肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制
表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用
表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用表观遗传学（epigenetics）是一门研究基因表达和细胞命运调控的学科，它通过研究遗传物质之外细胞内部和外部环境对基因表达的调控机制，揭示了基因的表达是如何受到环境因素的影响。
近年来，随着先进技术的发展，我们对于表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用有了更深入的理解。
肿瘤是一类恶性疾病，其发生和进展的机制非常复杂，涉及许多遗传和表观遗传因素。
传统上，研究人员主要关注肿瘤发生和发展的遗传突变，如基因突变、染色体异常等。
然而，近年来的研究表明，表观遗传调控也在肿瘤的发生和进展中发挥着重要作用。
表观遗传调控主要涉及DNA甲基化和组蛋白修饰两种机制。
DNA甲基化是指在DNA分子中加入甲基基团，通过甲基化酶对基因组DNA进行甲基化修饰。
DNA甲基化在细胞命运决定、基因沉默、基因转录调控等方面发挥着重要作用。
在肿瘤中，DNA甲基化异常是常见现象。
许多肿瘤相关的基因和DNA修复机制的基因在肿瘤中发生异常的DNA甲基化，从而导致基因的异常表达，甚至基因沉默，进而促进肿瘤的发生和进展。
组蛋白修饰是另一种重要的表观遗传调控机制。
组蛋白是细胞核中最主要的蛋白质组分，可以通过翻译调节基因的转录活性。
组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化等，其中乙酰化修饰是最为常见的一种形式。
组蛋白乙酰化修饰能够促进染色质结构的松弛，改变 DNA的可及性，从而影响基因的转录活性。
在肿瘤中，许多组蛋白修饰酶的异常表达或功能缺陷与肿瘤的发生和进展密切相关。
例如，组蛋白乙酰转移酶P300的缺失会导致肿瘤抑制基因的沉默，从而促进肿瘤的发生。
此外，表观遗传修饰与肿瘤干细胞的特性也密切相关。
肿瘤干细胞是肿瘤中的一小部分细胞群体，具有自我更新和多向分化的能力。
它们在肿瘤的发生、重复和治疗抵抗中起着关键作用。
表观遗传调控能够改变肿瘤干细胞的命运调控途径和细胞命运标记物的表达，从而影响肿瘤干细胞的自我更新和分化能力。
研究发现，许多组蛋白修饰因子和 DNA 甲基化酶在调控肿瘤干细胞命运中发挥着重要作用。
表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景
表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景表观遗传学是研究基因表达和表观遗传变化的科学。
在肿瘤治疗中，表观遗传学已成为一个前沿和热门的领域。
它在许多方面可以为肿瘤治疗的研究和治疗提供思路和方向。
本文将探讨表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景。
一、表观遗传学对肿瘤的防治作用表观遗传学是指在基因发育和表达过程中，涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA干扰和染色体结构等非基因改变的遗传变化。
这些遗传变化在许多人类疾病，尤其是癌症的发生和进展中扮演着重要的角色。
例如，DNA甲基化是影响基因表达的重要机制之一，当DNA遭到甲基化时，DNA在该位置上的转录活性将受到抑制，该基因的表达也随之下降。
与此同时，DNA甲基化还可以导致基因组结构的不稳定，促进癌细胞的发生和进展。
在肿瘤发生和进展中，表观遗传学的研究成为了新的突破口。
例如，已经发现肿瘤细胞具有DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA表达等异常变化。
这些异常变化对于肿瘤细胞的增殖、生长和转移都有着至关重要的作用，因此，通过调整这些表观遗传变化来实现肿瘤的预防和治疗，成为了肿瘤治疗中的新领域。
