恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制--2010--尚永丰--973项目标书
表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用
表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用表观遗传学（epigenetics）是一门研究基因表达和细胞命运调控的学科，它通过研究遗传物质之外细胞内部和外部环境对基因表达的调控机制，揭示了基因的表达是如何受到环境因素的影响。
近年来，随着先进技术的发展，我们对于表观遗传学在肿瘤发生和进展中的作用有了更深入的理解。
肿瘤是一类恶性疾病，其发生和进展的机制非常复杂，涉及许多遗传和表观遗传因素。
传统上，研究人员主要关注肿瘤发生和发展的遗传突变，如基因突变、染色体异常等。
然而，近年来的研究表明，表观遗传调控也在肿瘤的发生和进展中发挥着重要作用。
表观遗传调控主要涉及DNA甲基化和组蛋白修饰两种机制。
DNA甲基化是指在DNA分子中加入甲基基团，通过甲基化酶对基因组DNA进行甲基化修饰。
DNA甲基化在细胞命运决定、基因沉默、基因转录调控等方面发挥着重要作用。
在肿瘤中，DNA甲基化异常是常见现象。
许多肿瘤相关的基因和DNA修复机制的基因在肿瘤中发生异常的DNA甲基化，从而导致基因的异常表达，甚至基因沉默，进而促进肿瘤的发生和进展。
组蛋白修饰是另一种重要的表观遗传调控机制。
组蛋白是细胞核中最主要的蛋白质组分，可以通过翻译调节基因的转录活性。
组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化等，其中乙酰化修饰是最为常见的一种形式。
组蛋白乙酰化修饰能够促进染色质结构的松弛，改变 DNA的可及性，从而影响基因的转录活性。
在肿瘤中，许多组蛋白修饰酶的异常表达或功能缺陷与肿瘤的发生和进展密切相关。
例如，组蛋白乙酰转移酶P300的缺失会导致肿瘤抑制基因的沉默，从而促进肿瘤的发生。
此外，表观遗传修饰与肿瘤干细胞的特性也密切相关。
肿瘤干细胞是肿瘤中的一小部分细胞群体，具有自我更新和多向分化的能力。
它们在肿瘤的发生、重复和治疗抵抗中起着关键作用。
表观遗传调控能够改变肿瘤干细胞的命运调控途径和细胞命运标记物的表达，从而影响肿瘤干细胞的自我更新和分化能力。
研究发现，许多组蛋白修饰因子和 DNA 甲基化酶在调控肿瘤干细胞命运中发挥着重要作用。
KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展
KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展刘秀文1，2，曹锟1，刘新光11 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞523808；2 广东医科大学基础医学院摘要：恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。
深入研究恶性肿瘤的发病机制对其早期诊断和治疗以及预后改善至关重要。
KRAB相关蛋白1（KAP1）是一个多功能蛋白质，能够参与基因转录抑制、DNA损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等。
越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展，同时在肿瘤治疗耐药和免疫治疗中发挥一定作用。
但目前KAP1促进恶性肿瘤发生、发展的机制尚不完全清楚，仍需进一步研究。
关键词：恶性肿瘤；KRAB相关蛋白1；恶性生物学行为；耐药性；免疫治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.25.026中图分类号：R730 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）25-0099-04恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。
早发现、早诊断、早治疗能够有效延长恶性肿瘤患者生存时间，改善生存质量。
因此，寻找有效的生物标志物成为恶性肿瘤早期诊断和靶向治疗的关键。
KRAB相关蛋白1（KAP1）又称三重基序蛋白28、转录中介因子1β，最早于1996年由费雷德曼团队采用亲和层析法分离得到［1］。
KAP1属于TRIM蛋白家族的重要成员，能够参与基因转录抑制、DNA 损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等［2］。
越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展。
本文结合文献就KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展作一综述。
1 KAP1的分子结构及其生物学功能人类KAP1的编码基因定位于染色体19q13.43，全长6 254个碱基，包含17个外显子。
国家自然科学基金酸菜版标书范文
2015年国家自然科学基金面上项目示例版题目：真核起始因子X-Y轴调控糖基转移酶对肠癌肝转移的作用机制摘要：大肠癌术后复发转移中，肝、肺转移是最常见的转移模式，对其机制一直未能阐明。
申请者在前期工作中建立了大肠癌远处转移的特征分子谱式，在肝转移相关分子标志中，发现真核起始因子Z家族的成员：X和Y具有关键调节作用。
X-Y 轴能够介导大肠癌肝转移的发生，X可促进细胞获得运动能力，并且在转移灶中通过Y的相互作用促进细胞异常增殖。
进一步实验证实，X能调节下游糖基转移酶，可能存在激活肠癌细胞膜表面半乳糖残基，从而通过与肝细胞膜上特异性受体相互作用而使肠癌细胞“定居”于肝脏的机制，可见X-Y调节轴对于大肠癌肝转移至关重要。
本项目拟在此基础上，从大样本回顾性分析中总结X-Y对于结肠癌肝转移的临床相关性和预后判断价值。
同时，在细胞和动物模型中进一步深入探讨其在结肠癌肝转移调控中的作用方式和调控分子机制，解析下游效应途径及靶点。
