肿瘤与癌基因
肿瘤发生的细胞与分子机制
肿瘤发生的细胞与分子机制肿瘤是一种细胞不能正常生长、分化和分裂的疾病，其发生的原因十分复杂。
不同的肿瘤可能有不同的发生机制，但总体来说，它们的发生都与细胞与分子机制有关。
一、基因突变和癌基因肿瘤发生的一个主要原因是基因突变。
基因突变可能会使细胞产生大量的异常蛋白质或者阻止正常的蛋白质产生，从而导致细胞失去正常生长和自我调节的能力。
在肿瘤学中，有一类特殊的基因被称为癌基因。
癌基因是正常细胞中的一种基因，但是在某些情况下会发生突变，变成促进肿瘤发生和发展的失控因子。
一旦癌基因突变，就会导致细胞分裂和生长失控，形成肿瘤。
癌基因突变可以是遗传性的，也可以是后天获得的。
在遗传性癌症中，有某些异常基因传递给了下一代，使得他们更有可能患癌症。
而在后天获得的癌症中，则是身体中的某些细胞损伤导致了基因的自发突变。
二、肿瘤抑制基因相对于癌基因，肿瘤抑制基因则是维持细胞正常生长的基因。
肿瘤抑制基因的任务是遏制癌细胞的生长和分裂，然而，当这些基因由于某些原因不能正常工作时，就会促进肿瘤的发生。
肿瘤抑制基因的突变可能会产生一些叫做“损伤信号”的化学信号，它们可以抑制肿瘤细胞的生长并促进其自毁。
如果肿瘤抑制基因遭到了突变，就会破坏这些化学信号的正常传递，从而导致肿瘤细胞不受限制地增生。
三、DNA甲基化DNA甲基化是一种在DNA分子结构中添加甲基基团的过程。
这个过程可以调控基因表达，即通过增加或减少甲基基团的数量，来影响一个个体中的每一个细胞对某些基因的表达情况。
DNA甲基化在多种医学领域中有着重要的作用，特别是在癌症研究中。
研究表明，许多癌症细胞中的DNA甲基化有着不同于正常细胞的模式。
DNA甲基化也可以是由其他因素引起的，比如环境因素，生活方式或者遗传几率。
在癌症中，DNA甲基化的变化可能会导致一些可恶的基因的表达过度，从而促进肿瘤的形成。
四、细胞内质网压力细胞内质网是一个靠近细胞核的细胞器，它在许多关键细胞过程中扮演着重要角色。
9 肿瘤与癌基因
• 巨细胞病毒（CMV）——前列腺癌、宫颈癌
• 巨细胞病毒(Cytomegaoviyns,CMV)是一种疱疹病毒组 DNA病毒。分布广泛,人与其他动物皆可遭受感染，引 起以生殖泌尿系统，中枢神经系统和肝脏疾患为主的各 系统感染，从轻微无症状感染直到严重缺陷或死亡。
EB病毒（EBV）—— 鼻咽癌、儿童Burkitt 淋巴瘤
• 人T细胞白血病病毒（HTLV）——人类T淋巴细胞白血病
• 人类嗜T细胞病毒(HTLV)，是20世纪70年代后期发现的 第一个人类逆转录病毒，有Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)和Ⅱ型 (HTLV-Ⅱ)之分，分别是引起T细胞白血病和毛细胞白 血病(属B细胞恶性增殖、呈慢性过程的特殊类型白血病)的病 原体。属逆转录病毒科的RNA肿瘤病毒亚科。HTLV-Ⅰ 可通过输血、注射或性接触等途径传播，也可经胎盘、 产道或哺乳等垂直传播。
Intercalating Agents
（2） 物理因素
紫外线、X射线、γ射线、电离辐射等引起DNA突变， 它们是高能量射线，可直接损伤DNA或在细胞中产生 自由基，自由基再损伤DNA 。 可破坏细菌DNA，用于灭菌
•UV-C (180-290 nm)--“germicidal [„dʒə:misaid] ”具有杀菌作用, 被大气
要通过唾液传播，也可经输血传染。
• 单纯疱疹病毒（herpes simplex virus 简称HSV）是人类 最常见的病原体，人是其唯一的自然宿主。此病毒存在 于病人、恢复者或者是健康带菌者的水疱疤液、唾液及 粪便中，传播方式主要是直接接触传染，亦可通过被唾 液污染的餐具而间接传染。HSV感染现已成为世界上第 四大传染病。HSV-2侵及躯体腰以下部位，主要是生殖 器，它是引起性病的主要病原体之一。
抑癌基因和促癌基因对肿瘤发生发展的调节机制
抑癌基因和促癌基因对肿瘤发生发展的调节机制引言：癌症是一种严重的疾病，其发生和发展通常涉及多个复杂的分子机制。
