最新医学分子遗传学第四章-表观遗传学与疾病教学讲义ppt课件
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表观遗传学教学课件
患者的预后情况。
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术，可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰，了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平，研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘，寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用， 它们通过与mRNA相互作用，影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团， 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达，与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点，推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术，如高通量测序、染色质免疫 沉淀等，技术难度较大，需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据， 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗，即根据患者的表观 遗传学特征，制定个性化的治 疗方案。例如，针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如，通过调整饮食 和生活方式等，可以改变个体 的表观遗传学特征，从而预防 某些疾病的发生。
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术，可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰，了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平，研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘，寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用， 它们通过与mRNA相互作用，影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团， 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达，与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点，推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术，如高通量测序、染色质免疫 沉淀等，技术难度较大，需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据， 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗，即根据患者的表观 遗传学特征，制定个性化的治 疗方案。例如，针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如，通过调整饮食 和生活方式等，可以改变个体 的表观遗传学特征，从而预防 某些疾病的发生。
2024年度-遗传学表观遗传学PPT课件
研究生物遗传信息传递、表达和调控 的科学。
研究领域
包括基因结构、功能、表达调控，基 因突变、重组、进化，以及遗传与发 育、免疫、疾病等关系。
4
遗传物质基础：DNA与RNA
DNA
脱氧核糖核酸，生物体主要遗传物质，由碱基、磷酸和脱氧 核糖组成。
RNA
核糖核酸，参与蛋白质合成过程，由碱基、磷酸和核糖组成 。
染色质重塑过程及影响因素
ATP依赖的染色质重塑复合物
01
利用ATP水解产生的能量改变核小体结构，使DNA易于接近转
录因子。
组蛋白变体
02
替换常规组蛋白，改变染色质结构和功能。
非编码RNA
03
通过与DNA或蛋白质相互作用调节染色质结构和基因表达。
Байду номын сангаас
21
组蛋白修饰在基因表达调控中作用
01
组蛋白修饰影响转录因子结合
非编码RNA在肿瘤中发挥着重要的调控作用，包括miRNA、lncRNA 等，它们可通过表观遗传学机制影响肿瘤的发生和发展。
29
神经退行性疾病中表观遗传学机制探讨
DNA甲基化与神经退行 性疾病
DNA甲基化在神经退行性疾病中的研究日 益增多，其与疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰与神经退行性疾 病
组蛋白修饰在神经退行性疾病中也发挥着重要作用 ，如乙酰化、磷酸化等修饰可影响神经元功能和生 存。
磷酸化
调节蛋白质构象和活性，影响DNA与组蛋白 相互作用。
甲基化
可发生在不同氨基酸残基上，具有不同效应 ，如基因激活或抑制。
泛素化
标记蛋白质进行降解，参与转录调控和DNA 损伤修复。
19
组蛋白修饰酶系及其作用机制
研究领域
包括基因结构、功能、表达调控，基 因突变、重组、进化，以及遗传与发 育、免疫、疾病等关系。
