化学制药工艺路线的选择和设计
制药的工艺流程
制药的工艺流程
《制药工艺流程》
制药工艺流程是指将药物原料转化成合适剂型的药品的一系列生产过程。
这些过程涉及到化学、生物、工程以及其他相关学科的知识，需要严格的控制和执行。
下面将简单介绍一般的制药工艺流程。
1. 药物原料准备：首先，需要选择高质量的原料作为药物的主要成分。
这可能涉及到从植物提取活性成分、合成化学物质或者从生物培养物中获取所需的成分。
2. 实验室研究：在确定了药物的配方后，需要进行实验室研究，确定制备药物的最佳工艺条件。
这包括物质溶解性、反应温度、时间等参数的确定。
3. 药物合成：根据实验室结果确定的条件，进行药物的合成。
这可能涉及到化学反应、生物转化等过程，需要在严格的条件下进行。
4. 药物粉碎和混合：对于一些固体药物，需要将其粉碎并与辅料混合，以便后续的制剂过程。
5. 制剂工艺：将药物原料与辅料按照一定的配方进行混合，通过压制、成型等工艺将其制备成片剂、胶囊、颗粒剂等剂型。
6. 包装：制成的药物需要进行包装，以便于储存和使用。
这可
能涉及到制袋、灌装、贴标等过程。
7. 质量控制：在整个工艺过程中，需要进行严格的质量控制，确保药物的安全、有效和符合标准。
以上是一般的制药工艺流程，不同药物可能有不同的工艺要求，但整体原理是相似的，都需要严格的控制和执行，确保产出的药品质量和安全性。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
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第一节 概 述
3
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化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
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二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
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一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
制药工艺笔记
第一章绪论一、化学制药工艺研究内容：⑴化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法⑵化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务⑶中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
⑷“三废”防治。
二、化学合成药物生产工艺的研究可分为实验室工艺研究和中试放大研究两个阶段。
中试放大实验是确定生产工艺最后一个环节。
所得数据可知道生产车间设计、施工安装、“三废”处理、中间体监制、制定各步骤质量要求和工艺操作。
三、新药研究与开发的主要内容：1.创制新颖的化学结构类型的新化学实体（突破性新药研究发展）。
2.模仿性新药创制。
3.已知药物的化学结构修饰以及单一对映体和异构体的研究和发展（延伸性研究发展）。
四、现代制药工业的基本特点：1.高度的科学性、技术性。
2.生产分工细致、质量要求严格。
3.生产技术复杂、品种多、剂型多。
4.生产的比例性、连续性。
5.高投入、高产出、高效益。
五、原料生产根据药物来源和生产技术的性质不同分为天然药物（包括中草药有效成分提取）、化学合成制药、微生物发酵制药及生化和现代生物制药几大类。
六、化学制药的发展1．第一代制剂为一般常规制剂。
生产以手工为主，质量以定性评价为主。
2．第二代制剂为一般缓释长效制剂。
定量与定性相结合的方法。
3．第三代为控释制剂。
制剂满足物理化学指标、生物学指标。
4．第四代为靶向制剂。
第二章药物制备工艺路线的设计和选择全合成：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。
半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。
药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
一、理想的药物工艺路线：⑴化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短。
⑵需要的原辅材料少而易得，量足，价格低廉。
⑶中间体易纯化，质量可控，可连续操作。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
(完整版)制药工艺流程图
例1：混酸硝化氯苯制备混合硝基氯苯
4硝%混 化；酸温氯组度苯成：与8：混0H℃酸N；中O硝3H4化7N%O时3、间的H：摩2S3尔Oh；配4 4硝比9%化为、废1:H1酸.21O中， 含硝酸<1.6%，含混合硝基氯苯为获得混合硝 基氯苯量的1%。
反应特点：氯苯、硝基氯苯与混酸不互溶。 反应结束两相分层，混酸中尚有少量硝基氯苯 及未完全反应的硝酸；同时，废酸中含有大量 不 硝参 酸加 及反回应收的混H酸2层SO中4；的如硝何基充氯分苯利和用H未2SO反4是应决的 定合成工艺的关键。
⑷∵固液非均相反应,反应液冷 却后,其中的固体应滤除∴在反 应器下部设过滤器 ∵溶剂等沸点较高,可采用真空 过滤
图4-15 氟化反应过程的工艺流程示意图
3、工艺流程设计中应考虑的技术问题
⑴ 生产方式的选择
连续生产 产品的生产方式 间歇生产
联合生产方式
⑵ 提高设备利用率
产品的生产过程都是由一系列单元操作或单元反应过程 所组成的，在工艺流程设计中，保持各单元操作或单 元反应设备之间的能力平衡，提高设备利用率， 是设计者必须考虑的技术问题
其原则如下：
1. 反应中间产物不易变质时，工艺流程采用 不同生产能力的容器，在两步反应中间增 设贮槽，使整个工艺生产连续化；
