呼吸科MRSA感染的经验治疗
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染治疗(英国指南)
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染治疗（英国指南）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的流行是一个严重的临床医学及公共卫生问题。
2021年，英国MRSA感染治疗指南更新，指南主要推荐意见如下。
脓疱疮1.为了预防抗菌药物耐药性的产生，考虑应用局部夫西地酸或莫匹罗星的替代方案，如局部杀菌剂（1%的过氧化氢乳膏）治疗MRSA局部感染引起的局限性、非大疱性且患者临床状况良好的脓胞病。
仅当已知MRSA分离菌群易感时，可考虑将局部应用夫西地酸或莫匹罗星作为二线治疗选择。
（弱推荐）2.采用全身抗菌治疗复杂性脓包疮时，药物的选择由药敏试验结果决定。
（强推荐）脓肿1.MRSA引起的脓肿采取切开引流治疗。
（强推荐）2.对于MRSA引起的脓肿，如果直径＜5cm，且患者没有全身反应(发热和/或蜂窝组织炎)和/或免疫缺陷，包括中性粒细胞减少和细胞免疫缺陷，则不应常规应用抗生素治疗。
（强推荐）3.由于MRSA PFGE USA300型菌株引起的脓肿，或在该菌株是常见菌株的情况下，应采取抗生素联合切开引流治疗。
（强推荐）4.当需要口服治疗且MRSA是已知的易感菌株时，口服克林霉素或复方新诺明。
（强推荐）其他皮肤和皮肤结构感染1.对于MRSA引起的严重蜂窝织炎/软组织感染，静脉应用糖肽类抗生素治疗（万古霉素/替考拉宁）（强推荐）2.利奈唑胺(口服或静脉注射)或达托霉素(静脉注射)作为替代选择。
（强推荐）3.当一线和二线药物存在禁忌证，且分离菌群易感时，可以考虑应用替加环素。
（弱推荐）4.对于MRSA引起的轻度皮肤和软组织感染患者，考虑口服克林霉素、复方新诺明或强力霉素（分离菌群易感）治疗或口服降级治疗。
（弱推荐）5.考虑应用近期获批的药物，如头孢洛林、德拉沙星、奥利万星或特拉万星，作为MRSA引起的蜂窝组织炎/软组织感染的替代治疗选择。
（弱推荐）6.在治疗MRSA引起的皮肤软组织感染（SSTI）时，与标准治疗药物相比，头孢吡普、达巴万星和特地唑胺的使用没有任何建议。
MRSA感染合理用药
近期指南推荐万古霉素目标谷浓度应为15-20mg/L。然而长期用药情况下， 万古霉素谷值浓度过高的安全性尚未得到充分验证。
----美国卫生系统药师协会、美国感染病协会
与感染病药师协会联合共识
Michael Rybak, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98.
结论：临床医生应该认识到即使对甲氧西林敏 感的金黄色葡萄球菌也会对万古霉素产生敏感 性减低，而对万古霉素中介的MSSA的发生可 能会导致对多种抗葡萄球菌抗生素的耐药性增 加。
10
Satish K. Pillai, et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1169–74
2 吴本权、唐英春、等人。中华医院感染学杂志 2000；10(5)：341-343
3. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.
4. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.