4
遗传物质基础：DNA与RNA
DNA
脱氧核糖核酸，生物体主要遗传物质，由碱基、磷酸和脱氧 核糖组成。
RNA
核糖核酸，参与蛋白质合成过程，由碱基、磷酸和核糖组成 。
染色质重塑过程及影响因素
ATP依赖的染色质重塑复合物
01
利用ATP水解产生的能量改变核小体结构，使DNA易于接近转
录因子。
组蛋白变体
02
替换常规组蛋白，改变染色质结构和功能。
非编码RNA
03
通过与DNA或蛋白质相互作用调节染色质结构和基因表达。
Байду номын сангаас
21
组蛋白修饰在基因表达调控中作用
01
组蛋白修饰影响转录因子结合
非编码RNA在肿瘤中发挥着重要的调控作用，包括miRNA、lncRNA 等，它们可通过表观遗传学机制影响肿瘤的发生和发展。
29
神经退行性疾病中表观遗传学机制探讨
DNA甲基化与神经退行 性疾病
DNA甲基化在神经退行性疾病中的研究日 益增多，其与疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰与神经退行性疾 病
组蛋白修饰在神经退行性疾病中也发挥着重要作用 ，如乙酰化、磷酸化等修饰可影响神经元功能和生 存。
磷酸化
调节蛋白质构象和活性，影响DNA与组蛋白 相互作用。
甲基化
可发生在不同氨基酸残基上，具有不同效应 ，如基因激活或抑制。
泛素化
标记蛋白质进行降解，参与转录调控和DNA 损伤修复。
19
组蛋白修饰酶系及其作用机制
表观遗传学简述ppt课件.pptx
总结
表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去 执行DNA遗传信息的指令，它通过有丝分裂和减数 分裂将遗传信息从上一代传递给下一代。
决定表观遗传学过程的主要因素为DNA的甲基化、 组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控,这4个 因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质 结构还有待进一步研究。
甲基转移作用通常发生在 5′-胞嘧啶位置上, 具有调 节基因表达和保护DNA该 位点不受特定限制酶降解 的作用。
2、组蛋白修饰
组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白,是一类 小分子碱性蛋白质,有5种类型:H1、H2A、H2B、H3、 H4,它们富含带正电荷的碱性氨基酸,能够同DN中带 负电荷的磷酸基团相互作用。
小组成员及分工
谢吕欣：表观遗传学最新研究进展资料查找 陈绪：表观遗传学作用机制资料查找、PPT报告 庞锡泉：表观遗传学前沿方向资料查找 金丽菁：PPT制作、文献资料汇总整理
THANK YOU FOR WATCHING
染色质重塑是指 在能量驱动下核 小体的置换或重 新排列,它改变了 核小体在基因启 动子区的排列,增 加了基础转录装 置和启动子的可 接近性。染色质 重塑主要包括2 种类型:
依赖共 价结合 反应的 化学修
饰
利用ATP水解所产生的能量使核小体 结构发生如下4种突变：(1)核小体在 DNA上的滑动；（2）DNA和核小体的 解离；（3）将组蛋白八聚体从染色 质上去除；（4）组蛋白变异体和经 典组蛋白间的置换
表观遗传学的前沿研究与进展
1.非编码RNA的进展
随着复杂性的增加，非蛋白质编码序列日益成为多细 胞生物的基因组的主导者，其相反与蛋白质编码基因， 相当的稳定。它能够在大多数哺乳动物基因组，甚至 所有真核生物细胞和组织中表达，越来越多的证据表 明，非编码ＲＮＡ的表达涉及到基因表达的调控。
细胞与分子生物学理论-表观遗传学与疾病.ppt
Regulatory domain
Dnmt1
PCNA
RFT
NLS
CXXC BAH
Dnmt2 (weak activity)
Catalytic domain
I IV VI
IX X
Dnmt3a (de novo methylation of CpG)
PWWP
ATRX
Dnmt3b (de novo methylation of CpG)
DNA around the centromere is usually packaged as heterochromatin.
Densely packaged heterochromatin
Less densely packaged euchromatin
© 2013 American Society of Plant Biologists
© 2013 American Society of Plant Biologists
The Histone Code
• Histones can be modified by
– Acetylation (Ac) – Ubiquitination (Ub) – Methylation (Me) – Phosphorylation (P) – Sumoylation (Su)
“Diego”
Coat Colors of Genetically Identical Agouti Mice Liter Mates
This is epigenetics!
What is epigenetics?
➢ Waddington's Classical Epigenetic Landscape In 1957, Conrad Waddington proposed the concept of an epigenetic landscape to represent the process of cellular decisionmaking during development.