2. 反应中间产物易变质时，工艺流程采用相 同生产能力的容器，实行生产周期长的多 釜生产，生产周期短的少釜生产的原则；
⑶物料的回收与利用
在工艺流程设计中，充分考虑物料的回收与再利用， 以降低原辅材料消耗，提高产品收率，是降低产品成本的 重要措施。
一、工艺流程的设计和选择
• 一般制药生产过程包括三个阶段:
原料→预处理→化学反应→分离纯化→产品→制剂→药
生产同一种产品多数情况下可采用多种不同 的生产路线，即使采用相同的原料路线，具体 的工艺安排或操作指标也有差别，到底采用哪 种生产路线，必须对路线进行经济评价分析， 找到技术先进，产品成本低，收率高，投资少， 能耗低，同时又完全环保的工艺路线（即可对 各方案进行比较，找到经济安全环保生产工艺 路线）。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
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02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
化学制药工艺学简答题
1.药物工艺路线的设计要求有哪些答： 1合成途径简易；2原材料易得；3中间体易分离；4反应条件易控制； 5设备条件不苛求；6―三废‖易治理；7操作简便,经分离、纯化易达到药用标准,最好是多步反应连续操作,实现自动化；8收率最佳、成本最低;2.药物的结构剖析原则有哪些答： 1药物的化学结构剖析包括分清主要部分主环和次要部分侧链,基本骨架与官能团；2研究分子中各部分的结合情况,找出易拆键部位；3考虑基本骨架的组合方式,形成方法；4官能团的引入、转换和消除,官能团的保护与去保护等； 5若系手性药物,还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题;3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：答：1必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作;2优选一条或若干条技术先进,操作条件切实可行,设备条件容易解决,原辅材料有可靠来源的技术路线; 3写出文献总结和生产研究方案包括多条技术路线的对比试验4确证其化学结构的数据和图谱红外、紫外、核磁、质谱等；5生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准；6稳定性试验数据；7―三废”治理的试验资料等等;10. 选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些①所选单元反应不要干扰结构中已有的取代基,使副反应尽可能少,收率尽量高；②尽量采用汇聚型合成工艺,如果只能采用直线型工艺,尽量把收率高的反应步骤放在后面；③原料应价廉、供应充足；④反应条件尽量温和,操作宜简单；⑤多步反应时最好能实现―一锅法‖操作；⑥尽量采用―平顶型‖反应,使操作弹性增大；⑦三废应尽量少;1.现代有机合成反应特点有哪些答： 1反应条件温和,反应能在中性、常温和常压下进行； 2高选择性立体、对映体； 3需要少量催化剂1%； 4无―三废‖或少―三废‖等2.反应溶剂的作用有哪些答： 1溶剂具有不活泼性,不能与反应物或生成物发生反应;2 溶剂是一个稀释剂,有利于传热和散热,并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会,从而加速反应进程;3 溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等;3.用重结晶法分离提纯药物或中间体时,对溶剂的选择有哪些要求答 1溶剂必须是惰性的2溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点3被重结晶物质在该溶剂中的溶解度,在室温时仅微溶,而在该溶剂的沸点时却相当易溶,其溶解度曲线相当陡;4杂质的溶解度或是很大待重结晶物质析出时,杂质仍留在母液中或是很小待重结晶物质溶解在溶剂里,借过滤除去杂质;5溶剂的挥发性;低沸点溶剂,可通过简单的蒸馏回收,且析出结晶后,有机溶煤残留很容易去除;6容易和重结晶物质分离;7重结晶溶剂的选择还需要与产品的晶型相结合;6. 在进行工艺路线的优化过程中,如何确定反应的配料比合适的配料比,既可以提高收率,降低成本,又可以减少后处理负担;选择合适配料比首先要分析要进行的化学反应的类型和可能存在的副反应,然后,根据不同的化学反应类型的特征进行考虑;一般可根据以下几方面来进行综合考虑;1凡属可逆反应,可采用增加反应物之一的浓度,通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5％~20％不等,个别甚至达二三倍以上,或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增加产物的收率; 2当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时,则增加其配料比、最合适的配料比应符合收率较高和单耗较低的要求;3若反应中有一反应物不稳定,则可增加其用量,以保证有足够的量参与主反应 4当参与主、副反应的反应物不尽相同时,可利用这—差异,通过增加某一反应物的用量,增强主反应的竞争能力;5为了防止连续反应副反应,有些反应的配料比宜小于理论量,使反应进行到一定程度停止;7．在进行工艺路线的优化过程中,如何确定物料的加料次序某些化学反应要求物料按一定的先后次序加入,否则会加剧副反应,降低收率；有些物料在加料时可一次投入,也有些则要分批慢慢加入; 对一些热效应较小、无特殊副反应的反应,加料次序对收率的影响不大;在这种情况下,应从加料便利、搅拌要求或设备腐蚀等方面来考虑,采用比较适宜的加料次序; 对一些热效应较大同时也可能发生副反应的反应,加料次序则成为一个不容忽视的问题,因为它直接影响着收率的高低; 所以必须针对引起副反应的原因而采取适当的控制方法,必须从使反应操作控制较为容易、副反应较小、收率较高、设备利用率较高等方面综合考虑,来确定适宜的加料次序;9. 