（一）立项依据与研究内容（4000-8000 字）：一、立项依据大肠癌是一种发生在结肠或者直肠中的癌症，是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病人约八百万，占所有恶性肿瘤的10%-15%，其发病率和死亡率居恶性肿瘤的第三位[1]。
随着手术、化疗、放疗水平的提高，大肠癌患者的生存率有了较大的提高，但远处转移是影响其预后的最主要因素。
在美国大肠癌中有90%的死亡由肿瘤的远处转移所致[2]。
所以，通过对大肠癌转移机制的研究，正确认识大肠癌术后转移模式，对于制定合理的术后随访方案，采取有针对性的干预措施，提高生存率至关重要。
大肠癌最常见的远处转移部位是肝脏和肺。
对于肝转移，人们更多的把原因归结为解剖因素，结肠是通过门静脉系统回流进入肝脏，所以认为大肠癌的首发转移部位往往在肝脏。
但是很多临床研究发现大肠癌患者术后转移可以绕开肝脏而首先出现在肺部甚至是甲状腺转移[3-6]，有报道出现首发肺转移的大肠癌患者最高可达患者总数的6%，已经相当可观[7]，这就对我们的随访策略提出挑战，对于大肠癌患者即使术后没有肝转移，也不能放松对肺部的检查。
恶性肿瘤发生发展的细胞表观遗传机制尚永丰项目标书
项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标总体目标：本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。
本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。
通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。
五年预期目标：1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。
2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。
3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、博士后12名以上。
4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文25篇以上。
三、研究方案本项目分为六个课题，将全面系统地研究乳腺癌和肺癌发生发展及侵袭转移的表观遗传机制，为乳腺癌和肺癌的预防、诊断、治疗提供分子标志及药物靶标。
前三课题分别从DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA三个不同角度，分析肿瘤发生发展及侵袭转移中表观遗传学改变，研究其相互之间的作用关系及分子调控机理；第四课题将对肿瘤转移过程中非常重要的现象即上皮－间质转换的细胞重编程机制进行探讨；第五课题从肿瘤微环境的角度，探讨肿瘤微环境中基质细胞及细胞因子对肿瘤细胞生物学行为尤其是侵袭转移的影响；第六课题整合所有的信息，描绘乳腺癌和肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。
MDM2在恶性肿瘤中的研究进展
启 动子附近的 ２个 ｐ３结合位点调节 ＭＤ ５ Ｍ２的转录 。 Ｍ Ｍ Ｄ ２基因有不 同的 ｍ Ｎ Ｒ Ａ剪接方式 ， 表达多种蛋 白， 如 ｐ７ ｐ ６ｐ ５ ｐ０等 ， ５ 、７ 、８ 、 ９ 在体 内起 主要 生物学作 用的是 ｐ０ ９ 。进
一
步 研 究发 现 ＭＤ ２蛋 白具 有 ４个 功 能 区 ：区 包 括 Ｎ端 约 Ｍ Ｉ
增 殖 活性 ， 挥 生 长 调 节 功 能 １ Ｍ Ｍ 发 １ 。 Ｄ ２也 可 与 Ｒ ６ ｂ蛋 白相
Ｍｏ ａｄ等 首先 提出了 ＭＤ ｍｎ Ｍ２与 ｐ ３相互作 用 ， ５ 这种
假说通过免疫沉淀研究被证实 ， 两者之间相互作 用的位点 已 经被发现 。通过 Ｏ３基因敲除和变体研究 ， ５ 发现 ＭＤ ２结合 Ｍ 在 ｐ３蛋 白 Ｎ端转录活性 区域。对 ｐ３蛋 白 Ｎ端的 １ ５ ５ １个氨 基酸和 ＭＤ ２蛋 白 Ｎ端 １９个 氨基酸 片段 的复 合物进行 晶 Ｍ ０ 体 ｘ线 衍 射 研 究 ， 现 ＭＤ －５ 发 Ｍ２ｐ３结 合 界 面 的表 面 积 为 １． ８ ｍ ， ４ ９ ｎ 二者之间主要 以疏 水作 用结合 。ＭＤ Ｍ２疏水 裂隙 界面上排列有 １ ４个芳 香性 和疏 水性 氨基 酸 ，５ ｐ３疏 水 面与
和 发 展 ， 与 预 后 不 良相 关 。 本 文 概 述 了 ＭＤ ２基 因 的 并 Ｍ 作 用 机 制 以及 在 恶 性 肿 瘤 中 的研 究 进 展 。
在 ＭＤ ２基 因内存 在两个启 动子 ｐ Ｍ １和 ｐ ，１在编码基 因的 ２ｐ
上 游 ， 组 成 性 地 表 达 ，２位 于 第 一 个 内含 子 中 ，５ 可 ｐ ｐ ３通 过 ｐ ２
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临床 肿 瘤 学 杂 志 ２ １ ０ ２年 ３月 第 １ 第 ３期 ７卷
科技部关于发布国家重点基础研究发展计划（含重大科学研究计划）2015年结题项目验收结果的通知
科技部关于发布国家重点基础研究发展计划（含重大科学研究计划）2015年结题项目验收结果的通知文章属性•【制定机关】科学技术部•【公布日期】2016.10.26•【文号】国科发基〔2016〕328号•【施行日期】2016.10.26•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】基础研究与科研基地正文科技部关于发布国家重点基础研究发展计划（含重大科学研究计划）2015年结题项目验收结果的通知国科发基〔2016〕328号各有关项目依托部门：按照《国家重点基础研究发展计划（973计划）管理办法》和《国家重点基础研究发展计划专项经费管理办法》有关规定，科技部组织完成了973计划（含重大科学研究计划）2010年立项的3个项目、2011年立项的176个项目和2013年立项的1个项目的结题验收。
现将项目验收结果通知如下：1.“主要粮食作物骨干亲本遗传效应和利用的基础研究”等180个项目自立项实施以来，总体执行情况较好，达到了预期目标，予以通过验收。