表观遗传学课件 PPT
核小体
• 核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。 • 核小体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。 • 核小体定位机制：
内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长度 特性重复出现。
• 核小体定位的意义：
核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
• 组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰 大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Arg残基上，可以与 基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决 于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。 泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素Байду номын сангаас白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰（如ADP的核糖基化）
组蛋白修饰的检测方法
1.免疫染色
2.染色质免疫共沉淀
3.质谱
三、染色质重塑
• 染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学 机制。 • 染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小 体变化为基本特征的生物学过程。 • 组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变 染色质结构，从而影响邻近基因的活性。
ton) 在 Endeavour 杂志
首次提出表观遗传学。
基因型的遗传(heredity)或
传承(inheritance)是遗传学
研究的主旨 ,而基因型产生
表型的过程则是属于表观
遗传学研究的范畴。
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上 研究高等生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因
表观遗传学概论课件
03
表观遗传变异与疾病关系
肿瘤发生发展中表观遗传变异作用
DNA甲基化异常
抑癌基因高甲基化导致沉默，原癌基因低甲基化而活 化。
组蛋白修饰改变
组蛋白乙酰化、甲基化等修饰异常影响染色质结构和 基因表达。
非编码RNA调控
miRNA、lncRNA等通过调控靶基因表达参与肿瘤发 生发展。
神经系统疾病中表观遗传变异影响
脂肪代谢异常
表观遗传变异调控脂肪细胞分化和脂质代谢相 关基因表达，引发脂肪代谢异常。
糖尿病及其并发症
表观遗传变异在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥重要作用。
其他类型疾病与表观遗传变异关系
自身免疫性疾病
表观遗传变异影响免疫细胞分化和功能，导 致自身免疫性疾病。
心血管疾病
表观遗传变异与高血压、动脉粥样硬化等心 血管疾病的发生发展有关。
表观遗传学特点
在不改变DNA序列的前提下，通 过DNA甲基化、组蛋白修饰等方 式调控基因表达。
表观遗传学与遗传学关系
表观遗传学与遗传学相互补充，共同揭示生物遗 传信息的传递和表达机制。
遗传学关注基因序列的遗传信息，而表观遗传学 关注基因表达的调控机制。
二者在生物发育、疾病发生发展等方面具有密切 联系。
组蛋白修饰
定义
组蛋白修饰是指对组蛋白 分子进行化学修饰的过程 ，包括乙酰化、甲基化、 磷酸化等。
机制
通过组蛋白修饰酶的催化 作用，对组蛋白的特定氨 基酸残基进行修饰，改变 组蛋白的电荷和构象。
功能
影响染色质的结构和功能 ，进而调控基因的表达。 与细胞分化、发育、记忆 等生物学过程密切相关。
非编码RNA调控
甲基化DNA免疫共沉淀技术
利用特异性抗体与甲基化DNA结合，通过免疫共 沉淀的方法富集甲基化DNA片段，再进行高通量 测序分析。
表观遗传学课件(带目录)
表观遗传学课件一、引言表观遗传学是研究基因表达调控机制的一门学科，它涉及到基因序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种调控机制对于生物体的生长发育、细胞分化、疾病发生等过程具有重要作用。