研究方法：前瞻性、多中心、非对照、开放性Ⅳ期药物 临床试验。
纳入人群：156 例诊断和高度怀疑中、重度G+球菌感染者 入选，年龄9 ～ 93 岁。
治疗药物：替考拉宁。成人剂量：6 mg／kg，l min内 静脉推注或滴注，间隔12 h给药1次，3个剂量后，每24 h 给药1次。儿童：重度感染按10 mg／kg给药，方法同成 人；中度感染参照此剂量，并于第4天后减为6 mg／kg。 疗程10 d，根据病原菌和临床情况可适当增减。
霉素具有治疗优势）。
重症监护病房的MRSA
重症监护病房的MRSA重症监护病房的MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）是一种常见的医院感染病原体，对抗生素具有高度的耐药性。
本文将详细介绍重症监护病房中MRSA的定义、病因、传播途径、临床表现、诊断方法、治疗原则以及预防措施等相关内容。
一、定义重症监护病房的MRSA是指在重症监护病房（ICU）环境中感染或者携带MRSA的患者。
MRSA是一种对甲氧西林类抗生素产生耐药性的金黄色葡萄球菌。
它通常会引起严重的感染，对治疗造成挑战。
二、病因MRSA的耐药性主要是由于其产生了一种名为PBP2a的特殊蛋白质，使其对甲氧西林等β-内酰胺类抗生素产生耐药性。
MRSA感染主要通过两种途径获得：一是通过医疗操作，如手术、导尿、静脉插管等；二是通过接触感染源，如患者、医护人员、医疗设备等。
三、传播途径重症监护病房中MRSA的传播主要通过接触传播和空气传播两种途径。
接触传播是指通过直接接触感染者的皮肤、伤口、分泌物等传播病原体。
空气传播则是指通过患者咳嗽、打喷嚏等方式将病原体悬浮在空气中，被他人吸入而感染。
四、临床表现重症监护病房的MRSA感染可表现为各种临床症状，如发热、皮肤红肿、脓液渗出、呼吸难点等。
对于重症监护病房的患者来说，MRSA感染可能导致严重的并发症，如败血症、心内膜炎、肺炎等。
五、诊断方法重症监护病房中MRSA感染的诊断主要依靠以下几种方法：1. 细菌培养：通过采集患者的分泌物、伤口渗出物或者血液等样本进行细菌培养，检测是否存在MRSA。
2. PCR检测：利用聚合酶链反应（PCR）技术检测患者样本中的MRSA DNA，快速准确地确定是否感染MRSA。
3. 荧光染色：利用荧光染色技术观察样本中是否存在MRSA，该方法快速简便，适合于临床实验室。
六、治疗原则重症监护病房中MRSA感染的治疗原则主要包括以下几个方面：1. 抗生素治疗：根据药敏试验结果选择敏感的抗生素进行治疗，如万古霉素、利奈唑胺等。
2. 外科处理：对于有明显脓液积聚或者局部坏死的病例，需要进行外科处理，如手术引流、切除坏死组织等。
MRSA感染的治疗指南
证据级别 CIII
莫匹罗星x 5-10 天 + 氯己 定）清洗 x 5-14 天
CIII
莫匹罗星x 5-10天+ 稀释的 漂白沐浴剂（每1/4桶水加 儿科中有成功案例 入1/4杯）2次/周，15分钟/ 次， x 3月
CIII
Raz R. Arch Int Med. 1996; Ellis AAC 2007; Rahimian ICHE 2007;
MRSA感染的治疗指南
专家组成员
• Catherine Liu, MD • Henry “Chip” Chambers, MD • Arnold S. Bayer, MD • Sara E. Cosgrove, MD • Robert S. Daum, MD • Scott K. Fridkin, MD • • • • • • • Rachel J. Gorwitz, MD Sheldon L. Kaplan, MD A.W. Karchmer, MD Donald P. Levine, MD Barbara E. Murray, MD Michael J. Rybak, PharmD David A. Talan, MD
(AIII)
化脓性 SSTIs 的病原学
non-B hemolytic 非-溶血性链球 strep 菌 4%
unknown 未知 9%
其他 other 8%
B-hemolytic -溶血性链球 菌 strep
3%
MSSA 17%
MRSA
59%
Moran NEJM 2006
化脓性蜂窝组织炎
• 引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物
克林霉素 利奈唑胺