反应溶剂对化学反应的影响有哪些反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等;10. 影响药物合成工艺的反应条件和影响因素有哪些配料比与反应物浓度、溶剂、催化、能量的供给、反应时间及反应终点的监控、后处理、产品的纯化和检验1. 何为催化剂表征催化剂的性能指标有哪些作为工业催化剂的选择原则是什么答：能显着改变反应速率,而本身的质量及化学性质在反应前后保持不变的物质称为催化剂catalyst;表征催化剂的性能指标主要有1催化剂的活性；2催化剂的选择性；3稳定性；4价格工业上选择催化剂要从活性、选择性、稳定性及价格几个方面统筹考虑,并不是活性越高越好,一般是：选择性〉稳定性〉活性〉价格2. 什么叫毒化剂和抑制剂有何区别答：在催化剂的制备或反应过程中,由于引入少量杂质,使催化剂的活性大大降低或完全丧失,并难以恢复到原有活性,这种现象称催化剂中毒;使催化剂中毒的物质称毒化剂,有些催化剂对于毒物非常敏感,微量的毒化剂即可使催化剂活性减小甚至消失;在催化剂的制备或反应过程中,由于引入少量杂质,如果仅使其活性在某一方而受到抑制,但经过活化处理可以再生,这种现象称为阻化;使催化剂阻化的物质称为抑制剂,它使催化剂部分中毒,从而降低了催化活性;毒化剂和抑制剂之间并无严格的界限;毒化现象有时表现为催化剂的部分活性消失,因而呈现出选择性催化作用;4.何为相转移催化剂,作为相转移催化剂所需具备那几个条件答：相转移催化剂是使反应物由一相转移到另一相中进行反应,它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应;相转移催化应用于非极性溶剂中具有反应条件温和、反应速度快、收率高、产品质量好等相转移催化剂需具备的条件是： 1相转移催化剂必须具有正离子部分,以便同负离子结合形成活性有机离子对或能与反应物形成络离子；2必须具有足够多的碳原子数,才能保证形成活性有机离子对转入有机相,但碳原子数目不能太多,否则,不能转入无机相;碳原子数目一般为12~20之间； 3相转移催化剂中的亲油基的结构位阻应尽量小,一般为直链；4在反应条件下,化学性质应稳定且易回收;4. 相转移催化反应有何优点答：相转移催化反应与其他类型的反应相比,具有以下优点： 1避免使用无水的或极性非质子溶剂 2缩短了反应时间,降低了反应温度 3使有些原来不能进行的反应,成为可能 4改变了产品的比例和选择性 5处理简单 6环境条件好5．什么叫酶酶催化反应具有哪些优缺点答：酶是生物体活细胞产生的具有特殊催化功能的一类蛋白质,也被称为生物催化剂biological catalyst;酶具有一般催化剂的特性,即在一定条件下仅能影响化学反应速率,而不改变化学反应的平衡点,并在反应前后数量和性质不发生变化;优点：①酶催化反应一般是在常温、常压、中性pH范围等条件下进行的,因此效率较高且节省能量；②由于酶催化反应的专一性,因此无或很少副产物生成,有利于分离和提纯；另外,利用酶的立体异构转移性,即只与某一种异构体或某一种构象底物发生作用,这是一般化学催化剂无法比拟的；③与微生物发酵法相比,其反应物简单．反应最适条件易于确定；④利用酶的专一性,可高效率分析天然物质和生物体成分,且不必对检体进行分离处理;缺点：①由于在较温和的条件下进行反应,所以易发生杂菌污染；②酶的价格较高,精制过程工作量大,有必要开发低成本的精制技术；⑦仅限于一步或二步简单的反应,与微生物发酵相比,在经济上尚不理想；④从目前看,只能作用于限定的化合物;当然随着酶工程的不断发展,其适用的底物范围将不断扩大；⑤由于酶是蛋白质,所以其催化作用条件有一定限制,特别是当催化体系中含有抑制剂或失活剂时,将大大减弱酶的催化活力;另外,采用固定化技术,虽然有助于增加酶的稳定性,但酶终究还会失活;当底物为高分子化合物时,固定化酶并非一定是优良的生物催化剂;7. 影响催化剂活性的因素有哪些1温度温度对催化剂的活性影响很大,温度太低时,催化剂的活性很小,反应速度很慢,随着温度升高,反应速度逐渐增大,但达到最大速度后,又开始降低;绝大多数催化剂都有其活性温度范围、温度过高,易使催化剂烧结而破坏其活性,最适宜的温度要通过实验来确定;2助催化剂或促进剂在催化剂的制备过程中或催化反应中往往加入少量物质一般少于催化剂用量的10 ％,虽然这种物质本身对反应的催化活性很小或无催化作用,却能显着提高催化剂的活性、稳定性或选择性;这种物质称为助催化剂,3载体担体把催化剂负载于某种惰性物质之上,这种惰性物质称为载体;常用的载体有石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅酸等;使用载体可以使催化剂分散,增大有效面积,不仅可以提高催化剂活性、节约用量,同时还可以增加催化剂的机械强度防止活性组分在高温下发生熔结而影响其使用寿命;4毒化剂和抑制剂在催化剂的制备或反应过程中,由于引入少量杂质,使催化剂的活性大大降低或完全丧失,并难以恢复到原有活性,这种现象称催化剂中毒;1．中试放大的目的是什么答：中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺又称小试验所研究确定的反应条件与反应后处理的方法,以及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间的布置等,为正式生产提供设计数据、以及物质量和消耗等;同时,也为临床试验和其它深入的药理研究提供一定数量的药品;2、中试放大的研究内容主要有哪些答：中试放大中间试验是对已确定的工艺路线的实践审查;不仅要考查产品质量,经济效益,而且要考察工人劳动强度;中试放大阶段对车间布置、车间面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较,最后审定工艺操作方法、工序的划分和安排等; 中试放大的研究内容有： 1生产工艺路线的复审 2设备材质与型式的选择 3搅拌器型式与搅拌速度的考查4反应条件的进一步研究 5工艺流程与操作方法的确定 6原辅材料和中间体的质量监控 7安全生产与“三废”防治措施的研究 8 消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算3. 