本文将对表观遗传学的基本概念、调控机制及其在疾病中的应用进行详细阐述。
二、表观遗传学的基本概念1.基因表达调控：基因表达调控是指生物体通过一系列机制，控制基因在特定时间和空间的表达水平。
基因表达调控是生物体生长发育、细胞分化、环境适应等生命现象的基础。
2.表观遗传修饰：表观遗传修饰是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调控基因表达的过程。
3.表观遗传学的研究内容：表观遗传学主要研究基因表达调控的分子机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。
三、表观遗传学的调控机制1.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，将甲基基团转移至DNA分子的过程。
DNA甲基化通常发生在基因的启动子区域，抑制基因表达。
2.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指在组蛋白分子上发生的一系列化学修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的结合状态，从而调控基因表达。
3.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使基因的表达状态发生改变的过程。
染色质重塑可以通过改变核小体结构、DNA甲基化、组蛋白修饰等方式实现。
4.非编码RNA调控：非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，包括miRNA、lncRNA、circRNA等。
这些RNA分子可以通过与mRNA结合、调控转录因子活性等方式调控基因表达。
四、表观遗传学在疾病中的应用1.癌症：表观遗传学在癌症研究中的应用主要涉及肿瘤发生、发展和治疗。
研究发现，癌细胞的表观遗传修饰模式发生改变，导致肿瘤相关基因的表达异常。
通过研究这些表观遗传修饰，可以为癌症的早期诊断、预后评估和治疗提供新靶点。
表观遗传学简介ppt课件
表观遗传学简介
Jomi
20131121
·表观遗传学简介
基因突变？？
2
·表观遗传学简介
·表观遗传学概述 ·表观遗传学研究内容 ·表观遗传学研究意义
3
·表观遗传学概述
-表观遗传（Epigenetics）
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞 分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表达 调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因表 达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNA甲基化，组蛋白 修饰等功能 ), 及基因型对表型的决定作用。
泛 素 是一种存在于大多数真核细胞中的小蛋白 ， 它的主 要功能是标记需要分解掉的蛋白质，使其被水解 ； 当附有泛 素的蛋白质移动到桶状的蛋白酶的时候，蛋白酶就会将该蛋 白质水解 ， 泛素也可以标记跨膜蛋白，如受体，将其从细胞 膜上除去。
17
·表观遗传学研究内容
-染色质重塑（chromatin remodeling）
·转录抑制复合物干扰基因转录。 甲基化DNA结合蛋白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其
他一些蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因子与启动子 区靶序列的结合，从而影响基因的转录。
·通过改变染色质结构而抑制基因表达。 染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化和
去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。
21
·表观遗传学研究内容
siRNA介导的RNAi
22
·表观遗传学研究内容
miRNA（microRNA）介导的RNAi
23
·表观遗传学研究内容
-其他内容
转录后基因沉默（Post-transcriptional Gene Silencing ,PTGS） 研究结果发现有大量的转基因植株不能正常表达，通常这并不是由
Jomi
20131121
·表观遗传学简介
基因突变？？
2
·表观遗传学简介
·表观遗传学概述 ·表观遗传学研究内容 ·表观遗传学研究意义