二、表观遗传学治疗肿瘤的新方法表观遗传变化与肿瘤的发生和进展密切相关，通过控制这些变化来治疗肿瘤，已成为一个研究热点。
目前，许多表观遗传学治疗手段正在被研发和探索。
例如，一种名为“甲基转移酶抑制剂”的药物已经被证明可以抑制癌细胞的生长，这一药物是通过干扰DNA甲基化过程来实现的。
此外，还有一些新型的分子靶向药物正在研发之中。
在研究表观遗传学治疗方法的同时，科学家们也注意到了肿瘤治疗中特异性和有效性的问题。
因此，表观遗传学不仅可以用于肿瘤治疗的靶向治疗，还可以作为诊断手段，寻找肿瘤标记物。
例如，在尿路上皮细胞癌的诊断中，已经发现一些和甲基化相关的基因可以作为诊断和治疗手段的潜在标记物。
三、表观遗传学应用前景和局限目前，表观遗传学在肿瘤治疗中的应用前景非常广阔，同时也面临着一些挑战和难点。
一方面，在表观遗传学的研究中，需要解决大量的数据分析和挖掘问题，以便找到重要的表观遗传变化和肿瘤标记物。
肿瘤的发生与发展机制
肿瘤的发生与发展机制一、肿瘤的发生机制肿瘤是一种由于体内细胞发生异常而失去正常生长调控机制的疾病。
它可以通过多种方式发生，包括遗传突变、表观遗传改变、DNA修复能力损害等。
在肿瘤的发展过程中，细胞逃脱了正常细胞凋亡和增殖机制的调控，从而导致不受约束的细胞分裂和扩散。
1. 遗传突变与癌症遗传突变是指基因组DNA序列的永久性改变，它可能导致基因功能的丧失或增强。
遗传突变在肿瘤发生和发展中起着重要作用。
例如，某些人群携带特定的突变体，在遭受特定环境因素刺激后更容易罹患某种类型的癌症。
这些突变可能会累积并导致正常细胞转化为恶性肿瘤细胞。
2. 表观遗传改变与癌症除了DNA序列上的突变外，表观遗传改变也是肿瘤发生的重要机制。
表观遗传改变是指影响基因表达而不涉及DNA序列改变的细胞遗传学变化，如DNA甲基化和组蛋白修饰。
这些修饰可以通过改变染色质结构和功能来调节基因表达，并对肿瘤形成起着关键作用。
3. DNA修复能力损害与癌症DNA修复系统是保持基因组完整性的重要机制，它能够纠正DNA中的错误或损伤。
当DNA修复系统发生损伤或缺陷时，细胞将面临累积的突变风险，从而增加癌症发生的可能性。
例如，BRCA1、BRCA2等基因在DNA双链断裂修复中发挥重要作用，其突变会显著增加乳腺和卵巢癌发生的风险。
二、肿瘤的发展机制肿瘤的发展是一个多步骤、多基因参与的过程。
正常细胞逐渐积累了一系列突变，从而失去了对分裂、凋亡、血管生成和免疫反应等过程的调控。
1. 细胞周期调控失衡肿瘤细胞往往存在细胞周期调控失衡的问题。
例如，癌细胞可能会进入无限增殖状态或逃脱正常细胞周期停滞检查点，从而形成快速生长的肿瘤。
2. 不受约束的增殖和分化正常细胞在一定条件下进行有序的增殖和分化。
但是，在肿瘤发展过程中，这种有序调控被破坏，细胞逃脱了对增殖和分化的约束。
结果导致肿瘤细胞无限制地增殖并失去其特定功能。
3. 血管生成促进肿瘤需要大量营养物质和氧气来支持不断增长的细胞群体。
表观遗传学与疾病发生的关联性
表观遗传学与疾病发生的关联性表观遗传学作为近年来兴起的新兴科学领域，是指对基因组中DNA序列以外的各种影响因素及其遗传效应的研究。
这其中包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、基因剪接等等。
通过这些研究，科学家们发现表观遗传学与许多人类疾病的发生密切相关。
那么，究竟是怎样的机制使得表观遗传学对疾病的发生产生影响呢？首先，我们需要了解到DNA甲基化是表观遗传学中被研究最为深入的一种修饰方式。
DNA甲基化是指将甲基分子与DNA分子结合，使得这些结合部位中的基因区域不再具有生物学表达的特性。
这种分子的结合过程发生在特定酶的作用下。
然而，当酶功能失调时，这种结合就会出现异常。
这就导致了DNA甲基化的紊乱，最终导致了人类的一些疾病的发生。
在这些疾病中，最为典型的就是癌症。
从表观遗传学的角度来看，癌症的发生不仅仅是由于基因的突变，还存在着表观遗传学上的异常。