*利福平不建议作为 SSTIs 的常规治疗
MRSA感染的治疗指南
MRSA感染的治疗指南MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）是一种耐药的细菌，常常引起严重的感染。
这些感染可以发生在皮肤、血液、呼吸道和其他身体部位。
由于其高度耐药性和广泛的感染范围，MRSA的治疗变得越来越复杂。
因此，治疗MRSA感染需要依据临床情况和感染部位来制定个体化的治疗方案。
以下是针对MRSA感染的一般治疗指南：1.根据病情和感染部位进行评估：治疗方案的制订需要考虑患者的病情严重程度、感染部位和患者的医疗历史。
对于轻度感染，可能只需要局部清洗和抗生素软膏，而对于严重感染，可能需要静脉抗生素治疗。
2.选择合适的抗生素：由于MRSA对许多常规抗生素的耐药性，选择合适的抗生素非常重要。
万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁是常用的静脉给药抗生素，用于严重感染的治疗。
皮肤和软组织感染可以考虑使用局部抗生素软膏，并酌情加用口服抗生素。
3.注重个体化治疗：根据患者的医疗历史、药物过敏史和吸收消化能力等因素，个体化治疗非常重要。
对于存在肾功能损害的患者，需要调整抗生素的剂量和给药频率。
对于存在对抗生素过敏反应的患者，需要选择其他合适的抗生素。
4.手部卫生和隔离措施：由于MRSA的高传染性，手部卫生和隔离措施非常重要。
患者应经常洗手，使用肥皂和清水或含洗手液。
在医疗机构中，应采取适当的隔离措施，以阻止MRSA的传播。
5.外科处理：对于严重的皮肤和软组织感染，可能需要进行外科处理。
这包括打开和排空脓肿、清创和愈合创面。
外科处理可以帮助加速治疗进程，并减少感染的严重程度。
6.监测疗效和复发：MRSA感染的治疗通常需要一段时间。
患者应在治疗过程中接受定期随访和监测，以确保疗效。
如果感染复发或病情没有好转，可能需要重新评估治疗方案。
MRSA感染的相关临床症状及处理方案
MRSA感染的相关临床症状及处理方案MRSA（ Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ）是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的缩写，是一种对多种抗生素耐药的细菌感染。
MRSA感染可以导致广泛的临床症状，包括皮肤和软组织感染、呼吸道感染和血液感染等。
针对不同部位的感染，处理方案也有所不同。
本文将详细介绍MRSA感染的相关临床症状以及处理方案。
一、MRSA感染的临床症状1. 皮肤和软组织感染：MRSA最常见的感染形式是皮肤和软组织感染。
患者可能出现疼痛、红肿、热感和脓液排出等症状。
感染部位可能伴有溃烂和蜂窝组织炎症，严重感染可导致败血症。
2. 呼吸道感染：MRSA感染也可以累及呼吸道，尤其是在医院内感染。
患者可能出现发热、咳嗽、咳痰、胸痛和呼吸困难等症状。
对于有呼吸道感染的患者，需要考虑抗生素耐药情况，避免使用无效的抗生素。
3. 血液感染：MRSA感染严重时可导致败血症。
患者可能出现高热、寒战、乏力、头痛和肌肉酸痛等全身症状。
严重感染可导致休克和器官功能衰竭等严重后果。
二、处理方案1. 皮肤和软组织感染处理方案：首先，应尽可能彻底清创，将患者的皮肤或软组织切除。
清创后，应进行适当的抗生素治疗。
由于MRSA对常规抗生素耐药，通常需要使用特定的抗生素，如万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁等。
治疗时应根据细菌培养和药敏试验结果进行选择。
2. 呼吸道感染处理方案：对于MRSA引起的呼吸道感染，可以使用万古霉素、利奈唑胺等静脉抗生素治疗。
治疗过程中应密切监测患者的症状和体征，如体温、呼吸频率、血氧饱和度等。
需要注意的是，使用抗生素时应遵循合理用药原则，避免滥用抗生素导致耐药性的发展。
3. 血液感染处理方案：MRSA感染引起的血液感染是一种重症感染，需要紧急治疗。
通常需要住院治疗，并使用静脉抗生素治疗。
治疗方案应根据患者的病情和药敏试验结果进行选择，一般常用的抗生素包括万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺等。
mrsa诊疗方案
mrsa诊疗方案MRSA（金黄色葡萄球菌耐甲氧西林菌株）是一种对抗生素产生耐药性的细菌，其感染可能导致严重的健康问题。