2.“重要园艺作物果实品质形成机理与调控”等50个项目验收结果为“优秀”，“作物养分高效利用的信号转导和分子调控网络”等130个项目验收结果为“良好”。
3.“II族氧化物半导体光电子器件的基础研究”等8个项目财务验收结果为通过财务验收（优秀），“作物多样性对病虫害生态调控和土壤地力的影响”等172个项目财务验收结果为通过财务验收。
对于973计划（含重大科学研究计划）课题结余资金的处理，科技部将按照财政科研项目资金管理的有关规定执行。
特此通知。
附件：973计划（含重大科学研究计划）2015年结题项目验收结果科技部2016年10月26日附件973计划（含重大科学研究计划）2015年结题项目验收结果项目编号项目名称项目首席科学家项目第一承担单位项目依托部门项目验收结果财务验收结果973计划农业等9个领域2011CB100100主要粮食作物骨干亲本遗传效应和利用的基础研究李立会中国农业科学院作物科学研究所农业部良好通过2011CB100300作物养分高效利用的信号转导和分子调控网络凌宏清中国科学院遗传与发育生物学研究所中国科学院良好通过2011CB100400作物多样性对病虫害生态调控和土壤地力的影响朱有勇云南农业大学云南省科学技术厅良好通过2011CB100500粮食主产区农田地力提升机理与定向培育对策张佳宝中国科学院南京土壤研究所中国科学院农业部良好通过2011CB100600重要园艺作物果实品质形成机理与调控邓秀新华中农业大学教育部湖北省科学技术厅优秀通过2011CB100700植物免疫机制与作物抗病分子设计的重大基础理论何祖华中国科学院上海生命科学研究院中国科学院农业部优秀通过2011CB100800牛奶重要营养品质形成与调控机理研究王加启中国农业科学院北京畜牧兽医研究所农业部良好通过2011CB109300油料作物优异亲本形成的遗传基础和优良基因资源合理组配与利用张天真南京农业大学教育部良好通过2011CB201000碳酸盐岩缝洞型油藏开采机理及提高采收率基础研究李阳中国石油化工股份有限公司石油勘探开发研究院中国石油化工集团公司优秀通过2011CB201100中国西部叠合盆地深部油气复合成藏机制与富集规律庞雄奇中国石油大学（北京）教育部中国石油天然气集团公司中国科学院良好通过2011CB201200深部煤炭开发中煤与瓦斯共采理论谢和平中国矿业大学教育部良好通过2011CB201300中低阶煤分级转化联产低碳燃料和化学品的基础研究刘振宇北京化工大学教育部良好通过2011CB201400褐煤洁净高效转化的催化与化学工程基础王建国中国科学院山西煤炭化学研究所中国科学院良好通过2011CB201500可燃固体废弃物能源化高效清洁利用机理研究严建华浙江大学教育部浙江省科学技术厅良好通过2011CB209400交直流特高压输电系统电磁与绝缘特性的基础问题研究陈维江中国电力科学研究院国家电网公司优秀通过2011CB301700超高速低功耗光子信息处理集成芯片与技术基础研究陈建平上海交通大学上海市科学技术委员会教育部良好通过2011CB301900半导体固态照明用超高效率氮化物LED芯片基础研究张荣南京大学教育部优秀通过2011CB302000II族氧化物半导体光电子器件的基础研究申德振中国科学院长春光学精密机械与物理研究所中国科学院良好通过（优秀）2011CB302100微纳光机电系统的仿生设计与制造方法梅涛中国科学院合肥物质科学研究院中国科学院良好通过2011CB302200网络海量可视媒体智能处理的理论与方法胡事民清华大学教育部优秀通过（优秀）2011CB302300面向复杂应用环境的数据存储系统理论与技术基础研究冯丹华中科技大学教育部良好通过2011CB302400数学机械化方法及其在数字化设计制造中的应用高小山中国科学院数学与系统科学研究院中国科学院良好通过2011CB302500高通量计算系统的构建原理、支撑技术及云服务应用李国杰中国科学院计算技术研究所中国科学院良好通过2011CB302600高效可信的虚拟计算环境基础研究卢锡城中国人民解放军国防科学技术大学中国人民解放军国防科学技术大学良好通过2011CB309500MEMS规模制造技术基础研究王跃林中国科学院上海微系统与信息技术研究所中国科学院上海市科学技术委员会良好通过2011CB309700适应于千万亿次科学计算的新型计算模式陈志明中国科学院数学与系统科学研究院中国科学院优秀通过2011CB403000中国陆块海相成钾规律及预测研究刘成林中国地质科学院矿产资源研究所国土资源部良好通过2011CB403100青藏高原南部大陆聚合与成矿作用侯增谦中国地质科学院地质研究所国土资源部中国科学院优秀通过2011CB403300黄河上游沙漠宽谷段风沙水沙过程与调控机理拓万全中国科学院寒区旱区环境与工程研究所中国科学院良好通过2011CB403400气溶胶-云-辐射反馈过程及其与亚洲季风相互作用的研究张小曳中国气象科学研究院中国气象局良好通过2011CB403500南海海气相互作用与海洋环流和涡旋演变规律王东晓中国科学院南海海洋研究所国家海洋局优秀通过中国科学院2011CB403600中国近海水母暴发的关键过程、机理及生态环境效应孙松中国科学院海洋研究所中国科学院山东省科学技术厅良好通过2011CB409800多重压力下近海生态系统可持续产出与适应性管理的科学基础张经华东师范大学教育部上海市科学技术委员会良好通过2011CB503700电磁辐射危害健康的机理及医学防护的基础研究余争平中国人民解放军第三军医大学中国人民解放军总后勤部卫生部重庆市科学技术委员会良好通过2011CB503800空气颗粒物致健康危害的基础研究邬堂春华中科技大学湖北省科学技术厅教育部良好通过2011CB503900动脉粥样硬化发病机制及其诊治与干预的基础研究刘德培中国医学科学院基础医学研究所卫生计生委良好通过2011CB5040002型糖尿病病理生理变化的分子机理研究贾伟平上海交通大学上海市科学技术委员会教育部良好通过2011CB504100帕金森病发病机制和干预策略的基础研究王晓民首都医科大学教育部卫生计生委良好通过2011CB504200恶性肿瘤发生、发展的尚永丰北京大学教育部优秀通过细胞表观遗传机制2011CB504300病毒致癌机制与干预的基础研究曾益新中山大学教育部良好通过2