举个例子，一项研究发现，许多普通的肿瘤组织都包含了DNA甲基化的不良影响。
这些不良影响可能会影响到基因的表达，从而导致癌症的发生。
通过对这些DNA甲基化位置的研究，科学家们可以预测出某些特定的基因会受到甲基化的影响，从而成为癌症的易感基因。
这也为癌症治疗提供了一些很重要的启示。
除了癌症外，表观遗传学还与神经系统疾病的发生密切相关。
多数情况下，这种机制是直接影响到神经元的发育和运行。
在一个健康的人体内，神经元的正常运转主要依靠某些基因的表达调控。
然而，对于某些人来说，这些基因的表达调控就会发生变异，从而导致神经元失调。
除了甲基化修饰，组蛋白修饰也是表观遗传学中另外一种重要的研究方向。
组蛋白修饰指的是将组蛋白中的一些氨基酸残基进行化学修饰，从而影响基因的表达。
而组蛋白的修饰主要受垃圾清除机制的影响。
一项研究就发现，一些常见的神经退行性疾病，如阿尔兹海默病和亚历兹默病，会影响到垃圾清除机制，从而导致组蛋白的异常修饰，最终导致神经元的死亡。
此外，非编码RNA和基因剪接等新的表观遗传学研究领域也被证明与一系列人类疾病的发生有关。
表观遗传学在生理和疾病中的作用
表观遗传学在生理和疾病中的作用表观遗传学是一门研究影响基因表达方式的继承性调控机制的学科。
与经典遗传学不同的是，表观遗传学不涉及DNA序列的改变，而是研究细胞在特定环境下怎样选择性地激活或抑制基因表达，以达到复杂的生物调节和适应。
表观遗传学涉及的调控机制很多，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、三维染色体结构、翻译后修饰等等，并且这些机制间相互作用，相互影响。
表观遗传学对于生理和疾病方面的研究都有着重要的作用。
表观遗传学在胚胎发育和细胞分化中的作用胚胎发育和细胞分化是复杂的、高度调控的生物过程，涉及到大量的基因表达和转录调控。
表观遗传学在这些方面发挥着重要的作用。
最早进入表观遗传学研究领域的是DNA甲基化机制，即DNA分子上附着一种甲基基团，从而影响基因的表达。
在胚胎发育和细胞分化的过程中，DNA甲基化会发生重要变化，它高度调控基因的表达和细胞命运决定。
一些重要的基因会在某个特定时期发生甲基化变化，从而演化出特定的表达模式。
此外，组蛋白修饰也参与了胚胎发育和细胞分化。
组蛋白修饰是调节基因活动和核染色质结构的过程，包括乙酰化、甲基化、磷酸化等。
细胞分裂和细胞分化时会发生组蛋白修饰的变化，从而使其成为命运决定的基础。
表观遗传学对于胚胎发育和细胞分化的研究不仅可以揭示胚胎发育和生殖生物学的基础问题，还能为放射生物学和毒理学等领域的应用提供支持。
表观遗传学在肿瘤发生和治疗中的作用表观遗传学在肿瘤的发生和治疗方面也有着重要的作用。
肿瘤疾病中的基因突变和表观遗传学的变化共同组成了肿瘤发生的分子机制。
在某些肿瘤发生中，DNA甲基化和组蛋白修饰的变化使得一些肿瘤抑制基因失去活性，而一些肿瘤相关基因的过度表达则是由于表观遗传学变化的结果。
这些特定的表观遗传学变化成为了肿瘤分子标志物的潜在来源。
表观遗传学变化也与肿瘤的治疗和预后有关。
肿瘤治疗过程中的某些药物可以直接作用于表观遗传学，如DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
表观遗传学
6.癌基因种系突变和抑癌基因种系突变： 通常情况下癌基因和抑癌基因处于动态平 衡，使细胞处于正常的发育生长和分化状态中， 一旦抑癌基因有遗传缺失，癌基因活性异常， 细胞过度生长则倾向肿瘤的发生。
肿瘤分子遗传学新进展
DNA水平的研究： 1． 定位克隆癌基因和抑癌基因 利用各种DNA多态性标记对癌基因或抑癌基因进 行染色体定位进而克隆该基因。 2． 比较基因组杂交（comparative genomic hybridization,CGH） 比较基因组杂交是将荧光素分别标记在去除了重 复序列的肿瘤及正常细胞基因组DNA上，然后分别与 正常染色体进行原位杂交，对该两种不同探针与各个 染色体杂交后的信号进行比较，以了解该肿瘤中细胞 在不同染色体上缺失或扩增的状态。1. Nhomakorabea2.