针对MRSA感染，医生和研究人员已经开发出了一系列诊疗方案。
本文将介绍一种常见的MRSA诊疗方案。
第一部分：诊断MRSA感染的诊断通常通过以下几种方法来确认：1. 临床症状：MRSA通常引起皮肤感染，如脓疱、疼痛和红肿。
其他感染症状可能包括发热、寒战和体力衰竭。
2. 临床检查：医生可能会对感染部位进行检查，观察是否存在典型的MRSA感染症状。
他们还可以收集病原体样本进行实验室检测。
3. 细菌培养：通过从感染部位采集样本，如皮肤分泌物或血液，医生可以进行细菌培养来确认MRSA感染。
第二部分：治疗方案MRSA感染的治疗方案通常包括以下几个方面：1. 药物治疗：针对MRSA感染，常规治疗方案是使用抗生素。
对MRSA耐药性较低的抗生素包括万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁。
对于耐药性较强的MRSA感染，可能需要更强效的抗生素，如利奈唑胺/替考拉宁联合治疗。
2. 外科处理：对于严重的MRSA感染或局部感染病灶明显的情况，可能需要进行外科处理。
外科处理包括切开和引流脓肿、去除感染的组织等。
3. 隔离措施：由于MRSA具有强大的传播能力，感染病人通常需要进行隔离以防止传播给其他人。
隔离措施包括单独病房、佩戴个人防护装备以及严格的手卫生。
第三部分：预防措施预防MRSA感染的措施主要包括以下几点：1. 洗手卫生：保持良好的手卫生是预防MRSA感染的关键。
使用肥皂和温水充分洗手，尤其是在接触到感染病人或潜在污染物后。
2. 切勿共用个人物品：避免与他人共用个人物品，如毛巾、剃刀等。
这些物品可能潜藏着MRSA细菌，并通过共用传播给其他人。
3. 清洁和消毒：保持环境的清洁和消毒非常重要。
特别是在公共场所、医疗设施和居住环境中，经常对经常接触的表面进行清洁和消毒。
结论：MRSA感染是一种严重的健康问题，需要及时和有效的诊疗方案来应对。
重症监护病房的MRSA
重症监护病房的MRSA引言概述：重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）是医院内最为重要的部门之一，主要负责治疗危重病患者。
然而，其中存在着一种严重的医院感染问题，即耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）感染。
本文将探讨重症监护病房中MRSA感染的问题，并提供相应的解决方案。
一、MRSA的定义及传播途径：1.1 MRSA的定义：MRSA是一种对甲氧西林类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌。
1.2 传播途径：MRSA主要通过直接接触传播，也可通过空气传播、医疗设备传播以及医护人员传播。
二、重症监护病房中MRSA感染的危害：2.1 感染范围广泛：MRSA感染可导致呼吸道感染、血液感染、皮肤软组织感染等多种疾病。
2.2 难以治疗：MRSA对大多数抗生素具有耐药性，使得治疗变得困难。
2.3 高致死率：MRSA感染的患者死亡率较高，尤其是危重病患者。
三、预防和控制MRSA感染的措施：3.1 严格的手卫生：医护人员应经常洗手或使用洗手液，尤其是在与患者接触前后。
3.2 使用个人防护装备：医护人员应佩戴手套、口罩和防护服等装备，避免直接接触患者分泌物。
3.3 定期消毒：重症监护病房内设备、床铺、地面等应定期进行彻底消毒，以杀灭MRSA。
四、患者筛查和隔离措施：4.1 患者筛查：入住重症监护病房前，应对患者进行MRSA筛查，以及时发现携带者。
4.2 隔离措施：对携带MRSA的患者应采取单间隔离，防止感染传播给其他患者。
4.3 医护人员防护：与携带MRSA的患者接触的医护人员应采取相应的个人防护措施，避免感染。
五、教育和培训：5.1 医护人员教育：医院应加强对医护人员的培训，提高其对MRSA感染的认识和防控能力。
5.2 患者教育：医院应向患者及其家属提供MRSA感染的相关知识，加强患者自我防护意识。
5.3 公众宣传：通过媒体和宣传材料等渠道，向公众传达MRSA感染的危害和预防措施。
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MRSA感染HCAP/HAP/VAP临床表现和诊断
1. 何礼贤。耐药革兰阳性球菌肺炎的抗菌治疗。中华结核和呼吸杂志。2008；31（10）：723-4