011CB504400中枢神经损伤修复与功能重建中胶质细胞的作用及意义段树民浙江大学教育部浙江省科学技术厅良好通过2011CB504500感音神经性聋发病机制及干预措施的基础研究李华伟复旦大学教育部上海市科学技术委员会良好通过2011CB504600近视发病机理及干预的基础研究瞿佳温州医学院浙江省科学技术厅良好通过2011CB504700重要病毒跨种间感染与传播致病的分子机制研究高福中国科学院微生物研究所中国科学院优秀通过2011CB504800病毒潜伏感染的分子机制刘奋勇武汉大学教育部湖北省科学技术厅良好通过2011CB504900重要病原体变异规律与致病机制研究金奇中国医学科学院病原生物学研究所卫生计生委良好通过2011CB505100基于“肝藏血主疏泄”的脏象理论王庆国北京中医药大学教育部国家中医药管理局良好通过2011CB505200针刺对功能性肠病的双向调节效应及其机制朱兵中国中医科学院针灸研究所国家中医药管理局良好通过2011CB505300中药“十八反”配伍理论关键科学问题研究段金廒南京中医药大学国家中医药管理局江苏省科学技术厅良好通过2011CB505400中医原创思维与健康状态辨识方法体系研究王琦北京中医药大学国家中医药管理局良好通过2011CB510000神经变性的分子病理机制张灼华中南大学教育部良好通过2011CB510100表观遗传变异在肺癌发生发展中的作用和机制孔祥银中国科学院上海生命科学研究院中国科学院上海市科学技术委员会良好通过2011CB510200年龄相关性黄斑变性的发病机制及其干预策略的研究黎晓新北京大学教育部良好通过2011CB605500轻质高温TiAl金属间化合物合金及其制备加工的科学技术基础林均品北京科技大学教育部良好通过2011CB605600超高性能与低成本聚丙烯腈碳纤维的科学基础及共性问题研究徐坚中国科学院化学研究所中国科学院优秀通过2011CB605700高性能碳纤维相关重大问题的基础研究杨玉良复旦大学教育部上海市科学技术委员会良好通过2011CB605800高性能炭／炭复合材料高效制备与服役基础研究熊翔中南大学教育部良好通过2011CB606000高性能热塑性弹性体制备及加工应用中的科学问题李伯耿浙江大学教育部浙江省科学技术厅良好通过2011CB606100高性能芳纶纤维制备过程中的关键科学问题余木火东华大学教育部上海市科学技术委员会良好通过2011CB606200生物医用材料组织诱导作用的分子机制与设计原理顾忠伟四川大学教育部四川省科学技术厅优秀通过2011CB606300高性能金属材料控制凝固与控制成形的科学基础谢建新北京科技大学教育部优秀通过2011CB606400基于集成计算的材料设计基础科学问题杨锐中国科学院金属研究所中国科学院良好通过2011CB610300超轻多孔材料及其构成结构多功能化应用的基础研究卢天健西安交通大学教育部良好通过2011CB610400多组元合金及其结构件铸造过程的凝固基础研究介万奇西北工业大学工业和信息化部陕西省科学技术厅良好通过2011CB610500核电关键材料及焊接部位在微纳米尺度下的环境行为与失效机理韩恩厚中国科学院金属研究所中国科学院优秀通过2011CB706500复杂空气分离类成套装备超大型化与低能耗化的关键科学问题谭建荣浙江大学教育部浙江省科优秀通过学技术厅2011CB706600高性能滚动轴承基础研究王煜西安交通大学教育部良好通过2011CB706700光学自由曲面制造的基础研究房丰洲天津大学教育部天津市科学技术委员会良好通过2011CB706800难加工航空零件的数字化制造基础研究丁汉华中科技大学教育部优秀通过2011CB706900危险化学品事故全过程遥测预警的关键科学问题研究郑小平北京化工大学教育部国家安全生产监督管理总局良好通过2011CB707000复杂低空飞行的自主避险理论与方法研究张军北京航空航天大学工业和信息化部优秀通过2011CB707100空天地一体化对地观测传感网的理论与方法张良培武汉大学教育部湖北省科学技术厅良好通过2011CB707200高效、节能、低碳内燃机余热能梯级利用基础研究舒歌群天津大学教育部天津市科学技术委员会良好通过2011CB707300二氧化碳减排、储存和资源化利用的基础研究袁士义中国石油集团科学技术研究院中国石油天然气集团公司良好通过2011CB707400木质纤维素资源高效生物降解转化中的关键科曲音波山东大学教育部山东省科良好通过学问题研究学技术厅2011CB707500视觉功能修复的基础理论与关键科学问题任秋实北京大学教育部良好通过2011CB707600基于微纳制造的第三代基因测序系统的基础理论研究易红东南大学江苏省科学技术厅良好通过2011CB707700多模态分子影像关键科学问题研究田捷中国科学院自动化研究所中国科学院优秀通过2011CB707800基于影像的脑网络研究及其临床应用蒋田仔中国科学院自动化研究所中国科学院良好通过2011CB707900聚焦超声无创治疗肿瘤的关键科学问题研究王智彪重庆医科大学重庆市科学技术委员会良好通过2011CB710600重大工程灾变滑坡演化与控制的基础研究唐辉明中国地质大学（武汉）教育部湖北省科学技术厅良好通过2011CB710700锅炉低温烟气余热深度利用的基础研究徐进良华北电力大学教育部良好通过2011CB710800生物制造手性化学品的科学基础杨立荣浙江大学教育部浙江省科学技术厅良好通过2011CB710900（微）重力影响细胞生命活动的力学-生物学耦合规律研究龙勉中国科学院力学研究所中国科学院良好通过2011CB711000面向长期空间飞行的航天员作业能力变化规律陈善广中国航天员科研训练中心中国人民解放军总良好通过及机制研究装备部2011CB711100高速列车基础力学问题研究杨国伟中国科学院力学研究所中国铁路总公司中国科学院良好通过2011CB711200高性能分布式驱动电动汽车关键基础问题研究余卓平同济大学上海市科学技术委员会良好通过2011CB808000信息及相关领域若干重大需求的应用数学研究马志明中国科学院数学与系统科学研究院中国科学院良好通过2011CB808100极端强场超快科学重要前沿与应用开拓李儒新中国科学院上海光学精密机械研究所中国科学院优秀通过2011CB808200超高压下凝聚态物质的新结构与新性质崔田吉林大学教育部优