E-cadherin在贲门腺癌组织中的甲基化率为 68.5%，显著高于癌旁组织，并与其蛋白表达 有明显的相关性。 RASSF1A在在贲门腺癌组织中的甲基化率为 58.7%，显著高于癌旁组织，且其高甲基化与 cyclin D1蛋白表达之间有明显的相关性。
3. HLTF基因在贲门腺癌组织中的甲基化率为 45.8%，显著高于癌旁组织。 4. TSP1在贲门腺癌组织中的甲基化率为35.4%， 显著高于癌旁组织，并与其蛋白表达有明显的 相关性, 且其在贲门腺癌中的高甲基化与 TGF-β1蛋白表达之间有明显的相关性。
肿瘤的遗传学与表观遗 传学研究
肿瘤的发生是一个多基因多途径的复杂多阶段 过程。 肿瘤的发生是遗传和环境因素相互作用的结果， 遗传决定了个体的遗传易感性，而环境因素决 定了什么样的易感个体患癌。
传统的由多途径多步骤的基因突变引起肿 瘤的观点日益受到挑战。约翰霍普金斯大学的 研究者认为，肿瘤最早的发生可能源自干细胞 阶段的表遗传学改变（epigenetic alterations）。
神经系统疾病遗传和表观遗传机制的研究进展
神经系统疾病遗传和表观遗传机制的研究进展随着科技的不断进步和医学领域的不断发展，人们对神经系统疾病的研究越来越深入，其中，遗传和表观遗传机制越来越受到重视。
在这篇文章中，我们将会探讨神经系统疾病遗传和表观遗传机制的研究进展，从而更好地认识和了解神经系统疾病。
遗传机制是指孟德尔遗传学中传递遗传信息的规律和基因发生的相应变化及其遗传模式。
随着现代生物学和分子生物学的进展，越来越多的遗传和分子遗传学的方法被用来确定神经系统疾病的遗传异质性和相应基因的致病性。
例如，近年来，基因突变（包括单基因遗传和多基因遗传）被证实是神经系统疾病发生的主要机制之一。
其中，单基因遗传（如亨廷顿病、自闭症）通常具有明显的遗传特征，而多基因遗传（如帕金森病、阿尔茨海默病）则受到环境因素和基因相互作用之影响。
以亨廷顿病为例，亨廷顿病是一种迟发性神经退行性疾病，其致病基因是在1993年从染色体4号上克隆出来的，该基因编码了一种被称为亨廷顿蛋白的蛋白质。
该基因的突变会导致亨廷顿蛋白的异常聚集和毒性作用，从而导致神经元的死亡，使人患上亨廷顿病。
因此，当前的治疗方法主要是针对亨廷顿蛋白的聚集来进行，例如，通过RNAi和ASO靶向下调亨廷顿基因表达从而延缓病情进展。
此外，基因治疗领域的不断进展和基因编辑技术的应用也为亨廷顿病的治疗提供了新的思路和方法。
除了遗传机制之外，表观遗传机制也是神经系统疾病研究的重要领域之一。
表观遗传机制是指在基因组水平上对基因功能进行调节的一种新型遗传表达形式，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。
它们通过改变染色质的结构和紧密度，而不改变DNA序列，影响基因表达的进程。
越来越多的研究表明，表观遗传变异与许多神经系统疾病有关，如自闭症谱系障碍、精神分裂症和帕金森病。
以自闭症为例，自闭症是一种影响社交交往和沟通能力的神经系统疾病，它的遗传原因仍然不完全清楚。
最近的研究发现，自闭症患者的DNA甲基化状态存在异常变化，这些甲基化变化可能与这种疾病的致病物质有关。
表观遗传学在疾病中的作用及其研究进展
表观遗传学在疾病中的作用及其研究进展表观遗传学是研究基因表达和细胞命运发展等生命过程中非DNA序列变化的学科，涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和染色体构象等多个方面。
表观遗传学的研究对于理解疾病的发生、进展和治疗具有重要的意义。
本文将在此探讨表观遗传学在疾病中的作用和最新研究进展。
表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生、进展和治疗密切相关。
例如在肿瘤等疾病中，DNA甲基化水平和组蛋白修饰异常常常会影响基因的表达和调控，并进而导致癌症相关的基因突变和肿瘤的进展。
在心血管疾病中，DNA甲基化异常和组蛋白修饰异常也可能影响心血管相关基因的表达和调控，并进而导致心血管疾病的发生和进展。
另外，表观遗传学与神经系统疾病、免疫系统疾病、遗传性疾病等多个方面都有密切关系。
时代背景下的表观遗传学研究"生命的基本单位是细胞"这一观念在21世纪前十年得到了进一步的发展。