在这些机制中，抑癌基因和促癌基因发挥着关键的调节作用。
抑癌基因可以抑制肿瘤的发生和发展，而促癌基因则促进肿瘤的形成和扩散。
了解抑癌基因和促癌基因对肿瘤的调节机制有助于我们深入了解肿瘤的发生发展，从而为癌症治疗提供新的靶点和策略。
一、抑癌基因：1. 抑癌基因的定义和特征：抑癌基因，也称为抑制性肿瘤抑制基因，是指能够抑制肿瘤细胞生长和扩散的基因。
抑癌基因通常编码转录因子、细胞凋亡相关蛋白、DNA修复酶等，它们的突变或功能丧失会导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。
2. 抑癌基因对肿瘤的调节机制：（1）细胞周期调控：抑癌基因可以通过调节细胞周期蛋白的表达和活性来控制细胞的增殖和分裂。
例如，p53基因是重要的抑癌基因，它能够阻止损伤DNA的细胞进入S期和G2期，从而保护基因组的完整性。
（2）DNA修复：抑癌基因参与DNA修复过程，维持基因组的稳定性。
一旦细胞中发生DNA损伤，抑癌基因可以识别并修复这些损伤，防止异常细胞的积累和肿瘤的形成。
（3）细胞凋亡：抑癌基因通过促进细胞凋亡来限制肿瘤的发展。
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡的机制，在细胞受到损伤或异常的情况下可以被激活，从而消除潜在的癌细胞。
3. 抑癌基因研究的最新进展：近年来，随着基因组学和转录组学技术的发展，抑癌基因的研究取得了显著进展。
人们发现了许多新的抑癌基因，并对它们在肿瘤中的功能和调节机制进行了深入研究。
例如，BRCA1基因是一种与乳腺癌和卵巢癌相关的抑癌基因，其功能失调会导致DNA修复机制的异常，从而增加肿瘤的发生风险。
二、促癌基因：1. 促癌基因的定义和特征：促癌基因，也称为致癌基因，是指能够促进肿瘤细胞生长和转移的基因。
促癌基因通常编码细胞生长因子、受体酪氨酸激酶、转录因子等，它们的突变或过度表达会导致细胞的异常增殖和肿瘤发生。
2. 促癌基因对肿瘤的调节机制：（1）细胞增殖信号传导：促癌基因可以通过调节细胞增殖信号途径的活性来促进细胞的分裂和增殖。
癌症和肿瘤基因图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)计划
癌症和肿瘤基因图谱（TCGA）计划简介据统计，全球每年新增癌症患者达700万人，死于癌症的病人达500万人，60％的患者确诊后只能存活5年。
目前已知的癌症有200多种，但是，无论什么癌症，在肿瘤的特殊类别（分型）或发展的不同分期方面都发现有基因组的特异变化，而正是基因组的改变（突变）导致了细胞分化、发育和生长通路的不正常，从而引发细胞不正常地失控增殖、生长。
美国政府发起的癌症和肿瘤基因图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）计划，试图通过应用基因组分析技术，特别是采用大规模的基因组测序，将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来，并进行系统分析，旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异，了解癌细胞发生、发展的机制，在此基础上取得新的诊断和治疗方法，最后可以勾画出整个新型“预防癌症的策略”。
2005年12月13日，这一项目由美国国家癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联合进行，预计耗资1亿美元。
和人类基因组计划（HGP）相似，TCGA是另一项以基因组为基础的大科学研究计划，它以人类基因组计划的成果为基础，研究癌症中基因组的变化。
与HGP专注于疾病的遗传因素（与生俱来）不同，TCGA更关心人类出生后细胞中的基因变化（后天变异）。
大部分癌症在威胁到健康之前都会产生几种体细胞突变（somatic mutations），而这些所谓的体细胞或获得性突变是不可遗传的。
