以EGFR为靶点的抗肿瘤药物精品文档42页
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗研究 ppt课件
晚期NSCLC治疗策略
晚期NSCLC: 不能手术的 IV 期 根据患者体力状态选择治疗方法 PS 0-2：化疗＋分子靶向药物 PS 3-4：最佳支持治疗
一线治疗 最为关键
进展
二线治疗
进展
三线治疗
NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.
L局oc部alized
R区eg域ional D远is处tant U无ns分ta期ged
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非小细胞肺癌基础知识 （治疗部分）
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肺癌的治疗经济负担
肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如 治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。
住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败 会造成治疗费用的显著增加。
2015年中国癌症预估总发病和总死亡情况
Wanqing Chen PhD, MD1,Rongshou Zheng MPH2,Peter D. Baade PhD3,etc. Cancer statistics in China, 2015.CA Cancer J Clin. 2016,Vol.66(No.2)：115-132.
幅度提高治愈率。
规范化治疗原则：由权威学术机构组织多学科
专家顾问团经讨论，依据循证医学的原则，结合临
床实践和最新的临床研究进展，对某种肿瘤的诊断
和治疗提出标准化诊治策略和手段。
个体化治疗原则：肿瘤治疗的发展方向
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治疗方法：
NSCLC多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：
手术治疗 放射治疗 化学治疗 支持治疗 生物靶向治疗
以EGFR为靶点的肿瘤分子靶向药物研究进展_杨雅琼
测是否存在 K-RAS 基因突变，仅当 K-RAS 基因为野生 型时，才建议应用西妥昔单抗［4］。但是 K-RAS 基因突 变并不能有效预测西妥昔单抗治疗晚期非小细胞肺癌 （ NSCLC ） 以 及 头 颈 部 鳞 状 细 胞 癌 的 疗 效，OliverasFerraros 等［5］研究发现，干扰素、STAT-1 以及神经调节 蛋白信号通路有可能成为西妥昔单抗治疗 K-RAS 基因 为野生型时这类肿瘤的预常组织细胞的伤 依赖的细胞毒效应（ CDC） ，起到杀伤肿瘤细胞的作用。
表 1 靶向 EGFR 的单克隆抗体
Table 1 The monoclonal antibodies targeted EGFR
靶点
EGFR EGFR EGFR
名称
西妥昔单抗 帕尼单抗
尼妥珠单抗
靶点 EGFR EGFR EGFR EGFR / HER-2
名称
吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 拉帕替尼
商品名 Iressa Tarceva Conmana Tykerb
类型
单靶点 单靶点 单靶点 多靶点
获批时间
2003 年 2004 年 2011 年 2007 年
应用范围
非小细胞肺癌 非小细胞肺癌； 胰腺癌
EGFR 是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族的一个成员， 该家 族 的 其 他 成 员 包 括 HER2 / neu、HER3 和 HER4。 它们的受体均由三部分组成： 胞外的配体结合区、由单 链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。EGFR 是 许多正常上皮组织（ 如皮肤和毛囊） 的组成性表达成 分，在很多人类肿瘤中发现有 EGFR 的过量表达。活 化的 EGFR 主要与以下信号传导通路有关： 丝裂原活 化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶（ MAPK / ERK） 途径， 启动 DNA 复制，引起细胞增殖与分化，并介导 CLE 调 节细胞周期； PI3K-Akt 途径，抑制细胞凋亡； 活化下游 VEGF，促进微血管网生成； 上皮生长因子受体-信号转 导与转录激活因子 3（ EGFR-STAT3） 途径，使 STAT3 在 许多肿瘤中活化，调节多种基因的活性，从而参与肿瘤 的发生、发展和细胞凋亡［1］。EGFR 信号转导途径在肿 瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面 起重要作用，近年来靶向 EGFR 药物已成为肿瘤治疗
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物-精品文档
2019/2/15
多种酪氨酸激酶抑制剂在开
发中，其中最常用的为：
1.喹唑啉类 2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧 啶类
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喹唑啉
喹唑啉类分子能高选择性地
与EGFR结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在G1期。
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2019/2/15
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表皮生长因子受体(EGFR)信号
转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。
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以 EGFR为靶点的药物主要 有:
1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 GW-2019及CI-1033
2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。 3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。
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EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 转化生长因子TGFα 、amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、betacellulin等。其 中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重 要的两个配体。