秀通过2011CB808300新概念、高效率X射线自由电子激光（FEL）物理与关键技术研究赵振堂中国科学院上海应用物理研究所中国科学院良好通过2011CB808400分子电子学的基础与应用探索研究姚建年中国科学院化学研究所中国科学院良好通过2011CB808500溶液、界面及蛋白微环境中分子结构与化学反应的理论方法和计算模拟方维海北京师范大学教育部良好通过2011CB808600不饱和烃高效转化中的前沿科学问题史一安中国科学院化学研究所中国科学院良好通过2011CB808700若干功能体系的定向设计与构筑于吉红吉林大学教育部中国科学院优秀通过2011CB808800若干重大地质环境突变的地球生物学过程谢树成中国地质大学（武汉）教育部良好通过2011CB808900二叠纪地幔柱构造与地表系统演变徐义刚中国科学院广州地球化学研究所中国科学院良好通过2011CB809100细胞信号时空动态的前沿研究和关键技术王世强北京大学教育部良好通过2011CB809200全基因组高分辨率中国（东亚）人群遗传变异图谱的绘制王俊深圳华大基因研究院深圳市科技创新委员会良好通过2011CB811300人类微RNA的调控机制及在细胞功能与命运决定中的作用屈良鹄中山大学教育部优秀通过2011CB811400日地空间天气预报的物理基础与模式研究甘为群中国科学院紫金山天文台中国科学院良好通过2011CBA00100高温超导材料与物理研究闻海虎中国科学院物理研究所中国科学院优秀通过2011CBA00400人类智力的神经基础蒲慕明中国科学院上海生命科学研究院中国科学院良好通过2011CBA00600超低功耗高性能集成电路器件与工艺基础研究张兴北京大学教育部优秀通过2011CBA00700高效低成本新型薄膜光伏材料与器件的基础研究戴松元中国科学院合肥物质科学研究院中国科学院良好通过2011CBA00800人工合成细胞工厂马延和中国科学院微生物研究所中国科学院良好通过2011CBA00900光合作用与“人工叶片”常文瑞中国科学院生物物理研究所中国科学院良好通过蛋白质研究等6个重大科学研究计划2011CB910100蛋白质主要降解途径-细胞自噬的分子机制及功能刘玉乐清华大学教育部优秀通过2011CB910200代谢生理活动与病理过程中信号转导网络的系统生物学研究李亦学中国科学院上海生命科学研究院中国科学院上海市科学技术委员会良好通过2011CB910300重要生命活动中关键膜蛋白及蛋白质复合物的结构与功能研究张凯中国科学院生物物理研究所中国科学院良好通过（优秀）2011CB910400活体蛋白质功能的光学分子成像新技术新方法研究骆清铭华中科技大学教育部良好通过2011CB910500重要蛋白质复合物的结构与功能研究隋森芳清华大学教育部优秀通过（优秀）2011CB910600肝病发生发展中的蛋白质翻译后修饰及其调控的定量蛋白质组学研究徐平中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所中国人民解放军总后勤部卫生部良好通过2011CB910700实体肿瘤的微环境蛋白质组研究徐宁志中国医学科学院肿瘤研究所卫生计生委良好通过2011CB910800糖脂代谢稳态调控的分子机制林圣彩厦门大学教育部优秀通过2011CB910900亚细胞代谢调控及其相关老年痴呆症等疾病机理李伯良中国科学院上海生命科学研究院中国科学院上海市科学技术委员会优秀通过2011CB911000基于核酸适配体的蛋白质研究新技术和新方法谭蔚泓湖南大学教育部良好通过2011CB911100基于上海同步辐射光源的结构生物学技术和方法研究张荣光中国科学院上海生命科学研究院中国科学院上海市科学技术委员会良好通过2011CB915400高等植物蛋白质修饰与降解调控的分子机理研究谢旗中国科学院遗传与发育生物学研究所中国科学院良好通过2011CB915500重要生理功能和重大疾病相关蛋白质研究公共资源库建设何大澄中国科学院生物物理研究所中国科学院良好通过2011CB921200量子通信网络和量子仿真关键器件的物理实现何力新中国科学技术大学中国科学院优秀通过2011CB921300基于光与冷原子的量子物理和量子信息潘建伟中国科学技术大学中国科学院优秀通过2011CB921400分子尺度的量子设计与杨金龙中国科学技术中国科学良好通过调控大学院2011CB921500基于超冷原子、分子体系的新物态和量子仿真研究刘伍明中国科学院物理研究所中国科学院良好通过2011CB921600冷原子分子系综的量子调控与量子信息技术张卫平华东师范大学教育部上海市科学技术委员会良好通过2011CB921700关联电子系统量子调控研究王玉鹏中国科学院物理研究所中国科学院优秀通过2011CB921800复杂电子体系的超敏量子调控沈健复旦大学教育部上海市科学技术委员会良好通过2011CB921900以Dirac系统为代表的低维量子体系的新奇量子现象研究段文晖清华大学教育部良好通过2011CB922000光子带隙调控、新效应及其应用陈鸿同济大学教育部上海市科学技术委员会良好通过2011CB922100固态电子系统的量子效应、量子结构设计和量子计算邢定钰南京大学教育部优秀通过2011CB922200固态微结构中光诱导集体激发、光电耦合效应及其原型器件研究林海青中国工程物理研究院中国工程物理研究院良好通过2011CB925600小量子体系光-电量子态互作用及其调控陆卫中国科学院上海技术物理研究所中国科学院上海市科学技术委员会良好通过2011CB932300功能导向大面积、有序纳米结构可控制备和应用基本科学问题研究李玉良中国科学院化学研究所中国科学院良好通过2011CB932400金属与金属间化合物纳米晶的可控合成与催化反应李亚栋清华大学教育部中国科学院优秀通过2011CB932500功能导向的纳米超分子组装体结构调控与可控制备刘育南开大学教育部天津市科学技术委员会良好通过2011CB932600碳纳米管的可控制备方法及规模应用关键技术研究成会明中国科学院金属研究所中国科学院优秀通过2011CB932700石墨烯的可控制备、物性与器件研究陈小龙中国科学院物理研究所中国科学院良好通过2011CB932800纳米测量技术标准的基础研究王琛国家纳米科学中心中国科学院良好通过2011CB932900新型图像传感器及并行图像处理芯