北京大学科技成果——蛋白质药物聚氨基酸偶联技术
羧基抗体偶联 文献
羧基抗体偶联文献羧基抗体偶联是一种常用的实验技术，可以用于检测和定位特定的蛋白质。
本文将从研究背景、实验步骤、实验结果和应用前景等方面，详细介绍羧基抗体偶联的原理和方法。
1. 研究背景蛋白质是生物体内最基本的分子组成部分，它们在细胞的生理过程中起着重要的作用。
为了研究蛋白质的功能和定位，科研人员开发了许多方法和技术。
其中，羧基抗体偶联技术因其简单、快速且高效，成为研究蛋白质的有力工具。
2. 实验步骤羧基抗体偶联的实验步骤主要包括以下几个方面：（1）抗原处理：将待检测的蛋白质进行处理，如提取、纯化等。
（2）抗体偶联：将具有特异性的抗体与羧基化试剂进行偶联反应，使抗体表面引入羧基官能团。
（3）偶联反应：将经过羧基化的抗体与待检测的抗原进行反应，形成稳定的抗原-抗体复合物。
（4）检测与定位：利用特定的检测方法，如免疫荧光、酶标等，对抗原-抗体复合物进行检测和定位。
3. 实验结果羧基抗体偶联的实验结果主要通过可视化的方式呈现，如荧光显微镜下的荧光信号或酶标反应后的色素沉积。
这些结果可以直观地显示出待检测蛋白质的分布情况和定位位置。
4. 应用前景羧基抗体偶联技术在生物医学研究中有着广泛的应用前景。
它可以用于研究蛋白质的功能、定位和相互作用等方面。
此外，羧基抗体偶联技术还可以应用于药物开发和临床诊断领域，为疾病的早期诊断和治疗提供重要支持。
羧基抗体偶联技术是一种简单、快速且高效的实验方法，可以用于检测和定位特定蛋白质。
它在生物医学研究中有着广泛的应用前景，为我们深入了解蛋白质的功能和机制提供了有力工具。
随着技术的不断发展和完善，相信羧基抗体偶联技术将在未来发挥更大的作用，为科学研究和医学进步做出更大贡献。
利用蛋白上巯基的定点偶联-概述说明以及解释
利用蛋白上巯基的定点偶联-概述说明以及解释1.引言1.1 概述蛋白上的巯基是一种常见的功能基团，具有独特的化学性质和反应活性。
定点偶联技术是一种利用这种巯基与其他物质进行化学反应的方法，可以实现对蛋白分子的特定部位进行修饰和功能化。
通过巯基的化学反应，可以引入各种化学团或功能性分子到蛋白分子上，从而拓展其应用领域和性能。
蛋白上的巯基具有较高的亲电性和亲核性，可以与多种化合物发生特异性的反应。
其中最常用的反应是巯基与硫醇或烯烃发生加成反应，形成二硫键或硫醚键。
此外，巯基还可以与含有卤素、醛基、酰基等官能团的化合物进行亲电取代反应，实现定点修饰。
定点偶联技术已成为生物化学、蛋白工程和生物医学领域的重要研究手段。
通过在蛋白分子上选择性引入巯基，可以实现对多个位置的修饰，包括特定的氨基酸残基如半胱氨酸，以及特定的功能区域如活性中心或结合位点。
通过对巯基的定点偶联反应，可以实现蛋白-蛋白相互作用的调控、功能模块的组装、新型蛋白药物的设计等应用。
然而，利用蛋白上的巯基进行定点偶联也面临一些挑战。
首先，巯基的反应活性较高，对环境条件如溶剂、温度、pH值等要求较高。
其次，巯基引入的位置需要精确控制，以避免对蛋白的结构和功能产生不可逆的影响。
此外，与巯基反应的官能团在生理条件下的稳定性也需要考虑。
尽管存在挑战，定点偶联技术在蛋白工程和生物医学领域具有广阔的应用前景。
通过利用蛋白上巯基的定点偶联，可以构建具有特定功能和活性的蛋白分子，推动蛋白结构和功能的研究进展。
随着合成生物学和化学生物学领域的不断发展，相信定点偶联技术将为蛋白研究和应用带来更多新的突破。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以是：本文分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分将概述蛋白上巯基的定点偶联以及定点偶联技术的原理，并介绍文章的目的。
首先简要介绍蛋白上巯基的特性，包括其在生物学中的重要性以及其在蛋白质结构和功能中的作用。
然后将介绍定点偶联技术的原理，包括该技术如何通过结构化设计和化学修饰使蛋白中的巯基具有特异性和高效的反应活性。
北京大学科技成果——重组水蛭素
北京大学科技成果——重组水蛭素成果简介水蛭是我国传统中药，1800年前《神农本草经》中就有记载。
中医认为它有破血、逐瘀、通经的疗效，主要用于治疗瘕症、痞块、血瘀、闭经和跌打损伤。
西方也常用水蛭吸血以治疗某些疾病。
从水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分，水蛭素是其中活性最显著并且研究最多的一种成分，它是由65-66个氨基酸组成的小分子蛋白质（多肽）。