MRSA经验性抗感染时机
危险因素 典型症状 影像学改变 痰涂片 本院耐药监测资料
CA-MRSA肺炎指南推荐
MRSA 肺炎( + / - PVL) : 利奈唑胺(600 mg q12h ivgtt) + 克林霉素(1. 2～1. 8 g q8h ivgtt) ±利福平(600 mg q12 h ivgtt) 其他的MRSA 深部感染,如血流感染、骨髓炎、脓 肿、心内膜炎及产PVL MRSA 所致感染: 一线用药: 万古霉素(1 g q12 h ivgtt) 或替考拉宁(400～800 mg qd ivgtt) (负荷剂量后) +庆大霉素(5～7mg/ kg qd ivgtt) 或利福平(300 mg 每日2 次口服) 、或夫西地酸 (500 mg 每日3 次口服) 。 二线用药:利奈唑胺((600 mg q12h ivgtt或口服)
MRSA检出率(%)
我院MRSA肺炎情况
MRSA感染的危害严重
• MRSA感染
–增加死亡风险1
–增加患病率2,3
死亡率相关性比较5： MRSA vs MSSA
–延长住院时间2,3
–增加住院费用1,2,4
研 究
0.1
0.5 1
5
10
Oddsratio 比值比
1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.
延误的抗菌治疗导致病死率上升
45 40 35
早期治疗 延误治疗 33.3 39.4
病死率 (患者的%)
30 25 20 15 10 5 0
n=119 n=74
19.3
P = .05
n=33
n=48
10.8
P < .01
金葡菌菌血症1
呼吸机相关肺炎2
1. Lodise TP, et al. Outcomes Analysis of Delayed Antibiotic Treatment for Hospital-Acquired Staphylococcus aureus Bacteremia.Clin Infect Dis. 2003;36:1418-23. 2. Iregui MI, et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest. 2002;122:262-8.
未及时使用适当的抗生素治疗延长住院天数
P=.05
25 20.2 20
住 院 时 15 间 （ 天 10 ）
5
14.3
n=48 n=119
0
延误治疗
早期治疗
167例符合入选标准的金葡菌院内感染病人（48例延迟治疗，119例早期治疗）住院天数的回顾性分析
1. Lodise TP, et al. Outcomes Analysis of Delayed Antibiotic Treatment for Hospital-Acquired Staphylococcus aureus Bacteremia.Clin Infect Dis. 2003;36:1418-23.
MRSA感染CAP临床表现和诊断
MRSA感染的CAP临床表现1
年轻、健康成年人
流感样前驱症状 严重的呼吸道症状，咯血，高热，白细胞减少，高C-反应蛋白水平 （1400克/升） 胸部X光显示多小叶空泡肺泡浸润 危害严重：81％纳入重症监护病房，62％需要插管，29％死亡
CA-MRSA临床症状特点+重症肺炎，需要经验 性覆盖MRSA抗感染。
MIC90：抑制90%的细菌生长所需的最低药物浓度
菌株数
1250 1083 885 428 256 110 196 2000 117
万古霉素
MIC90（mg/L）
0.5 0.5 2 4 0.125 0.125 0.12 0.5 2
2 2 4 4 0.5 0.5 1 4 16
1. Spencr RC, el,A critkal review of the in-vitro activity of teicoplanin. International Journal of Antimicrobial Agents 5(1995)169-177. 2. Duglas J, el ,Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacterial isolates from. International Journal of Antimicrobial Agents 30(2007)143-149.