在中试工艺放大中针对工艺条件的考察,必须注意和解决哪些问题答：1原辅材料规格的过渡试验2反应条件的极限试验3设备材质的耐腐蚀性实验4原辅材料、中间体及新产品质量分析方法研究 5反应后处理的方法研究;5. 物料衡算的作用有哪些答：根据所需要设计项目的年产量,通过对全过程或者单元操作的物料衡算,可以得到单耗生产1kg产品所需要消耗原料的量,kg、副产品量、输出过程中物料损耗量以及―三废‖生成量等,使设计由定性转向定量; 物料衡算是车间工艺设计中最先完成的一个计算项目,其结果是后续热量衡算、设备工艺设计与选型、确定原材料消耗量定额、进行管路设计等各种设计内容的依据;。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
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概述
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
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工艺路线的设计和选择
用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析
O
EtOOC
目标分 子的宏 观判断
基本骨架 官能团
目标分子 的切断
合成子
合成等 价物
原 料
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的ห้องสมุดไป่ตู้计
2 类型反应法
类型反应法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药 物的合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换 或保护等合成方法。
装E配xce，lte先k CEl-eNct键ron，ic后s (CHK－) OLt键d C，on合fid理ential
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
H HO C CH2Cl
Cl
O
CH2Cl
Cl
Cl
+
Cl 2-35
Cl
NO2 Fe,HCl
NO2
Cl
NH2 重 氮化 NH2
O ClC CH2Cl
Cl Cl
工艺路线的设计和选择
药物结构剖析的方法√
工艺路线的设计
4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。
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工艺路线的设计和选择
苯丙酸类抗炎药
工艺路线的设计
萘普生
布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有 可靠来源的技术路线。
写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）
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工艺路线的设计和选择
第二章 化学制药工艺路线的设计和选择
第一节 概述 第二节 化学制药工艺路线的设计 第三节 化学制药工艺路线的评价与选择
工艺路线的设计
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工艺路线的设计和选择 例：益康唑
工艺路线的设计
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• b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免
发生(2-31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率
工艺路线的设计
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地 逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。
首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应 得到，如此继续追溯求源直到最后可能 的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
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工艺路线的设计和选择
a-氯代-2,4-二氯苯乙酮 1-(2,4-二氯苯)氯乙醇
工艺路线的设计
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
追溯求源法不仅碳-杂原子键的化合物的合成，也适合于分子具有 C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。 如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以 想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象 到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过反应得到。
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工艺路线的设计和选择
研究对象
工艺路线的设计
