-3激活、神经肽Y、类吗啡样神经肽引起肿瘤厌食症及体重下降。

Tsai等也证实体重、肌肉减低可能完全是由食物摄入量减少导致，而不是MIC-1/GDF-15直接作用引起的。

有趣的是，在正常受试者，GDF15与脂联素水平呈正相关，与BMI和身体脂肪量呈负相关[43]。