表观遗传学
表观遗传学
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色 母猫身上有可能会是花花的，既有棕色又有黄色，而公猫只有一种颜色，棕色或者黄色。
表观遗传学是与遗传学相对应的概念。
体失活。而且，一旦这个细胞启动了对某一条X染色体 遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变和基因杂合丢失等；
性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
三色猫背后的生物学机制
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白要么是棕白。
一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期，体 在雌性体细胞内，虽然有两条X性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白 要么是棕白。对于虽然有两条X染色体，但是毛色基 因一致的雌猫，毛色也是黄白或者棕白。只有杂合体 的雌猫，拥有两条X染色体，但是一条上面带的是黄 色毛基因，另一条上面则是棕色毛基因。在胚胎发育 的早期，已经形成了多细胞的阶段，两条X染色体要 失活一条，失活的X染色体浓缩成染色较深的染色质 体。有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性， 而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。 而且，这些细胞再分裂出来的子代细胞，都保持一样 的失活程序。最后出生的小猫，身上的花斑就是这里 一块是黄色那里一块是棕色，这是因为同一色的斑块 实际上都来自于同一个前体细胞，并保留相同的X染 色体失活的选择（图1）。
有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性，而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。
条有活性的X染色体。在雌性体细胞内，虽然有两条X 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
表观遗传学
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
非编码的RNA
无论DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中 间参与者；而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能 性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构 、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发 挥重要的作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演 着重要的作用，被认为是最古老的免疫体系。
非编码的RNA
包括： siRNA miRNA
(以上两种是序列特异性转录后基因表达的调节因子）
siRNA
siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同 源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。
siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中 介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御转座子、转基因和 病毒的侵略。
1942年定义为生物学的分支，研究基因与决定表型的基 因产物之间的因果关系。 1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述 。
表观遗传学的特点
可遗传的，即这类改变是通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代内遗传
可逆性的基因表达调节
没有DNA序列的改变，或不能用DNA序列变化来解释
至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与
基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修 饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与 转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构
维持单元和基因表达的负控制因子。
表观遗传学简介
表观遗传学简介 （Introduce to Epigenetics）
什么是表观遗传学
表观遗传学(epigenetics) 是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变 化,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。 在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它 们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白 质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和 特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传的一门新兴学科。因此表 观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、 表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的 新的研究领域。
真核生物基因组中存在着广泛的甲基化，DNA甲基化主要发生在CpG岛上， 其作用是导致基因的表达受到抑制而沉默。 CpG 岛DNA甲基化所致基因 沉默是表观遗传学（epigenetics） 的主要改变之一。
DNA甲基化研究方法
(一) 全基因组范围CpG岛DNA甲基化分析 采用甲基化敏感或/和甲基化不敏感的酶（同裂酶）进行全基因组DNA 范围内的酶切，在基因组消化产物的两端加上特异性的接头，然后以 PCR扩增来筛选甲基化和未甲基化的CpG岛片段。 (二) 位点特异性甲基化分析 目前多采用亚硫酸氢盐作前期的基因组DNA预处理。亚硫酸氢盐修饰是 众多序列特异性甲基化检测方法的基础。胞嘧啶（C）与亚硫酸氢钠的 反应可以迅速鉴别出以任何序列存在的5mC，修饰后单链DNA中的C通 过磺酸基作用脱氨基形成U，而CmG不变。 （三）新甲基化位点的寻找
第十一章-表观遗传学
雄性生殖系 雌性生殖系
父系染色体
母系染色体
合子
父系配子
母系配子
亲代基因组印迹在生殖系的重新编程
Key features of genomic imprinting in mammals
cis-Acting mechanism A consequence of inheritance Imprints are epigenetic modification acquired by one
Both syndromes can be caused by genetic or epigenetic defects
基因组改变：
微缺失的关键区域有成簇排列的，富含CpG岛的基因表 达调控元件——
印迹中心（imprinting centers, ICs）
父源 母源
染色体上的ICs呈现差异甲基化