3
·表观遗传学概述
-表观遗传（Epigenetics）
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞 分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表达 调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因表 达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNA甲基化，组蛋白 修饰等功能 ), 及基因型对表型的决定作用。
泛 素 是一种存在于大多数真核细胞中的小蛋白 ， 它的主 要功能是标记需要分解掉的蛋白质，使其被水解 ； 当附有泛 素的蛋白质移动到桶状的蛋白酶的时候，蛋白酶就会将该蛋 白质水解 ， 泛素也可以标记跨膜蛋白，如受体，将其从细胞 膜上除去。
17
·表观遗传学研究内容
-染色质重塑（chromatin remodeling）
·转录抑制复合物干扰基因转录。 甲基化DNA结合蛋白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其
他一些蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因子与启动子 区靶序列的结合，从而影响基因的转录。
·通过改变染色质结构而抑制基因表达。 染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化和
去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。
21
·表观遗传学研究内容
siRNA介导的RNAi
22
·表观遗传学研究内容
miRNA（microRNA）介导的RNAi
23
·表观遗传学研究内容
-其他内容
转录后基因沉默（Post-transcriptional Gene Silencing ,PTGS） 研究结果发现有大量的转基因植株不能正常表达，通常这并不是由
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细胞间期染色质的结构是动态的
核心组蛋白的组装与修饰
◦核心组蛋白与核小体组装
基本组装单位：H3-H4四聚体（ H32-H42），H2A-H2B二聚体
in vitro
√ in vivo
◦ 核小体的复制
√ 八聚体保留复制
八聚体随机组合复制
◦ 组蛋白的共价修饰与组蛋白密码
组蛋白N端尾部无序结构延伸至核小体外 修饰类型：乙酰化（Lys/K） 、甲基化（Lys/K）、磷酸化（
医学分子遗传学第四章-表 观遗传学与疾病
Questions:
∑(细胞事件)=个体的生命事件？如何看待一个个体 的一生？
扁鹊见蔡桓公说的话与表观遗传学有关系吗？ 第三代试管婴儿安全吗？会有哪些潜在风险？ 一卵双生的差异=表观遗传的差异？
本章内容提要
什么是表观遗传学 表观遗传修饰的机制
◦ 表观遗传修饰的位点 ◦ 染色质的物理结构 ◦ 表观遗传状态的遗传与改变 ◦ 生殖发育中的印记遗传
表观修饰复合物内部相互调控
DNA甲基化状态指导恢复组蛋白 修饰
组蛋白修饰指导恢复DNA甲基化
小结2 表观遗传修饰的建立与维持（遗传）机制
特异性DNA序列被调控因 子识别
在染色质特定位点建立表 观遗传修饰 ◦DNA从头甲基化酶（ Dnmt3A/B） ◦组蛋白去乙酰化酶（ HDACs） ◦组蛋白甲基转移酶
表◦异观染遗色传质结修合饰蛋的白建（如立
HP1）
染色质复制后的状态
◦亲代链CpG岛全甲基化→ 子代链CpG岛半甲基化 ◦新旧核心组蛋白H3-H4四 聚体与H2A-H2B二聚体随 机组合——旧组蛋白修饰 状态（可能）被保留，新 组蛋白未被修饰
表观修饰状态的恢复
◦DNA维持性甲基化酶（
表Dn观m遗t1）传修饰的维持
每个结构域内功能独立，不同结构域间 无相互影响。
生物化学证据
染色质结构域中的功能元件
◦ 绝缘子（insulator）：能阻断基因激活或失活效应的DNA元件， 通过结合特异蛋白发挥功能，尚未发现序列特异性。
◦ 基因座控制区域（locus control region，LCR）：含DNA超敏位 点，可控制整个染色质结构域的活性。
Ser/S）、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化等。
◦ 组蛋白密码（Histone code）
定义：组蛋白不同氨基酸 残基的不同共价修饰所代 表的生物学信息（表观遗 传信息）。
主要修饰靶点：H3，H4 修饰稳定性：甲基化>乙
酰化>磷酸化