即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对临床研究申请（investigational new drug，IND） 新药的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND 在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的 潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生 产成本放在首位。
例1 抗真菌药物克霉唑 C－N键是一个易拆键，可 由咪唑的亚胺基与卤烷通 过烷基化反应形成。
＋
邻氯三苯甲基咪Ex唑celtek Electronics (H邻K) 氯Ltd苯Co基nf二ide苯nti基al 氯甲烷
工艺路线的设计和选择 线路1
工艺路线的设计
邻氯苯基二苯基氯甲醇
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard （格氏） 试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、 易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
3 分子对称法
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参见课本P22
工艺路线的设计和选择
概述
理想的药物工艺路线标准
化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
药物结构剖析的方法√
在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手， 然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：
1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清 主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基 以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
1、追溯求源法 √
药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也 是其合成时的连接部位。
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工艺路线的设计和选择
例：益康唑
1、追溯求源法 √
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b 两处追溯其合成的前一步中间体。
工艺路线的设计和选择 线路3
工艺路线的设计
以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中 间体。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。
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当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧 生产研究，确定生产规模，确定生产路线。
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工艺路线的设计和选择
概述
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
概述
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工艺路线的设计和选择
概述
基本概念
药物工艺路线—通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物 的工艺路线或技术路线。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径
化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效 的生产工艺路线。
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工艺路线的设计和选择
线路2
Friedel－Crafts（傅-克）反应
工艺路线的设计
芳烃与卤代烃、醇类或烯类化合物在Lewis催化剂 (如AlCl3，FeCl3, H2SO4, H3PO4, BF3, HF等)存在
下，发生芳环的烷基化反应。三苯基氯甲烷
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工艺路线的设计和选择
工艺路线的设计
研究对象
即将上市的新药 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、 价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工 艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
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工艺路线的设计和选择
工艺路线设计的主要方法
工艺路线的设计
√
类型反应法
分子对称法
追溯求源法
模拟类推法
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工艺路线的设计和选择
1、追溯求源法 √
降低。故a法更有利。
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
碱
Cl +
b法
Cl
(2-31)
Cl