parental gamete Imprinted genes are mostly clustered together with a
noncoding RNA Imprints can modify long-range regulatory elements that
act on multiple genes Imprinted genes play a role in mammalian development
组蛋白的化学修饰：乙酰化、甲基化 （1）组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的 染色质构型和有表达活性的基因相关联； （2）组蛋白中氨基酸残基的甲基化与浓缩的异染色质 核基因表达受抑有关。
也有例外: 组蛋白甲基化抑制或激活基因表达取决于 被修饰的赖氨酸的位置,
表观遗传学(研究生课件)
一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
名词解释 表观遗传学
名词解释表观遗传学
表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰（如甲基化、乙酰化等）或染色体结构改变（如DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等）来影响基因的表达和功能。
这些修饰可以影响DNA双螺旋的结构，从而影响到DNA与转录因子等蛋白质的相互作用，进而影响基因的转录和表达。
表观遗传学的修饰可以在细胞分裂过程中传递给子细胞，因此可以对细胞的基因表达和功能产生长期的影响。
表观遗传学在许多生物学过程中都起着重要的作用，如细胞分化、胚胎发育、肿瘤发生等。
通过研究表观遗传学，我们可以更好地理解这些生物学过程，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
表观遗传学 epigenetics
基因组印记的特点：
①基因组印记遍布基因组：例如在人基因组中有100
多个印记基因，成簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的 印记效应；
②基因组印记的内含子小：雄性印记基因重组频率高
多发性神经纤维瘤Ι 母源传递→症状加重。
例：Prader-Willi综合征 患者有缺失突变的15号染色体（15
q11)－－来自父亲
Angelman综合征
患者同样有缺失突变的15号染色体
－－来自母亲
产生基因组印记的机制主要涉及DNA甲基化和染色质结构变化。印
记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化。
· Inactive chromatin is methylated on 9Lys of histone H3.
· Inactive chromatin is methylated on cytosines of CpG doublets.
4.DNA methylation is perpetuated by a maintenance methylase
1、表观遗传学（epigenetics）
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的 一门新兴学科。 或：
是针对不涉及到DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、 染色质结构状态和基因表达谱在细胞代间传递的遗传现象的 一门学科。 或：
研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科。
现已证明Angelman综合征患者两组染色体15q13 等位基因 均由父亲遗传，即父亲单亲二体染色体（单亲二体性：指一个 个体具有正常的二倍体染色体，但是只继承了双亲一方的一对 同源染色体）
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表观遗传学Epigenetics
1.达尔文“自然选择”：过度繁殖、生存竞争、遗传和变异、适者生存
2.表观遗传学：没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变。
表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。
表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。
3.染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控）
DNA修饰；组蛋白修饰；RNA干扰；基因组印迹；X染色体失活。
4.DNA甲基化（DNA methylation）
甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子。
DNA甲基转移酶。
甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B12
1)基因组DNA CpG：70％～80％甲基化状态，CpG甲基化与基因组稳定性相关。
2)CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。
CpG岛CpG多为非甲基化状态；CpG岛
CpG甲基化与基因表达抑制相关。
3)CpG岛分类：转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs），正常组织是非甲基化的，肿瘤组织发生甲基化，与转录抑制相关。
转
录起始点外的CpG岛（non-TSS CpG），正常组织：通常呈高度的甲基化。
肿瘤组织：甲基化程度降低，程度与患病程度相关。
4)CpG岛的分析：长度大于200 bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。
5)DNA甲基化转移酶DNMT：
DNMT1：催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性．
DNMT3a和DNMT3b：催化从头甲基化，以非甲基化的DNA为模板，催化新的甲基化位点形成．
6)甲基来源：S-腺苷蛋氨酸（胞嘧啶甲基化供体、蛋氨酸是必需氨基酸），一碳单位
叶酸：参与一碳单位代谢，间接提供甲基。
补充Ｓ－腺苷蛋氨酸。
叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化。
7)DNA甲基化抑制基因转录的机制
①直接抑制基因表达：启动子区CpG序列甲基化，影响转录激活因子与启动子识别结合。
②间接抑制基因表达：非启动子区CpG序列甲基化，被甲基结合蛋白家族（MBD）识别结合，影响组蛋白修饰，改变染色质活性。
8)DNA甲基化的生物学意义：调控基因表达, 在胚胎发育、细胞生长分化，衰老，疾病等方面发挥重要作用。
维持染色体结构Ｘ染色体失活；基因印记；疾病发生发展。
5.组蛋白修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等。
组蛋白含赖氨酸带正电荷，DNA含磷酸带负电荷，组蛋白与DNA通过静电结合。
组蛋白乙酰化：形成酰胺键，正电荷减弱，染色质转录加强。
组蛋白甲基化：正电荷加强，染色质转录减弱。
1)组蛋白乙酰化，最早发现。
修饰位点：核心组蛋白外周结构域，氨基末端Lys残基的NH3。
酶：组蛋白乙酰基转移酶HATs，
组蛋白去乙酰化酶HDAC，乙酰化与去乙酰化是一动态过程。
2)组蛋白乙酰化调控基因转录机制：组蛋白乙酰化中和组蛋白赖氨酸正电荷；降低组蛋白与DNA的亲和力；核小体结构
不稳定和解离，染色体结构松散；促进转录因子、RNA聚合酶与DNA结合。
常染色质区域乙酰化程度增加，H3、H4尤为明显，是染色质基因表达活性状态的标志。
乙酰化具有激活效应.