◦ 组蛋白的共价修饰控制基因 的转录活性
◦组蛋白的共价修饰是动态 非的
色质，包括异染色质和部分常染色质。
染色质（chromatin）的化学组成
染色质的主要化学成份是DNA，组蛋白，非组蛋白和
少量的RNA（cRNA）。组成染色质的各种化学成份的比 例大致是：
染色质
DNA 组蛋白
1
被修饰的靶点
1
非组蛋白 0.5 - 1.5
cRNA
0.05
修饰与调控 染色质活性
染色质的基本组成单位——核小体（nucleosome）
非活性染色质形成机制（成核—扩散）
异染色质在特殊序列处形成核心 （DNA甲基化与组蛋白甲基化等 ）
募集异染色质蛋白（如HP1） 异染色质蛋白自主聚集，沿染色
质扩散，终止于绝缘子
两种类型的DNA甲基化酶
从头合成甲基化酶（Dnmt3A，Dnmt3B ）
维持性甲基化酶（Dnmt1）
非活性染色质的维持（遗传）机制
表观遗传与疾病
染色质的物理结构
常染色质与异染色质
常染色质（euchromatin）：纤丝包装密度比分裂期小的多，胞核内 均匀分散分布，占胞核绝大部分。
异染色质（heterochromatin）：纤丝包装十分致密，与分裂期相似 ，胞核中形成分散的小块，没有转录活性。
◦
组成型异染色质（constitutive
LCR
DNA的超敏位点与受保护序列
超敏位点（hypersensitive site）：染色体中被DNaseⅠ优先切割的 DNA位点，通常DNA裸露，反映染色质中非组蛋白对DNA的可及性 。
受保护序列：被非组蛋白识别并结合的位点。
➢ 非组蛋白与特定序列DNA的结合可界定核小体定位 ➢ 高频转录的基因处往往不形成核小体结构（rDNA）
◦DN非A甲活基转性移染酶色（D质nmts）
◦异染色质结合蛋白（如HP1 ）
细胞染色质结构是不均一的
核小体在染表观遗传修饰状态如何形 成与维持、遗传？
染色质的结构域模型
核基质附着区（matrix attachment region，MAR）：与细胞核内基质结合 的DNA片段（尚未发现特殊共有序列） ，可将染色质分割成不同的区段（结构 域）。
——CpG岛半甲基化→全
生殖细胞的表观遗传修饰
基因组印迹 发育重编程
Prader-Willi综合征与Angelman综合征
Prader-Willi Syndrome（
• 八聚组蛋白形成核心(H2A、H2B、H3、H4)×2 • 约200bp DNA缠绕核心组蛋白约两周 • 核心DNA 146bp（缠绕1-3/4周） • 连接DNA 8~114bp • 组蛋白H1封闭DNA进出位点
细胞间期染色质的结构
2nm双链DNA→10nm纤维→30nm螺线管……
非活性染色质 活性染色质
heterochromatin ）：着丝粒、
端粒、其他卫星DNA等
◦
兼性异染色质（facultative
heterochromatin ）：barr小体、
表达受表观调控的基因等
活性染色质（active chromatin）：具有转录等功能活性的常染色质 。
非活性染色质（inactive chromatin）：不具有转录等功能活性的染
活 性
活 性 染 色 质
小结1 表观遗传修饰与染色质活性状态
DNA无甲基化修饰 组蛋白乙酰化修饰 结合的非组蛋白
◦ 组蛋白乙酰转移酶（HATs） ◦ 转录调控因子 ◦ RNA聚合酶复合体 ……
活性染色质
DNA甲基化修饰（CpG岛 ）
组蛋白去乙酰化修饰
组蛋白甲基化修饰
结合的非组蛋白
◦组蛋白去乙酰化酶（HDACs ） ◦组蛋白甲基转移酶（如 SUV39H1）
核心组蛋白的组装与修饰
◦核心组蛋白与核小体组装
基本组装单位：H3-H4四聚体（ H32-H42），H2A-H2B二聚体
in vitro
√ in vivo
◦ 核小体的复制
√ 八聚体保留复制
八聚体随机组合复制
◦ 组蛋白的共价修饰与组蛋白密码
组蛋白N端尾部无序结构延伸至核小体外 修饰类型：乙酰化（Lys/K） 、甲基化（Lys/K）、磷酸化（
医学分子遗传学第四章-表 观遗传学与疾病
Questions:
∑(细胞事件)=个体的生命事件？如何看待一个个体 的一生？
扁鹊见蔡桓公说的话与表观遗传学有关系吗？ 第三代试管婴儿安全吗？会有哪些潜在风险？ 一卵双生的差异=表观遗传的差异？
本章内容提要
什么是表观遗传学 表观遗传修饰的机制
◦ 表观遗传修饰的位点 ◦ 染色质的物理结构 ◦ 表观遗传状态的遗传与改变 ◦ 生殖发育中的印记遗传
表观修饰复合物内部相互调控
DNA甲基化状态指导恢复组蛋白 修饰
组蛋白修饰指导恢复DNA甲基化
小结2 表观遗传修饰的建立与维持（遗传）机制
特异性DNA序列被调控因 子识别
在染色质特定位点建立表 观遗传修饰 ◦DNA从头甲基化酶（ Dnmt3A/B） ◦组蛋白去乙酰化酶（ HDACs） ◦组蛋白甲基转移酶