水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。
动物试验与临床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等进一步血瘀现象。
此外，它还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激。
与肝素相比，它不仅用量少，不会引起出血，也不依赖于内源性辅助因子；而肝素则有引起出血的危险，在弥漫性血管内凝血的发病过程中抗凝血酶III往往减少，这将限制肝素的疗效，采用水蛭会有较好的效果。
水蛭素是一类很有前途的抗凝化瘀药物，它可用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善体外血液循环和血液透析过程。
在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合。
研究还表明，水蛭素在肿瘤治疗中也能发挥作用。
它能阻止肿瘤细胞的转移，已证明有疗效的肿瘤如纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、黑素瘤和白血病等。
水蛭素还可配合化学治疗和放射治疗，由于促进肿瘤中的血流而增强疗效。
动物试验和临床研究表明，静脉或皮下注射水蛭素均无明显毒副作用，无论急性、亚急性的毒性试验，对血压、心率、血相、出血时间和血液化学成分均不受影响，呼吸系统也没有影响，无过敏反应，一般无特异抗体发现。
半致死剂量LD50>50mg/kg，远大于治疗所用的剂量（1mg/kg）。
尤其值得指出的是，水蛭素可以口服，这给用药带来很大方便。
水蛭素比较稳定，胰蛋白酶和糜蛋白酶并不破坏其活性，而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用，这就可以解释为何口服中药水蛭提取液仍然有疗效的原理。
蛋白质药物聚乙二醇修饰技术
蛋白质药物聚乙二醇修饰技术简介近年来，随着蛋白质药物的聚乙二醇修饰技术的发展，聚乙二醇化药物得到了广泛的应用。
目前已有十余种聚乙二醇修饰的蛋白药物上市，临床医疗效果优异，市场上也表现出了良好的业绩。
同时还有数十种聚乙二醇化蛋白质药物处在临床或临床前研究阶段。
聚乙二醇简介聚乙二醇（poly(ethylene glycol)）是一类聚醚类聚合物。
随着平均分子量的不同，性质也产生差异。
当分子量小于1000 Da时，聚乙二醇是无色无臭粘稠的液体，高分子量的聚乙二醇则是白色固体。
固体聚乙二醇的熔点正比于分子量，逐渐接近67℃的极限。
聚乙二醇分子中含有大量乙氧基，能够与水形成氢键，具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，能改变药物在水溶液中的生物分配行为和溶解性，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免在肾脏的代谢中很快被消除，并使药物能被免疫系统的细胞识别。
聚乙二醇修饰的蛋白质一般构象不会改变，其结合物的生物学活性主要由结合物的蛋白质部分产生。
聚乙二醇具有免疫学惰性，即使分子量高达5.9×106 Da，本身的免疫原性也很低。
临床上使用聚乙二醇修饰蛋白治疗时，未发现抗聚乙二醇抗体产生。
聚乙二醇是经美国食品药品管理局（FDA）批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。
聚乙二醇修饰又称分子的PEG化（pegylation），是20世纪70年代后期发展起来的修饰方法。
将活化的聚乙二醇与蛋白质分子相偶联，影响蛋白质的空间结构，最终导致蛋白质各种生物化学性质的改变：化学稳定性增加，抵抗蛋白酶水解的能力提高，免疫原性和毒性降低或消失，体内半衰期延长，血浆清除率降低等。
聚乙二醇修饰反应类型在20种构成蛋白质的常见氨基酸中，只有具有极性的氨基酸残基的侧链基团才能够进行化学修饰。
活化的聚乙二醇通过与蛋白质分子上的氨基酸残基进行化学反应而实现与蛋白质的偶联。
这些氨基酸残基上的反应性基团多呈亲核性，其亲核活性通常按下列顺序依次递减：巯基>α-氨基>ε-氨基>羧基（羧酸盐）>羟基。
一种在氨基磁珠表面共价偶联蛋白质的方法[发明专利]
![一种在氨基磁珠表面共价偶联蛋白质的方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/cbb2add9e109581b6bd97f19227916888586b978.png)
