重症患者G 菌感染治疗的PkPD北京协和医院重症医学科 隆云
重症患者G+菌感染治疗的PKPD
万古霉素治疗金葡菌感染实践指南
• 对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求 ，对临床治疗具有一定指导意义 • 不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就 一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就 盲目否定 • 当万古霉素MIC≥2mg/L时，常规剂量不能达到 AUC/MIC＞400，则应考虑替代治疗。
40%
ICU脓毒血症感染中G+ 菌 ICU脓毒血症感染中G 脓毒血症感染中 检出率高达44％ 检出率高达44％ 44
检出率(%) 检出率(%)
30%
18% 11%
G +菌
8% 7% 5% 5%
11/244
20%
10%
45/244 28/244
5%
13/244
20/244
0%
18/244
12/244
金葡菌
万古霉素的异质性
1996年3日本首次报告 年 日本首次报告 日本首次报告MIC 3mg/l，其后在美国、法国 ，其后在美国、 等异质性耐药葡萄球菌的出现
异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古 及以上的万古 异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度 霉素耐药
依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古 的肉汤稀释法检测， 依据 的肉汤稀释法检测 霉素的MIC 还应＜ 8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满 霉素的 即异质性菌株耐药亚群需要满 足的条件是 4mg/l ＜ MIC ＜ 8mg/l
250 400
万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳
治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC >345时，疗效更佳 治疗呼吸道感染，
100%
80%
78%
治疗成功率(%)
GeneXpert_MTB
操处 自 报旋合作振 理 动 告物%3后荡涡判在检的(旋读(>出样振""V4-本荡4B和)(U7加30)9未检入0并脓%检测室`室液H出结温D温中E4果G放加下%V与反置入孵B利应(-育U)福盒倍>检7平'中体71出'耐'%1积的然-药%的最病<后情处后例后再况理将根系次%液V-据统将%B7循可混涡U9
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关键词!分子诊断技术+!脓液检查+!评价研究
中图分类号
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容量状态与容量反应性
容量状态与容量反应性何怀武，隆云（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院重症医学科，北京 100730）容量过多引起静⽔压升⾼，导致器官⽔肿，影响器官功能的恢复，⽽容量不⾜则会引起循环不稳定，组织低灌注，导致器官功能衰竭。
在休克复苏早期强调的是充⾜的容量复苏，避免组织低灌注，但到了休克恢复期，则强调反向容量复苏，需要主动进⾏脱⽔治疗，减轻组织⽔肿，促进器官功能恢复。
容量管理是重症患者治疗的重要内容之⼀，其中容量状态和容量反应性评估则是容量管理的核⼼[1, 2]。
在临床上，对理解容量状态和容量反应性认识存在⼀定的误区，容量状态和容量反应的内涵容易被混淆。
容量状态评估是指对机体循环容量的整体评估，容量状态可能是过负荷的，也可能是容量不⾜的，需根据患者病理⽣理状态做出综合判断。
⽽容量反应性评估则主要评价⼼脏前负荷的储备功能，即增加⼼脏前负荷是否会引起⼼输出量相应的增加。
在这⾥需要强调的是，存在循环内容量不⾜多伴随存在容量反应性，但存在容量反应性并不等同于存在容量不⾜，容量反应性更多的是指⼼脏前负荷对容量的反应潜能。
1 容量状态评估判断重症患者容量状态的⽅法⼀般包括容量相关的病史评估、临床表现评估、⾎流动⼒学评估。
容量状态评估强调的是综合整体评估。
1.1 病史的评估明确患者最近液体出⼊量情况，有⽆体液⼤量丢失的病史：有⽆失⾎、腹泻、多尿、⼤汗；有⽆严重的摄⼊不⾜等；基础⼼脏、肾脏功能情况；虽然既往病史可以为⽬前容量状态的判断提供⼀定的参考价值，但应注意既往的出⼊量情况并不能真实地反映患者⽬前的容量状态。
对于重症患者需结合⼼脏前负荷指标来连续动态评估容量状态。
1.2 临床表现的评估 前负荷过低，临床表现为容量不⾜，如低⾎容量性休克；⽽前负荷过⾼，在右⼼系统表现为体循环淤⾎，颈静脉怒张、肝⼤、⽔肿等；在左⼼系统表现为肺循环淤⾎，不能平卧、呼吸困难、咳粉红⾊泡沫痰。
但在重症患者中，这些临床表现相对不典型，因其敏感性和特异性较差，往往受其他因素的影响。
真菌感染的诊断标准与治疗原则
侵袭性肺部真菌感染得诊断标准与治疗原则中华内科杂志编辑委员会近年来由于造血干细胞移植(HSＣＴ)、实体器官移植得广泛开展、高度免疫抑制剂与大剂量化疗药物得应用以及各种导管得体内介入、留置等,临床上侵袭性肺部真菌感染(ｉnｖasive pulmon ａry fｕnｇaｌｉnfｅcｔioｎs,IPFI)得发病率明显上升。