随着高通量测序技术的不断发展和成熟，人们开始意识到一个基本问题：相比一个基因组，生物体的可变性要大得多，未来研究的重心则必将转向探究这种可变性与生命现象之间的关系。
由此，更多研究重心便转向了表观遗传学这个充满未知的领域。
20世纪90年代，人类基因组计划的启动使人类对基因层面的认知得到了巨大提升，这也促成了表观遗传学的研究进程。
在当时，学界一般认为DNA序列是唯一且足以解释遗传变化的因素。
然而，由于许多人发现基因在细胞命运方面的表现异常，于是学界开始了对非DNA序列变化的研究。
在这个背景下，表观遗传学这个新兴领域得以以独立的、有机的方式发展。
近年来，研究人员对表观遗传学的重视程度不断提升，研究方法也从单维度转向多维度，同时也不断紧盯细胞转录组学、精准医学等相关前沿研究方向之中。
因此，表观遗传学的研究前景和应用价值也不断扩大。
表观遗传学在疾病诊断和治疗中的应用表观遗传学的研究进展为疾病的诊断和治疗带来了希望。
举例来说，在肿瘤诊断中，通过检测甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学变化可以实现早期肿瘤的检测和诊断。
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项目名称：肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制首席科学家：裴钢中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2005.12至2010.11依托部门：中国科学院一、研究内容关键科学问题本项目将探索和回答：细胞内DNA甲基化和染色质修饰的表观遗传谱式的建立及其动态平衡的维持机制；表观遗传信息对基因的选择性表达和对生命活动的调控机制；表观遗传失调在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展中的作用机制。
研究内容本项目组织了国内优秀团队，分四个部分八个课题，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。
第一部分采用模拟正常生理状态的细胞、动物模型，从分离筛选调控染色质修饰的因子出发，研究细胞如何建立和维持表观遗传谱式的机制，阐明负责细胞增殖、分化与功能特化的关键基因在染色质水平上的转录调控规律。
第二部分从基础和病理两个方面研究肿瘤细胞去分化及无节制增殖的表观遗传学基础，揭示肿瘤发展的不同阶段DNA甲基化和染色质重塑的异常及其动态变化。
第三部分研究神经细胞生长、分化和死亡过程的表观遗传调控机制，揭示神经退行性疾病发生、发展各阶段中重要功能基因DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑的动态变化特征，研究引起神经细胞定向分化及病变的环境因素对表观遗传网络的影响。
第四部分针对正常细胞生长分化与疾病状态下基因组甲基化谱式重编的普遍性和重要性，以表观基因组平台和生物信息学分析为手段，结合基础和临床研究资料，规模化系统鉴定发生表观遗传调控异常的疾病相关基因，确定这些基因在药物筛选与诊断治疗方面的意义。
本项目四个部分，分别侧重于表观遗传学基础问题、肿瘤细胞去分化与增生、神经退行性疾病中神经元的分化与死亡和高通量生物信息学分析，进行较系统的表观遗传学研究，既突出重点，又相互促进。
二、预期目标总体目标：本项目瞄准肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基本问题，整合国内优秀团队，通过从基础到临床，临床到基础二个方向的研究，从染色质水平上揭示表观遗传调控缺陷及其动态变化与胃癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤及以老年痴呆症为代表的神经退行性疾病发生、发展的关系；阐明引起相关功能基因发生表观遗传调控紊乱的关键信号分子、途径及网络；绘制一个正常生长分化过程中细胞响应内外因子变化而发生分化、功能特化及死亡，连接受体、转录因子、转录调控顺式元件及染色质修饰酶的运行通路，从而建立研究病理变化的参照系统；获得一批有自主知识产权的重要成果，以期发现一些针对几类重要肿瘤和神经退行性疾病的药物作用靶点，为这些人类重大疾病的预防、诊断作出贡献。