[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101348517A[43]公开日2009年1月21日[21]申请号200810115278.8[22]申请日2008.06.20[21]申请号200810115278.8[71]申请人北京倍爱康生物技术有限公司地址100070北京市丰台区海鹰路1号院6号楼[72]发明人仝文斌 陈立杰 雷焱 [51]Int.CI.C07K 1/10 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页[54]发明名称一种在氨基磁珠表面共价偶联蛋白质的方法[57]摘要一种在氨基磁珠表面共价偶联蛋白质分子的方法，该法用不同的活化剂分别对氨基磁珠和蛋白质分子进行活化，之后将二者混合即可将蛋白质分子高效率共价偶联在磁珠表面。
由于活化后蛋白质分子和磁珠具有不同的活化集团，彼此之间不会发生反应，从而有效的避免了蛋白质分子之间或磁珠之间的聚集现象。
此外由于活化产生的巯基和马来酰亚胺活化集团之间的反应迅速高效，保证了该方法有很高的偶联效率和良好重复性。
偶联后磁珠可广泛用于免疫检测，细胞分选等领域。
200810115278.8权 利 要 求 书第1/1页 1.一种在氨基磁珠表面共价偶联蛋白质的方法，其特征在于，实现步骤包括：(1)氨基磁珠的活化：混悬在磁珠活化缓冲液内磁珠表面的氨基(NH2-)与活化剂发生共价反应生成含马来酰亚胺的化学集团。
(2)蛋白质的活化：溶解在蛋白质活化缓冲液内的蛋白质的氨基与活化剂发生共价反应生成巯基(SH-)。
(3)偶联：活化磁珠和蛋白质在磁珠偶联缓冲液内混合后通过马来酰亚胺与巯基的共价反应蛋白质被共价偶联在磁珠表面。
(4)稀释和保存：将偶联后磁珠用磁珠保存缓冲液稀释，4℃保存。
(4)偶联效果检测：利用酶联免疫测定法原理检测偶联效果。
2.根据权利要求1所述的一种在氨基磁珠表面共价偶联蛋白质的方法，其特征在于，所述的氨基磁珠活化剂为Succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate(SMCC)或Sulfosuccinimidyl4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate(Sulfo-SMCC)。
长效治疗II型糖尿病用Exendin4Fc融合蛋白JY09注射液的开发
2019年北京市科学技术奖提名公示内容（公告栏）一、项目名称长效治疗II型糖尿病用Exendin 4 Fc 融合蛋白JY09注射液的开发二、候选单位1、北京东方百泰生物科技有限公司三、候选人1、白义 ;2、孙宇石;3、张利萍四、项目简介2017年国际糖尿病联盟发布数据，全球糖尿病的患者人数为4.25亿，患病率8.8%，而我国糖尿病患者数为1.14亿，患病率高达9.7%，居全球首位，且其中90%以上为2型糖尿病（Diabetes mellitus type 2，T2DM）。
目前，T2DM的治疗主要口服降糖药物和/或胰岛素注射，存在需频繁给药、疗效不佳、低血糖风险等缺点。
目前，GLP-1类药物已成为国际国内糖尿病指南和共识一致推荐的继二甲双胍之后首选药物, 但是国际GLP-1类上市的药物最长为一周给药一次，本项目JY09预期可实现10-14天给药1次，为世界领先水平。
北京东方百泰生物科技有限公司研发的长效治疗 II 型糖尿病用Exendin-4 Fc融合蛋白（JY09），是通过基因工程手段，将功能分子Exendin-4通过特异性的连接肽与IgG2亚型抗体的Fc融合研制成了新一代GLP-1类似物，在保持Exendin-4天然功能的前提下，提高其生物半衰期，克服了第一代GLP-1药物在体内半衰期短、使用频繁的缺点。
JY09为我国首个自创GLP-1类似物，该药物可促进血糖依赖的胰岛素分泌（降低低血糖风险），抑制胰高血糖素分泌，抑制餐后胃排空、食欲，刺激胰岛素分泌细胞-胰岛β细胞的增殖和分化并抑制其凋亡，修复胰岛功能等。
此外，还表现出增加机体对葡萄糖的敏感性、降低患者体重以及在使用后可带来的心血管获益等作用，在一定程度上可从根本上治疗或改善T2DM。
JY09属于1类生物新药，获得了中国、美国、欧盟、欧洲、日本、韩国等多个国家和地区的发明专利授权，为我国具有自主知识产权的重磅产品。
JY09已经进入临床研究（临床批件号2016L04254），目前已完成临床I期研究，正在开展II期临床。