IPＦI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病与恶性肿瘤患者以及其她危重患者得死亡原因之一、IＰＦI得诊断标准与治疗原则至今尚未统一。
为了规范我国ＩPFI得诊断与治疗,中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论,参照欧美国家得相关诊断与治疗指南,结合中国国情,制定出我国IPFＩ得诊断标准与治疗原则(草案),供国内同道在临床实践中借鉴。
诊断标准一、定义IＰFI就是不包括真菌寄生与过敏所致得支气管肺部真菌感染,分为原发性与继发性2种类型。
引起ＩPFI常见得真菌主要就是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)与肺孢子菌等。
IPFI得诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查与组织病理学四部分组成、临床诊断IＰＦI时要充分结合宿主因素,除外其她病原体所致得肺部感染或非感染性疾病。
诊断ＩPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。
二、确诊IPＦＩ至少符合１项宿主因素(附录１),肺部感染得1项主要或２项次要临床特征(附录2)及下列1项微生物学或组织病理学依据。
１。
霉菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体(非酵母菌得丝状真菌),并发现伴有相应得肺组织损害、肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性,但血液中得曲霉菌属与青霉属(除外马尼菲青霉)真菌培养阳性时需结合临床,要排除标本污染、表1 ＩPFI得诊断标准注:★原发性者无宿主因素,▲肺组织、胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢子菌)2.酵母菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞与(或)假菌丝。
肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性,或经镜检发现隐球菌。
广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识
广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识一、前言随着医疗技术的不断进步和抗菌药物的广泛应用，革兰阴性菌感染已成为临床面临的严重挑战之一。
近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）的出现和扩散，给临床治疗和感染控制带来了极大的困难。
DRGNB感染不仅增加了患者的病死率，也加重了医疗资源的负担。
为了提高我国DRGNB感染的诊断、治疗和感染控制水平，我们组织专家制定了《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识》。
本共识旨在提供一套系统、科学的DRGNB感染诊断、治疗和感染控制的指导原则，以指导临床医生和实验室技术人员规范开展DRGNB 感染的防控工作。
同时，本共识也希望能引起广大医务工作者对DRGNB 感染的重视，加强感染防控意识，提高诊疗水平，为患者提供更为安全、有效的医疗服务。
在编写过程中，我们参考了国内外相关文献和专家意见，结合我国实际情况，对DRGNB感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制等方面进行了深入探讨和梳理。
我们相信，本共识的发布将对我国DRGNB 感染的防控工作产生积极的影响，为推动我国感染病学的发展做出贡献。
二、广泛耐药革兰阴性菌感染概述近年来，广泛耐药革兰阴性菌（Extensively DrugResistant GramNegative Bacteria，DRGNB）感染已成为全球面临的严重公共卫生挑战。
DRGNB是指对几乎所有常用抗菌药物均产生耐药性的革兰阴性菌，包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制剂等主要抗菌药物。
这类细菌的出现和传播，不仅对患者的生命健康造成极大威胁，也对临床抗感染治疗带来了极大困难。
DRGNB感染常见于医院内感染，特别是在重症监护室、呼吸科、泌尿科等高风险科室。
感染部位多样，包括呼吸系统、泌尿系统、血液系统、手术切口等。
基于PKPD理论的重症患者抗菌药物的剂量调整 2019
PK/PD测定 Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC
AUC/MIC
PAE（抗生素后效应）： 将细菌暴露于高于MIC的某种抗菌药物后，在去除抗菌药物后的一定时 间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象。
Craig,WA:IDC No.Amer 17:479,2003;Drusano,G. L.:CID 44:79,2007
Am J Respir Crit Care Med 2016 Sep 15;194(6):658-60
3
抗菌药物 PK/ PD 理论相关概念
Conc.