TCGA 是迄今为止世界上所进行的最大一项基因工程，差不多能抵上100多个HGP，在3年探索初期就要绘制出比HGP更多的基因图谱。
绘制癌症基因图谱有助于把研究人员从目前逐个追踪基因的大量劳动中解放出来，便于迅速设计和找到针对性抗癌药物。
美国国家癌症研究所副所长安娜•巴克认为，这项计划“是生物医学研究中的一大转折点，也是药物治疗的一大转折点”。
国立卫生院主管John E. Niederhube医学博士说道“今天我们得到一种新的观点去审视遗传改变在一生当中的蓄积与恶性肿瘤的联系。
恶性肿瘤研究肿瘤发生的分子机制解析
恶性肿瘤研究肿瘤发生的分子机制解析恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生与多种分子机制密切相关。
通过对肿瘤发生的分子机制的深入研究，我们可以更好地了解肿瘤的形成过程，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供科学依据。
I. 癌基因突变与恶性肿瘤发生癌基因突变是恶性肿瘤发生的重要机制之一。
癌基因是指在正常细胞中的突变后，使其失去对细胞分裂和凋亡的正常调控能力，导致细胞无法受到抑制，进而恶性生长形成肿瘤。
常见的癌基因突变包括TP53基因、BRCA1/2基因、RAS基因等，这些基因突变会导致细胞生长信号的异常传递、凋亡信号的抑制以及DNA损伤修复的异常，从而推动癌细胞的增殖与扩散。
II. 肿瘤抑制基因的失活与肿瘤发生肿瘤抑制基因的失活也是恶性肿瘤发生的重要机制。
肿瘤抑制基因在正常状态下通过抑制癌基因的活性、维持细胞的正常周期调控以及修复DNA损伤等方式保持细胞的稳定与健康。
然而，在某些情况下，肿瘤抑制基因可能会被突变、缺失或甲基化等方式失活，从而导致细胞失去正常的抑制功能，癌基因的异常活化，最终导致肿瘤的发生。
III. 遗传突变与非遗传突变对肿瘤发生的影响肿瘤发生的分子机制还与遗传突变和非遗传突变密切相关。
遗传突变是指通过遗传方式传递给子代的突变，如家族性肿瘤相关基因突变；非遗传突变则是指在个体的细胞中发生的、不传递给后代的突变，如环境因素引起的DNA损伤等。
遗传突变和非遗传突变在恶性肿瘤的发生中都起着重要的作用，通过遗传突变和非遗传突变的相互作用，可导致细胞的DNA损伤累积、肿瘤相关基因的异常表达等，推动肿瘤的形成。
IV. 微环境与肿瘤发生的关系肿瘤的发生不仅与细胞内的分子机制有关，还与肿瘤周围的微环境密切相关。
肿瘤微环境是指包括肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质及其分泌的各种信号分子等所组成的环境。
这些细胞和信号分子可以通过多种方式与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤细胞的转移、侵袭和血管生成等。
同时，肿瘤微环境也可以通过抑制免疫系统的功能和增加抗药性等方式对肿瘤发生起促进作用。
肿瘤相关癌基因的调控机制研究
肿瘤相关癌基因的调控机制研究肿瘤是指一类细胞异常增生并可侵犯周围正常组织的疾病，肿瘤常常是由于基因的突变导致的。
癌基因与抑癌基因是人类细胞生长、分裂和维持正常状态所必需的基因，这两类基因突变是导致肿瘤发生的主要因素之一。
本文将从肿瘤相关癌基因的调控机制方面来为大家介绍肿瘤发生的机理。
癌基因的突变可以导致肿瘤细胞的异常增生和增殖，这就是癌基因促进癌症形成的主要机制。
癌基因是一种可以促进细胞增殖的基因，常常被称为“加速器”。
目前已经发现的癌基因有超过200种，包括MYC、RAS、EGFR等等，它们在细胞生长、分裂以及细胞凋亡等方面都有着很重要的作用。
当这些癌基因发生突变时，它们就可能会失去正常的调控功能，从而促进肿瘤细胞的不受控制的增殖。
然而，当细胞受到强大的恶性刺激时，一些特殊的蛋白质会被激活，这些蛋白质的作用就是抑制肿瘤的发生。
我们称之为“抑制器”，比如P53、BRCA1、BRCA2等。