五年目标：1．形成三个针对相关重大疾病表观遗传学分子基础的研究体系：1）从分子、细胞到动物水平，研究生长发育过程中参与表观遗传调控的因子、途径及相互作用网络，建立生理状态下表观遗传调控研究的理论模型，作为疾病状态下表观遗传调控研究的参照体系。
2）鉴定表观遗传调控紊乱的肿瘤相关基因并阐明它们影响细胞去分化和无节制增殖的作用机理。
3）神经元生长、分化与死亡过程中，在信号转导分子作用下实现功能基因表观遗传调控的分子基础，鉴定逆转表观遗传调控异常的关键位点。
2．鉴定三种以上可供相关肿瘤、神经退行性疾病诊治的重要标识物，发现一些潜在新药开发靶点，申请5项以上发明专利。
3．在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文50篇以上。
三、研究方案总体研究思路本项目围绕关键科学问题，利用多种细胞、动物模型和大量临床标本，采用分子生物学、细胞生物学方法，结合和发展高通量表观遗传组学和生物信息学分析技术，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。
力争在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展的表观遗传机制上获得理论突破，发现若干可供上述疾病临床诊断的标识物和潜在的新药研究靶点。
本项目分为四部分八个课题，每部分含两课题。
第一、二课题侧重于表观遗传学的基础问题，研究生长发育过程中DNA甲基化谱式建立和维持的机制以及染色质结构变化与基因功能这一基因调控领域的核心问题，这些课题的研究成果将为相关疾病的研究建立生理参照体系。
第三、四课题重点研究肿瘤发生、发展中的DNA甲基化异常和染色质重塑特点；第五、六课题针对表观遗传作用明显的神经退行性疾病；上述四个课题将从基础和临床结合的角度阐明肿瘤与神经退行性疾病生物学表型发生、发展的表观遗传学基础。
第七、八课题着眼于规模化鉴定发生表观遗传调控异常的上述疾病相关基因，同时课题研究过程中建立和完善的技术方法将促进其它课题的研究进展。
肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制本项目参与研究者在所采用的模型系统上都有多年的研究积累，来自临床医疗研究机构的研究者收集分类了大量的宝贵临床资料，这些研究者近年在表观遗传学领域的研究中利用这些模型、临床资料取得了令国际瞩目的研究成果，显示了很强的研究创新实力，是保证本项目顺利实施的基础，通过进一步的深入探索，相信定能在肿瘤和神经退行性疾病的表观遗传致病机制上有新的理论突破，并获得有具有应用价值的疾病标识物和潜在新药研究靶点。
课题一、DNA甲基化谱式的建立与维持负责人：徐国良，研究员，40岁，中科院上海生科院生化与细胞所曹晓风，研究员，39岁，中科院遗传与发育所学术骨干：鲍时来，副研究员，40岁，中科院遗传与发育所研究目标：分离鉴定调控DNA甲基化谱式形成的反式因子（如小分子RNA、DNA 结合蛋白以及识别特定组蛋白修饰的蛋白）和顺式作用元件，阐明生长发育过程中重要功能基因发生甲基化水平动态变化的内在规律及基因组特异性甲基化谱式建立与维持的分子机制,以及这种内在规律与肿瘤等疾病的发生、发展的关系，为这些疾病的诊断和防治提供理论依据。
在国际一流杂志（IF>10）发表论文2篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文5篇以上。
研究内容：在多能性畸胎瘤细胞中分离先导性甲基化酶Dnmt3a/Dnmt3b蛋白复合体, 在拟南芥中筛选发生甲基化缺陷的突变体，鉴定参与甲基化的基因与蛋白。
通过RNAi等手段验证新发现的因子在胚胎干细胞体外诱导分化中功能基因甲基化过程中的作用。
再利用小鼠转基因和基因剔除实验分析证实这些新颖因子在动物生长发育过程中基因组甲基化谱式重编中的作用。