What is PK?
Pharmacokinetics Concentration vs Time
Time
4
吸收：药物的解离度和亲脂性 胃排空时间 肠蠕动功能 血流量
时间依赖性/长PAE
24
四环素 米诺环素 替加环素 万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁 。。。。
每一种抗菌药物均有不同的评价指标
AUC/MIC
中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论 临床应用专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(6):409-446.
时间依赖性/长PAE
基于PK/PD理论的重症
患者PP抗T文菌章药主物标的剂题量位调置整
临床药学科 杨梦琦 2019年07月22日
诚信 厚德 至善 求精
跨越十年IDSA/ATS成人HAP/VAP指南再更新
2
抗菌药物的剂量应该根据PK/PD 参数还是说明书来确定？ Recommendation 对于HAP/VAP的患者，建议使用 PK/PD数据来确定抗菌药物的剂量 而不是药品说明书
浓度依赖性——喹诺酮类
关注PKPD优化抗菌药物应用
左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在 不同MIC值下PTA
Levofloxacin :500 mg or 750 mg (q.d.) , 7 days; f：0.7 fCmax/MIC ≥ 5 and fAUC24h/MIC ≥ 30
最宜给药方案给药方案（给药剂量、间
期、给药方式、疗程）
JAC 2005，56，p893
•PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株
•首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺 部感染的 －内酰胺类药物的给药方案
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）
选药
➢ 患者发病情况、发病场所、原发 病灶的可能性
治疗方案
➢当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后） ➢ 疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
两个重要评估指标：
➢ PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P) 肠杆菌属(E)
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间
峰浓度（Cmax）：血药浓度-时间曲线上的最大血药浓 度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
谷浓度 (Cmin)：给药期间的最低浓度，通常根据多次 给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓 度得到。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时 间。
抗菌药物的PAE
抗菌药物
β-内酰胺类
氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平
抗菌机制 细菌
干扰细菌细 革兰阳性球菌 胞壁的合成 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌 影响细菌蛋 白质的合成 革兰阴性杆菌
PAE（h）
in vitro in vivo
1～2 ＜1
2～6 ＜1
2～6
4～10
2～6
2～8
auc24hmic维持有效谷浓度治疗中进行药物浓度监测个体化给药万古霉素当mic1时aucmic400达标比率大幅下降糖肽类抗菌药物pkpd特性及临床应用预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是aucmic比值目标是aucmic4001mic值为达到pkpd目标所需要的万古霉素谷浓度05mgl任何浓度均可达到目标1mgl1520mgl12mgl万古霉素剂量增加达标比例也大幅下降2ugml即使强化治疗也不能达到目标建议改用其他有效药物mic增高使得需要增高万古霉素剂量2mic1的情况下更需要高剂量的万古霉素达到aucmic400的可能性10075502500250524micgmlp
稳态血药浓度
C
Cpav
t
Four half lives to reach steady state
• 入＝出 • 5个半衰期
负荷剂量
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百分比(%)
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
0.125 0.15
2001
2003
0.25 0.38 0.5 0.75
MIC (mg/L)
Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94
VISA VTSP
1995 1997
2000
VRSA
2002
在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌
G+菌成为院内感染的主要致病菌 (NINS,1975-2003)
致病菌
G+球菌
CoNS 金葡菌
肠球菌
G-杆菌
大肠杆菌
肺炎克雷伯菌
绿脓杆菌
Acinetobacter species
肺炎
1975 2003
15.0 3.3 17.6 6.5 33.5 26.0
4.5
---
2.7
---
4.6 9.8
4.8
---
4.7
---
9.3 16.3
1.8 2.4 0.5 2.1 0.6 1.6
Gaynes R, Edwards JR, NINS. Clin Infect Dis. 2005; 41: 848-854
异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古 霉素耐药