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经典肿瘤靶点——EGFR简介
经典肿瘤靶点——EGFR简介肿瘤知识碎片- 我的肿瘤医学笔记 -如果诺贝尔奖的颁奖词能够修改，那么1986年诺贝尔生理学或医学奖的得主StanleyCohen与Rita Levi-Montalcini ，至少配得上这样一句赞美：他们的发现，为人类抗击肺癌做出了巨大的贡献。
EGFR这个大名鼎鼎的抗癌靶点，是在上个世纪70年代发现的，当时研究方向主要集中在EGFR与促进细胞增殖和抑制细胞凋亡方面的作用，也就是我们说的“抗衰老”。
掌握“抗衰老”秘密的两位科学家后来都长命百岁了享年103岁享年97岁那么什么是EGFR？EGFR称为表皮生长因子受体享年103岁享年97岁享年103岁享年97岁它就是表皮细胞表面的受体，接收生长因子的信号，向细胞内传递，通过一系列信号传递过程，促进细胞的生长。
生长因子+EGFR↓受体活化↓信号转导↓调控细胞生长享年103岁享年97岁生长因子+EGFR↓受体活化↓信号转导↓调控细胞生长EGFR 基因位于7号染色体短臂q22，是一段长110kb的DNA。
包含28个外显子，编码产生蛋白质EGFREGFR是表皮生长因子受体家族的一员。
其他还包括HER2、HER3及HER4。
另外一个名字也耳熟能详——HER2亲如一家的兄弟是抗击乳腺癌的突破口是一类重要的跨膜糖蛋白主要位于细胞膜外表面EGFR可分为胞外区、跨膜TM区以及胞内区，三个区域的主要功能分别是配体结合、锚定膜上位置和信号转导中继。
EGFR 受体与配体的结合可以理解为钥匙和锁，EGFR 这个锁芯与钥匙EGF 结合后，“打开了”细胞内的信号传导途径。
配 体：EGF、TGF-α、AREG、EREG、βTC、HB-EGF、EPI。
信号通路：PI3K/AKT/mTOR通路Ras/Raf/MEK/ERK通路JAK/STAT通路。
EGFR 作为受体将会与配体结合，EGFR可被激活，由单体转化为二聚体，发生自体酪氨酸磷酸化，并进一步激活下游的细胞信号转导通路，将信息传递至细胞核，调控细胞生长。
EGFR抑制剂简介演示
VS
详细描述
头颈癌是发生在头颈部软组织的恶性肿瘤 ，EGFR抑制剂通过抑制肿瘤细胞增殖和 侵袭，有助于提高患者的生存率和生活质 量。常见的EGFR抑制剂包括西妥昔单抗 和尼妥珠单抗等。
乳腺癌治疗
总结词
EGFR抑制剂在乳腺癌治疗中具有一定的疗 效，尤其在HER2阴性患者中。
详细描述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一， EGFR抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖和侵袭， 延缓病情进展。常见的EGFR抑制剂包括吉 非替尼和厄洛替尼等。
EGFR抑制剂的历史与发展
早期研究
20世纪80年代，科学家们开始研究 EGFR及其在肿瘤中的作用，为EGFR 抑制剂的研发奠定了基础。
未来发展
目前，EGFR抑制剂的研究仍在深入进 行中，新型EGFR抑制剂的研发和老药 新用等方向是未来的发展趋势。
临床应用
进入21世纪，随着对EGFR的深入研 究和药物设计的不断改进，EGFR抑制 剂逐渐应用于临床，成为肿瘤治疗的 重要手段。
THANKS
谢谢您的观看
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EGFR抑制剂的应用领域
非小细胞肺癌治疗
总结词
EGFR抑制剂在非小细胞肺癌治疗中发挥重要作用，通过抑制EGFR信号通路，有效控制肿瘤生长和扩散。
详细描述
非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，约占80%。EGFR抑制剂通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻止肿瘤细胞增 殖和扩散，延长患者生存期。常见的EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等。
抑制肿瘤细胞增殖
EGFR抑制剂通过抑制EGFR信号转导，阻止肿瘤细胞增殖。 肿瘤细胞增殖是肿瘤生长和扩散的关键过程，因此抑制肿瘤 细胞增殖是EGFR抑制剂的重要作用之一。
EGFR抑制剂通过抑制肿瘤细胞增殖，可以减缓肿瘤的生长速 度，甚至使肿瘤缩小。此外，EGFR抑制剂还可以通过诱导肿 瘤细胞分化或使肿瘤细胞进入休眠状态等方式来抑制肿瘤细 胞增殖。
EGFR基因突变和对应的靶向药物【最全梳理】
EGFR基因突变和对应的靶向药物【最全梳理】
基因突变和对应的靶向药物【最全梳理】
EGFR基因突变和对应的靶向药物【最全梳理】
EGFR基因的突变位点肺癌是全世界范围
NSCLC）占全部肺癌的80%左右。
目前，晚期NSCLC的患者的生存期方面作用有限。
在非小细胞肺腺癌里，
基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究
1：EGFR基因突变位点及对药物的指导如
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和
号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占
，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶
突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频。
二、EGFR的第一代靶向药物如果基因检测发现EGFR 19号外显子的非移码缺失，或
号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR 、厄洛替尼（特罗凯）。
当然也不是说存在这些基因突变位
、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突
因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，
突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛79%。
肺癌EGFR突变的靶向药大全
关于肺癌EGFR突变的靶向药大全文章来源:泽光国际肺癌是全世界最多的肿瘤疾病，而非小细胞肺癌中的EGFR突变在亚裔的发生率也非常的高，中国患者突变率35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
其中19号外显子缺失突变占45%，21号外显子L858R点突变占40-45%，这两种突变为常见突变。
除19与21号外显子外，其他突变的发生概率较低，被我们称为罕见突变。
可是EGFR路线的抑制靶向药也非常多，那么到底什么时候能吃什么药呢？那今天我们就来一起看一下关于EGFR突变的靶向用药究竟要怎么选择。
首先第一代EGFR-TKI抑制靶向药有三种，吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）。