P53是一个非常重要的抑癌基因，在正常细胞中起着抑制癌症细胞生长和促进细胞自我凋亡的作用。
当细胞受到致癌因素的侵害时，P53会被激活并进入细胞核，通过调控基因表达来调节细胞的生长和分裂。
因此，P53的缺失或突变会导致细胞不能及时甚至不能进行自我修复，从而促进肿瘤的形成。
除此之外，许多肿瘤抑制基因的突变也可以导致肿瘤的发生。
BRCA1和BRCA2基因的缺失或突变往往会导致高风险的卵巢和乳腺癌。
BRCA1和BRCA2基因可以修复DNA损伤，当它们的功能丧失时，细胞DNA修复的能力就会下降，这就增加了细胞发生致癌基因突变的风险。
癌基因和抑癌基因通过复杂的信号调控网络来控制细胞增殖和细胞死亡。
癌基因的失控增殖往往和抑癌基因的失活有关，从而使细胞失去正常的调控功能。
其中信号通路、转录因子和表观遗传学都是常被关注和研究的领域。
信号通路是细胞内外环境因素对细胞功能的调控网络，特别是癌细胞通过改变信号通路来逃避正常调控，发生生长、侵袭和转移。
肿瘤相关基因的筛选与功能分析
肿瘤相关基因的筛选与功能分析随着近年来基因科技的不断进步，肿瘤相关基因的筛选和功能分析成为了医学领域中的重要研究方向之一。
在肿瘤治疗和预防上，了解肿瘤相关基因对患者的生存和疾病过程的作用，能够帮助专业人士更好地制定治疗方案和开展个性化医疗。
本篇文章将从基础概念、筛选方法和功能分析三个角度，分析肿瘤相关基因的重要性和研究进展。
一、基础概念肿瘤相关基因是指与肿瘤形成与发展直接相关的基因，也称为癌基因（oncogene）。
与之相对的是抑癌基因（tumor suppressor gene），这些基因在正常情况下能够保证细胞的正常分化和细胞凋亡。
而当它们受到某些因素的影响，如病毒感染、紫外线暴露等，就可能出现突变，失去抑癌功能，进而导致肿瘤的发生和发展。
二、筛选方法肿瘤相关基因的筛选可以采用多种方法，目前广泛采用的一些方法有基因芯片技术、全基因组测序和RNA干扰技术。
基因芯片技术是通过将数千个核苷酸序列基因材料构成的芯片与细胞或组织样本接触并根据其特有的表达谱进行细胞差异分析。
在进一步的分析过程中，可以通过某些数据分析软件找出有差异表达的基因，从而找到与肿瘤的发生和发展直接相关的基因。
全基因组测序技术是一种快速、高通量的测序筛选技术。
科学家可以完整地测序单元为基因的一段长度，得到与肿瘤相关基因的具体结构和变异情况。
RNA干扰技术是通过寻找特定的控制回路而针对加剧肿瘤症状的基因进行到测序和分析。
该技术是通过人工改变RNA分子的结构来抑制基因的表达，从而以此鉴定相应的肿瘤相关基因。
三、功能分析肿瘤相关基因的功能分析是通过多种方法，比如蛋白质互作筛选、生物信息大数据分析、小分子小酶抑制剂筛选等来研究肿瘤相关基因的具体生理学功能。
通过对这些基因解读，可以更清晰地了解肿瘤的病理学本质和治疗途径。
肿瘤相关基因的功能分析最早应用于人类基因组计划中，是对基因组中包含的所有基因进行研究的重要信息来源之一。
现在，该技术也被广泛应用于更为具体的肿瘤研究和治疗中。
分子肿瘤学3癌基因与抑癌基因
• 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失
• 二者的同源序列有一定程度的差异，功能 上也有差异
2、细胞癌基因的特点:
1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。
3、原癌基因甲基化程度降低而激活，属于外基 因机制（epigenetic)
• DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录 的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras 基因比邻近正常组织中甲基化明显降低，导致 原癌基因激活
4、基因扩增（gene amplification)
原癌基因以某种不适当的方式被复制，拷贝增 多，过度表达。采用细胞内微注射法证实，正 常p21ras在高浓度时具有转化活性。