片的研究与集成郑厚植中国科学院半导体研究所中国科学院教育部良好通过2011CB933000碳基无掺杂纳电子器件和集成电路彭练矛北京大学教育部优秀通过2011CB933100基于纳米技术的肝癌早期诊断的研究张宁天津医科大学天津市科学技术委员会良好通过2011CB933200基于纳米技术的神经信息检测相关基础研究蔡新霞中国科学院电子学研究所中国科学院良好通过2011CB933300基于纳米结构的新型柔性纤维基可编织光伏器件重要基础问题研究邹德春北京大学教育部良好通过2011CB933400重要纳米材料的生物效应机制与安全性评价研究赵宇亮中国科学院高能物理研究所中国科学院优秀通过2011CB933500生物医学纳米材料对血细胞作用的研究顾宁东南大学苏州研究院教育部江苏省科学技术厅优秀通过2011CB933600量子点标记技术研究病毒侵染过程及宿主应答庞代文武汉大学教育部湖北省科学技术厅良好通过2011CB933700应用纳米技术去除饮用水中微污染物的基础研究刘锦淮中国科学院合肥物质科学研究院中国科学院良好通过2011CB935700仿生纳米通道能量转换材料体系及器件危岩清华大学教育部良好通过（优秀）2011CB935800多模态智能化纳米分子影像探针及其在结直肠癌诊断与研究中的应用高明远中国科学院化学研究所中国科学院良好通过2011CB935900纳米材料与技术在智能电网储能用二次电池中应用基础研究陈军南开大学教育部天津市科学技术委员会良好通过2011CB936000纳米材料的水处理器件化方法及其应用基础研究郭良宏中国科学院生态环境研究中心中国科学院良好通过2011CB943800重要亲源分子对胚层诱导和分化的调控孟安明清华大学教育部优秀通过（优秀）2011CB943900发育过程中形态发生素梯度形成和信号转导的调控机制林鑫华中国科学院动物研究所中国科学院良好通过（优秀）2011CB944000哺乳动物后肾发育重要环节及关键调控因子的研究谢院生中国人民解放军总医院中国人民解放军总后勤部卫生部良好通过2011CB944100小型猪和小鼠等医学实验哺乳动物模型建立与基础数据集成于军中国科学院北京基因组研究所中国科学院良好通过2011CB944200发育与生殖重要哺乳动物模型的建立赖良学中国科学院广州生物医药与健康研究院中国科学院良好通过2011CB944300精子遗传信息稳定传递的分子机理沙家豪南京医科大学江苏省科学技术厅优秀通过2011CB944400妊娠建立和维持的分子机制研究王海滨中国科学院动物研究所卫生计生委中国科学良好通过。
肿瘤表观遗传学的研究进展
肿瘤表观遗传学的研究进展随着科学技术的不断发展，人们对于肿瘤的研究也越来越深入。
肿瘤治疗的效果与治疗手段的不断完善密不可分，而肿瘤表观遗传学的研究更是为肿瘤治疗提供了新的思路和手段，本文就肿瘤表观遗传学的研究进展进行分析和探讨。
一、肿瘤表观遗传学的定义及研究重点肿瘤表观遗传学就是研究肿瘤发生、发展与进展过程中，基因表观遗传修饰变化机制的细胞遗传学学科，它是机体细胞基因表达调控的重要方面，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等。
研究表明，肿瘤表观遗传学的研究重点主要包括如下方面：1. DNA甲基化：DNA甲基化是指DNA中甲基在CpG二聚体上的化学修饰。
DNA甲基化是肿瘤中最普遍发生的表观遗传变化之一。
DNA甲基化可以抑制正常基因的转录从而促进肿瘤的发生和发展。
2. 组蛋白修饰：组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化、丝氨酸和苏氨酸磷酸化等多种形式。
这些修饰是通过转录因子与核心组蛋白相互作用来影响基因表达的。
组蛋白修饰也是肿瘤中常见的表观遗传变化之一，可以使得肿瘤转录因子进入细胞核，从而促进肿瘤的发生和发展。
3. 非编码RNA：非编码RNA是不参与翻译的RNA，包括小核RNA、小RNA和长非编码RNA。
研究表明，非编码RNA在肿瘤中的作用非常重要，可以影响肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等。
二、1. 肿瘤表观遗传学与治疗肿瘤表观遗传学在肿瘤治疗中具有重要意义，其在诊断、分型和预测肿瘤患者预后等方面扮演了重要的角色。
例如，肿瘤中的DNA甲基化可以被DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTIs）所影响。
目前已经有一些DNMTIs被用于肿瘤治疗中。
另外，非编码RNA 也成为了肿瘤治疗研究的热点领域，一些研究表明，非编码RNA 可以成为肿瘤治疗的靶点。
2. 肿瘤表观遗传学和肿瘤免疫治疗的关系肿瘤表观遗传学与肿瘤免疫治疗之间有着密切关系。
免疫细胞的功能可以被DNA甲基化所抑制，而非编码RNA也可以通过调节免疫细胞功能来影响免疫治疗的效果。
973课题标书 肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制
项目名称：肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制首席科学家：起止年限：依托部门：一、研究内容关键科学问题本项目将探索和回答：细胞内DNA甲基化和染色质修饰的表观遗传谱式的建立及其动态平衡的维持机制；表观遗传信息对基因的选择性表达和对生命活动的调控机制；表观遗传失调在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展中的作用机制。
研究内容本项目组织了国内优秀团队，分四个部分八个课题，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。
第一部分采用模拟正常生理状态的细胞、动物模型，从分离筛选调控染色质修饰的因子出发，研究细胞如何建立和维持表观遗传谱式的机制，阐明负责细胞增殖、分化与功能特化的关键基因在染色质水平上的转录调控规律。
第二部分从基础和病理两个方面研究肿瘤细胞去分化及无节制增殖的表观遗传学基础，揭示肿瘤发展的不同阶段DNA甲基化和染色质重塑的异常及其动态变化。