虽然他们三个都是一代的靶向药，都是针对EGFR突变的靶向药，但是其实还是有很大的区别的。
吉非替尼和厄洛替尼的临床数据对比，中位OS两者分别是：吉非替尼58.9%，9.6个月，厄洛替尼65.8%，10.7个月，从此看来厄洛替尼的治疗其实是优于吉非替尼的，同时厄洛替尼对脑转移的患者效果很好，也可以针对肺鳞癌的治疗，但是厄洛替尼的副作用比吉非替尼大些，如果一般不是脑转移的患者则还是更推荐用吉非替尼，而埃克替尼的分子靶点和厄洛替尼很相似，可是埃克替尼每日要服用三次，而其他的都只用服用一次，从这就能看出，虽然埃克替尼被称为“国产易瑞沙”但是效果还是不如前两种，但也不会差到哪里，这三种靶向药对于EGFR突变的效果都很好。
第二代EGFR-TKI抑制靶向药：阿法替尼（2992）。
阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
适用于以下患者治疗：1具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗2含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)，阿法替尼与EGFR酪氨酸激酶区的结合是不可逆性的，所以阿法替尼相比一代药的效果更强，但是就是因为效果更强所以副作用也更大，而且阿法替尼对ErbB4的信号通路也有抑制作用，主要针对的是HER2突变，但也能治疗T790M突变，阿法替尼因为针对的靶向很多，算是在EGFR突变中盲试很不错的靶向药，所以HER2基因突变及ErbB4的信号通路都有抑制作用，所以对于基因检测到HER2突变的患者，可以考虑靶向药物阿法替尼，而且阿法替尼治疗肺鳞癌的效果要优于厄洛替尼。
靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗肿瘤药物研究进展
靶向表皮生长因子受体(EGFR)的抗肿瘤药物研究进展靶向表皮生长因子受体 EGFR 的抗肿瘤药物研究进展#蒋华，王海，李宗海*10 15 20 25 30 35 40（上海交通大学肿瘤研究所，上海 200032）摘要：表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）作为原癌基因 C-erb-B1的表达产物，其过表达和突变在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用。
许多研究表明EGFR 在非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、卵巢癌等多种肿瘤中存在突变或高表达。
因此，已经有很多研究把 EGFR 作为肿瘤的治疗靶点。
近年来，靶向 EGFR药物已成为抗肿瘤药物研究的热点, 本文整合国内外相关文献资料, 综合阐述了该类药物的抗肿瘤作用机理及其最新的研究进展。
关键词：EGFR；肿瘤靶向治疗；单克隆抗体；小分子酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤疫苗中图分类号：R73Research progress of anti-tumor drugs targeted toepidermal growth factor receptorJiang Hua, Wang Hai, Li ZonghaiShanghai cancer institute of Shanghai Jiaotong University, ShangHai 200032Abstract: Epidermal growth factor receptor EGFR , as the expression product of theproto-oncogene C-erb-B1, plays an important role in tumorigenesis. Many studies have shown thatthe overexpression and mutation of EGFR have been frequently found in a variety of epithelialtumors, including non-small cell lung cancer, head and neck, breast, bladder, colorectal andovarian cancer. Therefore, EGFR has been considered to be a potential therapeutic target for thecancer therapy. Recent years, targeting EGFR drugs have become a hot spot of the anticancer drugresearch. The present review gave a comprehensive description of the anti-tumor mechanism ofthese drugs and their latest research progress.Keywords: EGFR; targeted cancer therapy; monoclonal antibody; tyrosine kinase inhibitor;Tumor vaccine肿瘤的发生是一个多基因参与的多阶段、多步骤的复杂过程。
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以 EGFR为靶点的药物主要 有:
1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI)
吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 GW-2019及CI-1033
2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)
西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。
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2020/4/25
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2
EGFR的蛋白结构由三部分组成：
1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 由621个氨基酸残基组成。 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 端区域，包含542个氨基酸残基。
2020/4/25
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EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 转化生长因子TGFα 、amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、betacellulin等。其 中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重 要的两个配体。