他格适®治疗G+球菌感染临床疗效确凿
替考拉宁治疗各种感染的临床有效率和细菌清除率
百分比（%）
n=86 n=87 n=14
n=12 n=7
n=6 n=20
n=11
下呼吸道感染
败血症
导管相关感染
中性粒细胞减少伴发热
1.何礼贤等，替考拉宁治疗革兰阳性球菌感染的临床研究。中华内科杂志. 2005;44(5): 337-42。
英国MRSA 感染预防和治疗指南，,2008 , 61 (5) : 9762994.
MRSA感染肺炎指南推荐的经验治疗
MRSA感染的肺炎抗生素治疗1
一线用药为：替考拉宁和万古霉素
万古霉素需要检测血药浓度，避免肾毒性和耳毒性
替考拉宁较万古霉素安全性好
部分专家同意利奈唑胺作为二线用药：避免耐药选择
他格适®具有良好的药代动力学特性,组织穿透力强
他格适具有脂肪酸侧链, 亲脂性高,具有良好的 组织和细胞渗透性
他格适组织穿透力强, 能在细胞内浓集
注射放射性标记他格适后,很 迅速地在组织分布,肺组织的 浓度高达7.9 ug/g。
1. 何礼贤等，替考拉宁治疗革兰阳性球菌感染的临床研究。中华内科杂志. 2005;44(5): 337-42。 2. 他格适FDA产品说明书
MRSA经验性抗感染的时机？
细菌感染经验治疗选择依据
经验治疗药 物选择依据
病原谱，危险因素 和当地耐药检测资 料及临床病情
循证医学证据和指 南是治疗决策的重 要依据
涂片和筛查是最重 要的参考
CA-MRSA危险因素
人群：< 2 岁儿童、运动员(主要为接触运 动) 、静脉药瘾者、男同性恋、部队人员、 监狱、避难所居住者、兽医、饲养宠物及 养猪人员 流感后疾病和(或) 重症肺炎 反复发作性皮肤软组织感染 近期CA-MRSA 感染或定植 过去1 年内应用抗菌药,尤其喹诺酮类或大 环内酯类抗菌药物。
替考拉宁对MRSA保持100%敏感性
2010年中国CHINET：MRSA(2302株)对抗生素的耐药率
耐药率（%）
万 古 霉 素
利 奈 唑 胺
替 考 拉 宁
头 孢 唑 林
头 孢 呋 辛
氨苄 西林/ 舒巴 坦
磷 霉 素
利 福 平
复方 甲恶 唑
左 氧 氟 沙 星
环 丙 沙 星
庆 大 霉 素
克 林 霉 素
红 霉 素
青 霉 素
苯 唑 西 林
1.朱德妹等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2011；11(5):321-329, P324
他格适®对MRSA的抗菌活性，比万古霉素强4 倍
他格适的体外抗菌活性
他格适
MIC90（mg/L）
菌种
甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 青霉素敏感肺炎链球菌 青霉素耐药肺炎链球菌 化脓性链球菌 粪肠球菌 屎肠球菌
经验治疗覆盖MRSA感染肺炎的指征
1. 晚发性VAP，特别是机械通气>7d时
2. 长期住院，特别是住ICU
3. 来自护理院或长期护理机构 4. 已接受多种或长时间抗菌药物治疗，特别是应用Ⅲ代头孢菌素或氟喹 诺酮类 5. 流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、昏迷并发肺炎 6. 在VAP患者下呼吸道分泌物标本涂片发现革兰阳性球菌或快速筛查试 验检测到MRSA 7. 毒瘾
1. Jae-Hoon Song. Treatment recommendations of hospital-acquired pneumonia in Asian countries: first consensus report by the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control. 2008 ;36(4 Suppl):S83-92.