（6）核内转录因子：如c-myc ，l-myc等。 编码产物为反式作用因子，们于核内， 可与某些特定的DNA结合，影响复制、 转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋 亡
（三）原癌基因活化的机制
1、逆转录病毒激活原癌基因 插入激活或插入致突变 转导激活
2、人类原癌基因的激活 点突变 基因易位（重排） 基因扩增 外基因机制
（1）Initiating Stage： 细胞受癌 性启动因子作用，DNA发生改变，成 为癌前细胞，但表型正常。各种干细 胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因 子更敏感
（2）Promoting Stage： 在启动因子 和促癌因子的协同作用下，细胞出现 恶性。
• 启动因子：低剂量，一次接触，本身有 致癌性
激酶活性。
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22
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XP, Porphyria ：['pɔ:fəriə]
and other sun Related Disorders to have a Quality of life and Freedom. This NASA UV Protective Project designed for XP was completed in 1998 and the UV garments are being supplied to children of parents that have requested them.
盐硝酸盐的强致癌性：食品（腌制、熏制、饲料） 实验：2.5~9.0mg/kg.bw，致实验动物诱发胃、皮肤、脑、脊髓及皮下组织瘤。
DNA 损伤由烷基化 (alkylation)、 氧化 (oxidation) 、脱氨基(Deamination)
Nitrosamine (亚硝胺) Deamination(脱氨基)
• 着色性干皮病（xeroderma pigmentosum, XP）是第一个发 现的 DNA 修复缺陷性遗传病，患者的皮肤和眼睛对太阳光特别 是紫外线十分敏感，身体暴光部位的皮肤干燥脱屑、色素沉着、 皮肤溃疡、皮肤癌等发病率高，常伴有神经系统功能障碍，智 力低下等。
可破坏细菌DNA，用于灭菌
• Uv（ultraviolet radiation） 辐射: [ˌʌltrəˈvaiəlit]
• 与紫外线的波长有关
•UV-C (180-290 nm)--“germicidal [‘dʒə:misaid] ”具有杀菌作用, 被大气
层臭氧层吸收。
•UV-B (290-320 nm)：major lethal/mutagenic fraction of sunlight
多环芳香烃（PAH）— 肺癌 黄曲霉素（AF）— 肝癌 亚硝胺类 — 消化道肿瘤 芳香胺和偶氮染料 — 膀胱癌 EB —DNA的损伤
烷化剂（氮芥）、碱基类似物（5-BrU） 、甲烷磺酸甲酯、SDS等。
脱氨基试剂： 羟胺、亚硫酸盐等，其中亚硝酸盐不仅将单链 DNA分 子中C变为U，而且使A、G脱氨基。
• 细胞分化是基因选择性表达的结果
• 转分化（trans-differentiation）:一种类型的分化细胞转 变成另一种类型的分化细胞的现象。
• 转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化 （rediffe特有的结构与功 能变成具有未分化细胞特征的过程。
•UV-A (320 nm--visible)：also has deleterious [ˌdelɪˈtɪəri:əs] 有害的 effects，but it produces very few pyrimidine [ˌpaiəˈrimidi:n] dimers.