2020/4/25
2020/4/25
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Gefitinib 于2019 年5 月被美国FDA 批准， 用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)，并已于2019 年3 月在中国获 准上市。
2020/4/25
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3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。
2020/4/25
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Hale Waihona Puke 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
2020/4/25
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酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻
2020/4/25
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表皮细胞生长因子受体（EGFR）广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ：
非小细胞肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 前列腺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤
2020/4/25
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表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是 一种广泛分布于人体各组织细胞膜上 的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族 成员之一。该家族包括EGFR、HER2、 HER3 和HER4。
2020/4/25
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断配体激活表皮生长因子受体
（EGFR）。他们的小分子结构使 其能轻松地进入肿瘤并且能通过口 服用药。
2020/4/25
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多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中，其中最常用的为：
1.喹唑啉类
2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧 啶类
2020/4/25
Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 胰腺癌。
Lapatinib (GW572019)是一口服吸收酪 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和 Her2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 。
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喹唑啉
喹唑啉类分子能高选择性地 与EGFR结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在G1期。
2020/4/25
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Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
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Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑
制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括 非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵 巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。
2020/4/25
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2020/4/25
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表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。
2020/4/25
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在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑
制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在
与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。
2020/4/25
2020/4/25
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受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活
化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条 主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和 丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。
3 条信号转导通路最终介导细胞分化、 生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤 修复等一系列过程。
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EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。
2020/4/25
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表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。