预算经费：17％课题二、染色质结构与功能负责人：周金秋，研究员，39岁，中科院上海生科院生化与细胞所学术骨干：韦玉生，副研究员，30岁，中国医科院基础医学所谢幼华，研究员，36岁，中科院上海生科院生化与细胞所研究目标：揭示细胞内识别特定染色质区域而启动异染色质化进程的机制，揭示组蛋白不同位点修饰和不同类型修饰的组合随着细胞内外环境因子的不同而变化的机制；阐明基因簇中各基因阶段性表达的表观遗传调控机制；明确调控DNA甲基化和组蛋白修饰的关键因子的生物学功能；发表IF>10的论文1-2篇，IF>5的论文6-8篇。
研究内容：利用酵母端粒异染色质的形成沉默附近基因的系统，研究DNA甲基化与组蛋白各种修饰之间的时空关系，为研究高等生物染色体的非活性区DNA甲基化与异染色质化的关系开辟新的途径。
同时，利用重要物质代谢关键调控基因和基因簇表达调控网络为模型系统，研究基因调控区在不同细胞内外条件下染色质组分的修饰及其规律性组合变化与基因转录活性的关系；探索调控这些染色质组分修饰变化的关键调控因子/辅因子/染色质组分修饰酶组合及其调控机制以及它们在体内具有的生物学功能。
利用小鼠转基因或基因剔除技术，研究发现的新调控因子体内的生物学功能以及与疾病发生、发展的可能联系。
预算经费：17.5％课题三、DNA甲基化异常与肿瘤发生发展负责人：朱卫国，教授，42岁，北京大学医学部邓大君，教授，44岁，北京大学肿瘤学院学术骨干：周静，主管技师，33岁，北京大学肿瘤学院研究目标：筛选胃癌和结肠癌细胞中甲基化诱导失活的肿瘤抑制基因，分析DNA 甲基化模式与基因表达的关系，明确甲基化结合蛋白(MBD)在DNA甲基化诱导基因失活中的关键作用，确定与MBD相互作用的反式作用元件；明确特定基因异常甲基化与肿瘤发生的时空关系，用特异的肿瘤抑制基因的甲基化分析来预测上皮异型增生癌变的潜能，为肿瘤发生和癌前病变的诊治提供理论基础。
在国际生物，医学杂志上发表文章： IF>10以上的文章1篇,IF>5的文章5篇。
鉴定一种可供相关肿瘤诊治与新药开发等研究的重要靶标系统，申请1项以上发明专利，促进开发有自主知识产权的新药及产业化。
研究内容：建立肿瘤细胞中特异肿瘤抑制基因甲基化导致基因失活的表观遗传学模型，确定甲基化密度及特异结合位点甲基化的状态，检测肿瘤抑制基因在甲基化状态下的表达情况，确定MBD与特异甲基化结合位点结合的情况；选择患者上皮异型增生病灶DNA，分析肿瘤抑制基因的甲基化情况，随访调查肿瘤抑制基因的甲基化与肿瘤发生发展的关系；建立异常甲基化细胞原位显示方法，研究异常甲基化与肿瘤发生的时空关系；通过人工合成甲基化DNA结合蛋白，建立甲基化失活基因特异性逆转方法。
预算经费： 11.5％课题四、染色质重塑与肿瘤发生发展负责人：尚永丰，“长江学者”教授，41岁，北京大学医学部黄百渠，“长江学者”教授，56岁，东北师范大学学术骨干：曾宪录，教授，45岁，东北师范大学研究目标：在核受体介导的基因转录调控中对染色质重塑的形式和机理、染色质重塑在性激素相关肿瘤的变化形式与特点等方面取得进展；在肌动蛋白参与染色质重塑和基因转录调控、乙酰化／去乙酰化参与热休克蛋白基因、细胞周期相关调控的机制、认识组蛋白乙酰化修饰在表观遗传调控机制中的作用等方面将取得部分突破，产生一批具有原创性的研究成果。
在国际有影响的学术刊物上发表论文，其中IF>5的论文5－7篇，IF>10的论文2篇以上。
建立起有效的筛选具有抗癌活性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的方法和技术平台，并获得一批（5－10个）HDI抗癌药物的先导化合物。
研究内容：选择严重影响我国人名身体健康的一些主要恶性肿瘤，包括乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌等，以肿瘤细胞系、肿瘤组织结合正常组织为模型，以雌激素受体和雄激素受体的早晚期靶基因为对象验证“组蛋白密码由启动密码和转录密码两部分组成”的假说；以雌激素受体及其相关肿瘤乳腺癌和子宫内膜癌、雄激素受体及其相关肿瘤前列腺癌为模型，探讨肿瘤细胞染色质结构变化与“组蛋白密码”变化的特点及这些变化与基因表达和肿瘤发生发展的关系，了解染色质重塑在肿瘤细胞由“量”（染色质重塑形式）变到“质”（对基因表达的影响）变，进而影响细胞表型变化的机理；在原有工作的基础上，进一步探讨核受体协同激活因子AIB1和染色质重塑因子BRCA1在乳腺癌发病中的机理；进一步深入探讨乙酰化/去乙酰化修饰调控的分子机制及进行特异性去乙酰化酶抑制剂的筛选及其抗肿瘤活性研究。