biacore配体偶联水平计算
在生物医学领域中，生物分子相互作用的研究是非常重要的。
而对于生物分子相互作用的研究中，biacore配体偶联水平的计算是一个关键的步骤。
本文将从浅入深地探讨biacore配体偶联水平计算的主题，帮助您更深入地理解这一概念。
1. 什么是biacore配体偶联水平计算？在生物医学研究中，biacore是一种常用的生物分子相互作用分析仪器。
而配体偶联水平计算则是指在biacore上对配体与受体的结合强度进行定量分析和计算。
这一步骤可以帮助研究人员更好地理解生物分子间的相互作用，从而为药物研发和生物医学研究提供重要参考。
2. biacore配体偶联水平计算的重要性配体偶联水平计算是生物医学研究中的关键一环。
通过这一计算，研究人员可以了解配体与受体之间的相互作用强度，从而评估药物的疗效和安全性，优化药物研发过程。
配体偶联水平计算也能够帮助科研人员深入理解生物分子的结构与功能，为疾病治疗和病理机制研究提供重要数据支持。
3. biacore配体偶联水平计算的原理在biacore配体偶联水平计算中，主要依靠表面等离子体共振技术(SPR)。
通过SPR技术，可以实时监测配体与受体在生物芯片表面的结合情况，并通过计算得出它们之间的结合亲和力、速率常数等参数。
这些参数的计算可以帮助研究人员全面评估生物分子的相互作用情况，为进一步研究和应用提供有效数据支持。
4. biacore配体偶联水平计算的进展和挑战随着生物技术和分析仪器的不断发展，biacore配体偶联水平计算在生物医学领域的应用也得到了广泛的推广。
然而，由于生物分子结合过程的复杂性和多样性，配体偶联水平计算中还存在一些挑战，如对大分子复合物的计算、数据的准确性和标准化等方面的问题。
未来还需要进一步完善技术和方法，以提高配体偶联水平计算的准确性和应用价值。
5. 个人观点与总结biacore配体偶联水平计算在生物医学研究中具有重要意义。
通过全面评估配体与受体的结合情况，可以为药物研发和生物医学研究提供重要参考。
一种基于EDC反应制备含氨基小分子物质与蛋白偶联物最佳条件的筛选
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201310654333.1(22)申请日 2013.12.03C07K 1/113(2006.01)(71)申请人内蒙古农业大学地址010018 内蒙古自治区呼和浩特市赛罕区昭乌达路306号内蒙古农业大学西区生工楼402室(72)发明人张峰 王晓伟钟睿博(54)发明名称一种基于EDC 反应制备含氨基小分子物质与蛋白偶联物最佳条件的筛选方法(57)摘要本发明提供了一种基于EDC 反应制备含氨基小分子物质和蛋白偶联物最佳条件的筛选方法，实验过程方法设计为浓度梯度筛选法，本方法可以快速找到利用利用EDC(中文名称：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)高效偶联蛋白质分子(含有自由的羧基：-COOH)与小分子物质(含有伯胺基团：-NH2)的最佳反应条件：EDC 与蛋白质以及小分子物质的分子数(物质的量之比)，是一种简捷、高效、微量、用来筛选最佳实验条件的科学方法。
实验过程中EDC 活化羧基，是羧基和氨基的缩合剂，但它具有极易分解的特性，故EDC 要现用现配并且配好后应当尽快使用。
利用常规电泳法检测其偶联率。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书2页 附图1页(10)申请公布号CN 104672297 A (43)申请公布日2015.06.03C N 104672297A1/1页1.一种基于EDC 反应制备含氨基小分子物质与蛋白偶联物最佳条件的筛选方法，其特征在于：利用本方法可以快速找到利用利用EDC(中文名称：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)高效偶联蛋白质分子(含有自由的羧基：-COOH)与小分子物质(含有伯胺基团：-NH 2)的最佳反应条件：EDC 与蛋白质以及小分子物质的分子数(物质的量之比)，是一种简捷、高效、微量、用来筛选最佳实验条件的科学方法。
2.如下详细描述基于EDC 反应制备含氨基小分子物质与蛋白偶联物最佳条件的筛选方法：1)取一排PCR 管并编号1-12，向这12个管中分别加入10μL 去离子水。
艾拉莫德联合托法替布治疗难治性中重度类风湿关节炎的疗效