表◦异观染遗色传质结修合饰蛋的白建（如立
HP1）
染色质复制后的状态
◦亲代链CpG岛全甲基化→ 子代链CpG岛半甲基化 ◦新旧核心组蛋白H3-H4四 聚体与H2A-H2B二聚体随 机组合——旧组蛋白修饰 状态（可能）被保留，新 组蛋白未被修饰
表观修饰状态的恢复
◦DNA维持性甲基化酶（
表Dn观m遗t1）传修饰的维持
每个结构域内功能独立，不同结构域间 无相互影响。
生物化学证据
染色质结构域中的功能元件
◦ 绝缘子（insulator）：能阻断基因激活或失活效应的DNA元件， 通过结合特异蛋白发挥功能，尚未发现序列特异性。
◦ 基因座控制区域（locus control region，LCR）：含DNA超敏位 点，可控制整个染色质结构域的活性。
Ser/S）、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化等。
◦ 组蛋白密码（Histone code）
定义：组蛋白不同氨基酸 残基的不同共价修饰所代 表的生物学信息（表观遗 传信息）。
主要修饰靶点：H3，H4 修饰稳定性：甲基化>乙
酰化>磷酸化
◦ 组蛋白的共价修饰控制基因 的转录活性
◦组蛋白的共价修饰是动态 非的
色质，包括异染色质和部分常染色质。
染色质（chromatin）的化学组成
染色质的主要化学成份是DNA，组蛋白，非组蛋白和
少量的RNA（cRNA）。组成染色质的各种化学成份的比 例大致是：
染色质
DNA 组蛋白
1
被修饰的靶点
1
非组蛋白 0.5 - 1.5
cRNA
0.05
修饰与调控 染色质活性
染色质的基本组成单位——核小体（nucleosome）
非活性染色质形成机制（成核—扩散）
异染色质在特殊序列处形成核心 （DNA甲基化与组蛋白甲基化等 ）
募集异染色质蛋白（如HP1） 异染色质蛋白自主聚集，沿染色
质扩散，终止于绝缘子
两种类型的DNA甲基化酶
从头合成甲基化酶（Dnmt3A，Dnmt3B ）
维持性甲基化酶（Dnmt1）
非活性染色质的维持（遗传）机制
表观遗传与疾病
染色质的物理结构
常染色质与异染色质
常染色质（euchromatin）：纤丝包装密度比分裂期小的多，胞核内 均匀分散分布，占胞核绝大部分。
异染色质（heterochromatin）：纤丝包装十分致密，与分裂期相似 ，胞核中形成分散的小块，没有转录活性。
◦
组成型异染色质（constitutive
LCR
DNA的超敏位点与受保护序列
超敏位点（hypersensitive site）：染色体中被DNaseⅠ优先切割的 DNA位点，通常DNA裸露，反映染色质中非组蛋白对DNA的可及性 。
受保护序列：被非组蛋白识别并结合的位点。
➢ 非组蛋白与特定序列DNA的结合可界定核小体定位 ➢ 高频转录的基因处往往不形成核小体结构（rDNA）
◦DN非A甲活基转性移染酶色（D质nmts）
◦异染色质结合蛋白（如HP1 ）
细胞染色质结构是不均一的
核小体在染表观遗传修饰状态如何形 成与维持、遗传？
染色质的结构域模型
核基质附着区（matrix attachment region，MAR）：与细胞核内基质结合 的DNA片段（尚未发现特殊共有序列） ，可将染色质分割成不同的区段（结构 域）。
——CpG岛半甲基化→全
生殖细胞的表观遗传修饰
基因组印迹 发育重编程
Prader-Willi综合征与Angelman综合征
Prader-Willi Syndrome（
• 八聚组蛋白形成核心(H2A、H2B、H3、H4)×2 • 约200bp DNA缠绕核心组蛋白约两周 • 核心DNA 146bp（缠绕1-3/4周） • 连接DNA 8~114bp • 组蛋白H1封闭DNA进出位点
细胞间期染色质的结构
2nm双链DNA→10nm纤维→30nm螺线管……
非活性染色质 活性染色质
heterochromatin ）：着丝粒、
端粒、其他卫星DNA等
◦
兼性异染色质（facultative
heterochromatin ）：barr小体、
表达受表观调控的基因等
活性染色质（active chromatin）：具有转录等功能活性的常染色质 。
非活性染色质（inactive chromatin）：不具有转录等功能活性的染
活 性
活 性 染 色 质
小结1 表观遗传修饰与染色质活性状态
DNA无甲基化修饰 组蛋白乙酰化修饰 结合的非组蛋白
◦ 组蛋白乙酰转移酶（HATs） ◦ 转录调控因子 ◦ RNA聚合酶复合体 ……
活性染色质
DNA甲基化修饰（CpG岛 ）
组蛋白去乙酰化修饰
组蛋白甲基化修饰
结合的非组蛋白
◦组蛋白去乙酰化酶（HDACs ） ◦组蛋白甲基转移酶（如 SUV39H1）