第三部分研究神经细胞生长、分化和死亡过程的表观遗传调控机制，揭示神经退行性疾病发生、发展各阶段中重要功能基因DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑的动态变化特征，研究引起神经细胞定向分化及病变的环境因素对表观遗传网络的影响。
第四部分针对正常细胞生长分化与疾病状态下基因组甲基化谱式重编的普遍性和重要性，以表观基因组平台和生物信息学分析为手段，结合基础和临床研究资料，规模化系统鉴定发生表观遗传调控异常的疾病相关基因，确定这些基因在药物筛选与诊断治疗方面的意义。
本项目四个部分，分别侧重于表观遗传学基础问题、肿瘤细胞去分化与增生、神经退行性疾病中神经元的分化与死亡和高通量生物信息学分析，进行较系统的表观遗传学研究，既突出重点，又相互促进。
二、预期目标总体目标：本项目瞄准肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基本问题，整合国内优秀团队，通过从基础到临床，临床到基础二个方向的研究，从染色质水平上揭示表观遗传调控缺陷及其动态变化与胃癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤及以老年痴呆症为代表的神经退行性疾病发生、发展的关系；阐明引起相关功能基因发生表观遗传调控紊乱的关键信号分子、途径及网络；绘制一个正常生长分化过程中细胞响应内外因子变化而发生分化、功能特化及死亡，连接受体、转录因子、转录调控顺式元件及染色质修饰酶的运行通路，从而建立研究病理变化的参照系统；获得一批有自主知识产权的重要成果，以期发现一些针对几类重要肿瘤和神经退行性疾病的药物作用靶点，为这些人类重大疾病的预防、诊断作出贡献。
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项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标总体目标：本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。
本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。
通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。
五年预期目标：1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。
2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。
3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、博士后12名以上。
4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文25篇以上。
三、研究方案本项目分为六个课题，将全面系统地研究乳腺癌和肺癌发生发展及侵袭转移的表观遗传机制，为乳腺癌和肺癌的预防、诊断、治疗提供分子标志及药物靶标。
前三课题分别从DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA三个不同角度，分析肿瘤发生发展及侵袭转移中表观遗传学改变，研究其相互之间的作用关系及分子调控机理；第四课题将对肿瘤转移过程中非常重要的现象即上皮－间质转换的细胞重编程机制进行探讨；第五课题从肿瘤微环境的角度，探讨肿瘤微环境中基质细胞及细胞因子对肿瘤细胞生物学行为尤其是侵袭转移的影响；第六课题整合所有的信息，描绘乳腺癌和肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。
六个部分各有侧重，又紧密衔接，团结合作，互相促进。
课题一：DNA甲基化变化在恶性肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用本研究将筛选肿瘤细胞中高甲基化并失活的基因并分析其启动子区域组蛋白的修饰状况，探讨DNA甲基化与组蛋白修饰的先后关系。
筛选出影响DNA 甲基化酶和DNA结合的关键性因子或蛋白；明确相关关键性因子或蛋白与DNA 甲基化酶及DNA结合蛋白作用的分子机制，进一步明确特定基因发生DNA甲基化的分子机制，进而揭示组蛋白修饰与DNA甲基化相互作用的分子机制。
另外在肿瘤组织，CBX7等PcG蛋白的正常组合关系被破坏，并且这种PcG蛋白组合紊乱与肿瘤相关基因失活之间可能存在因果关系。
本研究还将以多种器官的正常组织和肿瘤组织为对象，了解正常组织细胞中PcG蛋白的正常组合关系，研究这种正常组合关系破坏与肿瘤发生的关系及其与肿瘤相关基因组蛋白修饰、核小体定位和DNA甲基化发生的关系。
表观遗传重编程不仅在体细胞去分化和获得多能“干性”方面发挥关键性作用，也是细胞癌变过程中获得无限增殖和侵袭/转移能力的物质基础。
本研究将在开展肿瘤转移相关DNA甲基化组学研究的基础上，筛选并鉴定出影响肿瘤细胞转移能力的关键性DNA 甲基化变化位点及其网络，了解其在癌细胞获得转移能力重编程过程中作用，建立预测恶性肿瘤转移能力的表观遗传分子分型体系。
总体研究方案如下：课题负责人：朱卫国，北京大学学术骨干：邓大君，北京大学伍会健，大连理工大学生命科学与技术学院课题二：组蛋白修饰异常在恶性肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用本课题将常规方法和高通量技术相结合，从筛选乳腺癌和肺癌中新的组蛋白修饰调控因子及其复合物出发，逐步揭示所获得的候选基因对于组蛋白修饰的作用和调控机理，并进一步阐明这些基因在调控肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用及其机制。
将以功能基因组学和蛋白质组学的方法筛选乳腺癌和肺癌中发生突变或者表达异常的组蛋白修饰酶以及转录因子，同时针对MLL1等相关的甲基化酶复合物组分，LSD1等去甲基化酶、EYA去磷酸化酶和磷酸化激酶、转录因子Smad4和ER及其转录辅助因子等，筛选新的组蛋白修饰基因或miRNA，利用各种蛋白质间相互作用方法验证筛选获得的组蛋白修饰复合物中各成员间的相互作用。