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蛋白质工程的基本原理蛋白质工程的研究与进展
蛋白质工程的基本原理蛋白质工程的研究与进展蛋白质工程的研究与进展摘要: 蛋白质是生命的体现者，离开了蛋白质，生命将不复存在。
蛋白质工程开创了按照人类意愿改造、创造符合人类需要的蛋白质的新时期。
它所取得的进展向人们展示出诱人的前景。
关键词:蛋白质工程；研究；进展；蛋白质工程汇集了当代分子生物学等学科的一些前沿领域的最新成就，它把核酸与蛋白质结合、蛋白质空间结构与生物功能结合起来研究。
蛋白质工程将蛋白质与酶的研究推进到崭新的时代，为蛋白质和酶在工业、农业和医药方面的应用开拓了诱人的前景。
1、蛋白质工程 1.1蛋白质工程的定义所谓蛋白质工程，就是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。
1.2蛋白质工程的由来蛋白质工程是在基因工程冲击下应运而生的。
基因工程的研究与开发是以遗传基因，即脱氧核糖核酸为内容的。
这种生物大分子的研究与开发诱发了另一个生物大分子蛋白质的研究与开发。
这就是蛋白质工程的由来。
它是以蛋白质的结构及其功能为基础，通过基因修饰和基因合成对现存蛋白质加以改造，组建成新型蛋白质的现代生物技术。
这种新型蛋白质必须是更符合人类的需要。
因此，有学者称，蛋白质工程是第二代基因工程。
其基本实施目标是运用基因工程的ＤＮＡ重组技术，将克隆后的基因编码加以改造，或者人工组装成新的基因，再将上述基因通过载体引入挑选的宿主系统内进行表达，从而产生符合人类设计需要的“突变型”蛋白质分子。
这种蛋白质分子只有表达了人类需要的性状，才算是实现了蛋白质工程的目标。
1.3蛋白质工程的原理由于基因工程的发展，人们已经可以运用基因重组等理论和方法去设计并制造出预想的各种性能的蛋白质。
这种改变蛋白质的操作可以在蛋白质水平上，也可以在基因水平上。
如基因水平的改变，是在功能基因开发的基础上，对编码蛋白质的基因进行改造，小到可改变一个核苷酸，大到可以加入或消除某一结构的编码序列。
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北京大学科技成果——蛋白质药物聚氨基酸偶联技术
项目简介
自1984年首个重组胰岛素获得批准以来，重组蛋白质药物因其高特异性及高活性逐渐受到人们的青睐；近5年来蛋白质药物批准的量已经隐隐赶超传统小分子药物。
然而蛋白质药物往往药代动力学较差，循环时间短，需要高频次重复用药，给患者带来极大的生活不便及经济负担。
另一个更为严重的问题是蛋白药物的高免疫源性。
以各类重组抗体为例，即使完全人源化的抗体在多次注射后也会产生大量的抗药物抗体（anti-drug antibody，简称ADA）；而ADA的产生轻则造成药物失去本身的药效，重则造成严重的过敏反应甚至威胁病人生命安全。
因此，如何避免临床用药过程中（尤其是多频次给药过程中）ADA的产生成为蛋白质药物研发的必要前提。
蛋白质PEG化不仅能够延长蛋白质循环时间，也能通过其自身的位阻效应一定程度上降低蛋白质的免疫源性。
然而PEG本身会诱发免疫系统产生anti-PEG抗体（本质上也是一种ADA），进而导致其加速血液清除（简称ABC效应）。
综上所述，寻找新的低免疫源性聚合物用于蛋白质修饰以同时实现长循环与抑制ADA产生迫在眉睫。
聚氨基酸（也称合成聚多肽）是一种模拟蛋白质多肽结构的合成高分子，可生物降解，生物毒性低，是理想的蛋白质药物修饰高分子。
应用范围
本项目基于蛋白质工程及聚氨基酸化技术平台，利用高分子改性开发各类长效及低免疫源性蛋白质药物。
潜在适应症包括各类肿瘤、
各类自身免疫病、血友病等。
项目阶段
项目团队在蛋白质药物工程及蛋白质药物的高分子改性方面有多年的积累，前期已经实现了：
1、以简洁高效的方式实现了多类蛋白药物与聚氨基酸的位点特异偶联；
2、聚氨基酸修饰显著提高了蛋白质药物的体内循环时间（以干扰素α-2b为例，t1/2β改善最高可达38倍）；
3、聚氨基酸修饰极大抑制了多次给药后ADA的产生（同样实验条件下，与聚氨基酸修饰的蛋白质相比，PEG修饰的蛋白质在4次给药后小鼠血液的ADA滴度IgG亚型高50-100倍，IgM亚型高5-20倍）；
4、结构优化的聚氨基酸自身并不产生抗体，无PEG修饰所造成的ABC效应。
目前本项目团队正在开展小试工艺开发（100支）、临床前体药
效评价、动物模型安全性评估。
知识产权
已申请发明专利6项，其中PCT国际专利1项。
合作方式合作开发、技术转让、技术许可。