Real-world biochemistry
• 如：植物体细胞在一定条件下形成未分化的细胞群的 细胞团，即愈伤组织。愈伤组织可以被诱导再分化形 成根、茎……
• 基因突变的结果可能导致某些分化细胞的生长与分裂失 控，脱离了衰老和死亡的正常途径而成为癌细胞。
• 癌细胞与正常分化细胞不同： • 癌细胞的细胞类型与特征相近，但基因组发生了不同形
式的突变。 • 正常分化细胞虽然分化为不同类型细胞，但基因组不发
9. 疾病与人类健康
• 9.1 肿瘤与癌症(几种病毒及其致病机制) • 9.2 基因诊断与基因治疗
9.1 肿瘤与癌症
肿瘤的发生是一个多因素诱导 和多基因参与的多阶段发展过程
• 细胞分化（cell differentiation）:个体发育中，由一种相
同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能 上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程。
两类基因产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、 增殖和衰亡进行精确地调控。这些基因发生突变或表达变化引起细 胞增殖失控导致肿瘤的发生。
9.1.1 肿瘤发生的因素
(1)化学因素 (2)物理因素 (3)生物学因素 (4)体内防御体系的减退 (5)遗传因素 (6)其他
（1） 化学因素
• 200多种，都是DNA诱变剂 • 包括直接致癌物，间接致癌物和促癌物 • 例如:
肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。 在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引 起异常的增殖和持续的分裂。
细胞的正常生长与增殖主要由两大类基因调控，一类是正调节 信号，如癌基因（oncogenes），促进细胞生长和增殖，并阻止其发 生终末分化，调控失常时表现为细胞的恶性生长。另一类为负调控 信号，抑制细胞增殖，促进分化、成熟、衰老及凋亡，抑癌基因 （cancer suppressor genes),也称肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes) 或抗癌基因(anti-oncogenes）发挥该作用。
生突变。 癌症发生与发展过程中涉及的三类基因：
• 癌基因 • 抑癌基因 • DNA修复基因
肿瘤最显著的特征：
具有自主性生长能力，不受体内生长调节系 统的控制，生长调节系统的控制最关键是分子调 控系统，而基因是主导。
因此，癌基因的研究成为肿瘤分子生物学的 里程碑。1976年第一个癌基因被克隆，开创了肿 瘤分子生物学的新纪元。
Reactive oxygen species (O2-, H2O2, OH•)
Agents causing oxidative deamination
Intercalating Agents
（2） 物理因素
紫外线、X射线、γ射线、电离辐射等引起DNA突变， 它们是高能量射线，可直接损伤DNA或在细胞中产生 自由基，自由基再损伤DNA 。
嵌入剂、染料：溴化乙锭、吖啶橙等使DNA 双螺旋发生扭曲，从而导致插入或 缺失 的移码突变。
急性亚硝酸盐中毒：青紫病、肠源性紫绀 可视黏膜发绀、血液呈酱油色、呼吸困难、神经紊乱……
机理:亚硝酸盐将血红蛋白氧化为高铁血红的蛋白，导致机体缺氧而引起中毒 治疗：特效药美篮（亚甲蓝）、甲苯胺蓝，配合使用VC和Glucose.