依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古
霉素的MIC 还应＜ 8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满 足的条件是 4mg/l ＜ MIC ＜ 8mg/l
100% 80%
79.9%
60%
40%
20%
0% H1
70.5% H2
42.0% H5-6
25.4% H9-12
Crit Care Med 2006; 34:1589–1596
Mortality risk
MRSA占临床分离金葡菌的比例高达50％以上
MRSA分离率(%)
80% 68.0%
60%
40%
金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高
ICU脓毒血症感染中G+菌
40%
检出率高达44％
检出率(%)
30%
18%
20%
G+菌10%源自11%8%7%
5%
5%
5%
0%
45/244 金葡菌
28/244
20/244
凝固酶 阴性葡萄球菌
肠球菌属
18/244 链球菌属
12/244
11/244
大肠埃希菌 铜绿假单胞菌
13/244 白色
20%
0%
院内肺炎2
64.4% ICU3
72.4%
55.7%
呼吸科病房4
VAP1
1.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867–903
2.Costa SF.et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2001;17):147-150
金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌
院内肺炎1 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 不动杆菌属 克雷伯杆菌
肠杆菌属
呼吸机相关肺炎2 铜绿假单胞菌
金黄色葡萄球菌 肠杆菌科 嗜血杆菌属 链球菌属
不动杆菌属
1.胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116 2.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867–903
3.Klevens RM et al. Clinical Infectious Diseases 2006;42:389-91 3.周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):53-57
病死率（%）
早期选择适当抗菌药物可 显著降低MRSA感染患者病死率1
30% 26.10%
25%
549例金黄色葡萄球菌感染患者
重症患者G+菌感染治疗的 PK/PD
北京协和医院重症医学科 隆云
耐药G+球菌感染日趋严重
检出率 100 （% ） 90
80
70
MRSE
60
50
MRSA
40
NPSP
30
20
VRE
10
0 1975
1980
1985
MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 1997;46:624-636
-
1990
20% 16.60%
P=0.015
15%
10%
5%
0%
不适当初始抗菌药物治疗*
适当初始抗菌药物治疗
1. Schramm GE et al. Crit Care Med. 2006 ;34 :2069-2074.
给药量与药效学（Pharmacodynamic PD） 拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）
AST 及 NCCLS
(1)欧洲及美国的体外药敏检测结果 (2)万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料 (3) MRSA 菌血症治疗中的新发感染的流调研究 (4)万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料 (5) 金葡菌分离株的万古异质耐药性（heteroresistance）
MRSA对万古霉素的MIC值爬坡
给药间隔时间与药动学（Pharmacokinetic PK）
半衰期（t1/2）
PK/PD—药代条件下的药效
PK Cmax、AUC、T1/2 PD MIC PK/PD AUC/MIC
Cmax/MIC T>MIC
各种抗菌药物的PK与PD相关性模式
PK/PD研究的意义
• 最有效地清除细菌 • 最大程度地减少不良反应 • 避免细菌发生耐药性 • 方便用药
2.6
---
13.4 27.8
3.0
---
11.8 5.0
8.4
---
9.6 18.1
1.5 6.9
血行感染 手术部位感染 泌尿道感染
1975 2003 1975 2003 1975 2003
10.3 42.9 7.4 15.9 3.2 4.9 16.5 14.3 18.5 22.5 1.9 3.6 8.1 14.5 11.9 13.9 14.2 17.4
2005(年)
1 1.5 2
3
4
异质性耐药
体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞 的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药， 极少数的亚群甚至出现高水平耐药。
长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异
临床应用抗生素的失败 葡萄球菌、肠球菌、真菌
万古霉素的异质性
1996年3日本首次报告MIC 3mg/l，其后在美国、法国 等异质性耐药葡萄球菌的出现
念珠菌
Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:137-45
早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间
• 低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% • 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%
Survival rate (%)