3)组蛋白甲基化，修饰位点：H3、H4 Lys、Arg残基氨基。
单次、两次、三次甲基化。
组蛋白甲基转移酶\组蛋白去甲基化酶
4)组蛋白甲基化修饰的作用：具有抑制效应(维持染色质于凝聚状态，阻遏基因表达。
)
5)组蛋白密码：组蛋白翻译后修饰产生的识别标志，反映组蛋白与DNA的结合能力，影响染色质的多级折叠、结构和功能。
6.RNA干扰RNAi：RNA抑制基因表达。
RNA在基因编码序列没有改变下，能够改变蛋白质的表达，在表观遗传中起重要作用。
参与RNAi的RNA分子：非编码RNA。
短链非编码RNA（小干扰RNA、微小RNA、Piwi相关RNA）长链非编码RNA
1998年Fire等首次揭示双链RNA具有基因抑制作用,提出RNAi的概念。
7.基因组印迹（genomic imprinting）：来自父源或母源的等位基因，在通过精子和卵子传递给子代时发生了化学修饰，使后代仅表达父源或母源等位基因的一种。
父母双方的两个等位基因中一方表达，另一方不表达或表达甚微，不表达的基因称为印迹基因。
这种依赖单亲传递遗传信息的现象称为印迹遗传。
1)机制：两个等位基因差异性甲基化：一个等位基因沉默，另一等位基因保持单等位基因活性。
2)特点：父方印迹、母方表达；或母方印迹、父方表达。
印迹基因为单等位基因活性。
使基因表达异常，影响生物学功能的情
况：单等位活性基因被印迹失活，或印迹丢失成为双活性等位基因。
8.X染色体失活：雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中的一条发生随机失活。
体细胞中一条X染色体完全失活呈异染色质状态。
1)X失活中心：定位于Xq13，控制X染色体失活的选择和起始
2)X染色体失活特异性转录基因：位于Xic，表达产物为不翻译的17kb RNA，能与X染色体结合，引发失活。
3)Ｘ染色体失活过程：Xist基因编码Xist RNA，Xist RNA包裹在合成它的染色体上，引发Ｘ染色体失活；随着Xist RNA在Ｘ染色
体上的扩展，DNA甲基化和组蛋白的修饰马上发生；失活的染色体依旧持续合成Xist RNA，维持本身的失活状态，但有活性的Ｘ染色体如何阻止Xist RNA的结合机制还不明确．
9.DNA甲基化异常与肿瘤
肿瘤细胞DNA甲基化特点：整体基因组广泛低甲基化（癌基因活化、形成突变热点、染色体不稳定、转座子的异常表达。
）局部CpG岛高甲基化（多种抑癌基因和DNA修复基因失活）甲基化失活在癌变早期发生，并分阶段进展，基因甲基化可能可用于癌症的早诊。
10.组蛋白乙酰化与肿瘤
组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰化酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）协调控制。
1)HAT：许多癌症，HAT基因发生易位、扩增、过表达和突变。
结肠癌和胃癌中HAT基因发生点突变。
80%的恶性胶质瘤和急
性白血病中发现HAT基因杂合性缺失。
2)HDAC：过度表达的HDAC被转录因子募集，导致特定基因的抑制，从而导致肿瘤和其他疾病。
HDAC异常募集是引起急性粒细
胞白血病及非霍奇金淋巴瘤的主要发病机制。
HDAC过度表达抑制P53的功能。
11.基因印迹与肿瘤
IGF2基因和H19基因。
IGF2基因为父源性表达，H19基因为母源性表达。
H19失活与IGF2双等位基因表达与原发性肝癌进展相关，预后差。
70例胃癌组织中30例IGF2表达上调；28例H19表达上调，34.5%胃癌组织中IGF2发生印迹丢失。
30％结直肠癌患者，正常结肠黏膜组织IGF2发生印迹丢失。