利用基因过量表达和敲低/敲除技术、基因突变技术、组蛋白甲基化、磷酸化和乙酰化分析、ChIP-seq等技术检测分离的组蛋白修饰因子对组蛋白修饰和基因表达的影响及其在基因表达调控中的分子机制。
在此基础上，利用动物模型和临床标本对组蛋白修饰候选因子在肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用做深入分析。
总体研究方案如下：课题负责人：叶棋浓，军事医学科学院生物工程研究所学术骨干：杨晓，军事医学科学院生物工程研究所课题三：非编码RNA在恶性肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用研究ncRNA作用机制的一个关键就是鉴定与之相互作用的靶分子，特别是蛋白分子。
本课题将以乳腺癌细胞系、肿瘤组织、肿瘤启动细胞为模型，利用自主建立的RNA-SELEX-seq技术平台系统地发现和鉴定与肿瘤相关蛋白（特别是其中的转录因子和表观修饰酶）发生相互作用的ncRNA；还将采用不同大小的ncRNA的cDNA文库（size-fractioned RNA library）鉴定肿瘤启动细胞特异的ncRNA。
采用球囊形成实验、二维平皿及三维Matrigel培养以及免疫缺陷鼠体内种植和肿瘤组织等研究体系，系统深入地研究ncRNA和蛋白间的相互作用、它们所构成的结构网络、调控网络、以及这些相互作用的生理功能，剖析ncRNA 调控网络在肿瘤发生发展进程中的作用与意义。
与此同时，选择其中一些有重要功能的ncRNA，结合大量的肿瘤患者的标本及临床资料，研究将其作为药靶或生物标记物的可能性。
课题负责人：宋旭，四川大学学术骨干：宋尔卫，中山大学李沁桐，四川大学课题四：上皮－间质转换的机理及恶性肿瘤侵袭转移的细胞重编程机制以乳腺癌细胞系、肿瘤组织及癌旁正常组织为模型，探讨EMT的细胞重编程作用机理及其在乳腺癌转移及化疗药物耐受中的作用。
选取永生化的正常乳腺细胞系（如MCF-10A），ER阳性低转移性细胞系（如MCF-7，T47-D等），ER 阴性高转移细胞系（如MDA-MB-231，SUM1315等），以及ER阳性但对三苯氧胺耐药的BT-474细胞等为主要细胞模型，并通过lentivirus介导的shRNA抑制或过表达E-cadherin在这些细胞系中分别诱导或抑制EMT表型。
比较不同细胞系在EMT前后其基因表达谱变化，用MeDIP-seq法比较基因组范围内DNA甲基化变化情况，并用ChIP-seq法比较与转录相关的主要的组蛋白修饰标志如激活性的组蛋白乙酰化、H3K4甲基化，抑制性的H3K9，H3K27，H4K20甲基化等在全基因组范围内的分布变化规律。
在此基础上，对差异表达的新基因及特异性组蛋白修饰酶在EMT以及在乳腺癌转移及药物耐受中的作用做深入分析。
同时，选取两种以上高转移性细胞系，以TGFβ或TNFα刺激细胞或稳定转染β-catenin分别激活TGFβ、NFκB以及Wnt信号通路诱导EMT。
用基因表达谱、蛋白质谱及全蛋白磷酸化谱分析在三种条件下共同变化的靶基因及蛋白分子。
这些共同通路分子是各信号通路间的交互作用节点及潜在的EMT关键调控因子，对它们的作用机理进行进一步细胞及分子水平上的分析。
建立可诱导表达荧光标记的E-cadherin或其它EMT诱导因子的稳定转染细胞系，以在细胞及分子水平上实时观察细胞内外环境的改变对EMT及细胞转移能力的影响。
总体研究方案如下：课题负责人：尚永丰，北京大学医学部学术骨干：梁静，北京大学医学部张华，中国航天员科研训练中心课题五：细胞微环境与肿瘤的发生发展及侵袭转移以乳腺癌为模型，分别从肿瘤细胞微环境中的肿瘤相关成纤维细胞、浸润的免疫细胞（肿瘤相关性巨噬细胞）和基质分子（细胞因子TGFβ）入手，研究肿瘤微环境对肿瘤细胞生物学行为尤其是侵袭转移的影响。
分离乳腺良性增生患者及各种不同类型不同分期的乳腺癌患者组织微环境中的成纤维细胞及肿瘤相关性巨噬细胞，分析miRNA 及mRNA 的表达谱；研究这些差异表达的基因或miRNA 对成纤维细胞及肿瘤细胞侵袭转移能力的影响；建立三维细胞培养模型，将肿瘤细胞与基质细胞共培养，尽量模拟体内环境，并应用免疫分子及免疫细胞寻找高转移性乳腺癌及对现有化疗药物不敏功能域分析； 质谱检测并验证相互作用蛋白；靶基因检测；与已病毒介导的稳定过表达及shRNA 抑制候选基因后，细胞表型及小鼠乳腺缺陷小鼠构建小鼠骨髓嵌合体动物模型，研究这些差异表达的基因或miRNA对共培养后肿瘤细胞侵袭转移能力的影响；采用基因工程小鼠模型，从分子、细胞、动物三个层面研究TGFβ信号通路在肿瘤微环境中与REGγ蛋白酶体激活因子、p53等重要肿瘤因子动态相互作用及其动态调控的分子机制。
在解析这些调控机制的生理病理意义的基础上，通过肿瘤模型研究进一步阐明肿瘤微环境中重要生物学因子对肿瘤发生发展的决定性作用。
具体方案如下：课题负责人：刘芝华，中国医学科学院肿瘤研究所学术骨干：李晓涛，华东师范大学生命科学研究所曲春枫，中国医学科学院肿瘤研究所课题六：恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的分子调控网络利用肿瘤基因表达和表观遗传学数据，采用计算生物学方法推测在恶性肿瘤、干细胞中发生变化的表观遗传学调控网络。
为了更深入地研究肿瘤发生发展过程的分子调控网络，还需要从以下几个方面进一步发展基于贝叶斯网络的因果推断方法。
（1）考虑到实验方法与手段的多样性，需要开发能够自动整合并利用多个异质实验数据的因果推断方法。
这部分工作涉及去除反映单个数据源自身特征的背景信号，子网络的拼接与集成，观测型实验数据与(基因敲除、RNA沉默等)干预型实验数据的因果信息集成等多个问题；（2）通过开发根据数据特征自适应地调整网络正则化参数的学习算法等方式，以解决如何在具有较高噪声和不精确性的系统生物学实验数据中进行可靠因果推断的实际问题。
对于大规模因果推断问题，使用现有的贝叶斯因果推断方法，还面临有限的数据资源与急剧增大的网络搜索空间的矛盾。
为了保证学习结果的鲁棒性，我们拟开发一系列能保持因果关系的特征选择方法来解决这个问题。
（3）不同系统生物学因素之间的上下游作用关系可能会随肿瘤发生与发展的过程而动态地发生变化，为此我们拟开发能够正确推断这种动态关系的贝叶斯网络学习算法。