表观遗传学
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表观遗传学(共20张PPT)
异性降解的现象。PTGS是启动了细胞质内靶mRNA序列特异性的降解机制。
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
表观遗传学教学课件
患者的预后情况。
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术，可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰，了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平，研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘，寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用， 它们通过与mRNA相互作用，影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团， 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达，与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点，推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术，如高通量测序、染色质免疫 沉淀等，技术难度较大，需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据， 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗，即根据患者的表观 遗传学特征，制定个性化的治 疗方案。例如，针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如，通过调整饮食 和生活方式等，可以改变个体 的表观遗传学特征，从而预防 某些疾病的发生。
04
表观遗传学研究方法
基因组学技术
基因组测序
通过全基因组测序技术，可以检测基因组中的变异和表观遗传修饰，了解基因表达的调 控机制。
甲基化测序
甲基化测序技术可以检测基因组中DNA甲基化的水平，研究甲基化与基因表达的关系。
生物信息学分析
数据挖掘
利用生物信息学方法对大规模基因组 数据进行挖掘，寻找表观遗传修饰与 基因表达之间的关联。
详细描述
非编码RNA在表观遗传学中发挥重要作用， 它们通过与mRNA相互作用，影响基因表达 的转录和转录后水平。非编码RNA的异常表 达与多种疾病的发生和发展密切相关。
组蛋白修饰
总结词
组蛋白修饰是指组蛋白上的化学基团， 如乙酰化、甲基化和磷酸化等。
VS
详细描述
组蛋白修饰能够影响染色质的结构和基因 表达，与细胞分化、发育和肿瘤形成等生 物学过程密切相关。组蛋白修饰的异常与 多种疾病的发生和发展密切相关。
80%
药物研发
表观遗传学研究有助于发现新型 药物靶点，推动药物研发的创新 和进步。
表观遗传学面临的挑战与问题
技术难题
表观遗传学研究涉及多种复杂技 术，如高通量测序、染色质免疫 沉淀等，技术难度较大，需要专 业人员操作。
数据解读与分析
表观遗传学研究产生大量数据， 如何准确解读和分析这些数据是 一个挑战。需要发展新的数据分 析方法和算法。
个体化治疗
表观遗传学研究有助于实现个 体化治疗，即根据患者的表观 遗传学特征，制定个性化的治 疗方案。例如，针对特定基因 的靶向治疗等。
疾病预防
表观遗传学研究还有助于疾病 的预防。例如，通过调整饮食 和生活方式等，可以改变个体 的表观遗传学特征，从而预防 某些疾病的发生。
表观遗传学
In my mind, these studies stress the importance of keeping a close track of dietary intake while pregnant. As you probably know, obesity rates are on the rise and are associated with HUGE health care costs because of the slew of other health problems associated with obesity (diabetes, hypertension, etc.). Additionally, environmental toxins are unfortunately becoming somewhat ubiquitous and can apparently have the ability to exacerbate the obesity problem.
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
非编码的RNA
无论DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中 间参与者；而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能 性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构 、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发 挥重要的作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演 着重要的作用，被认为是最古老的免疫体系。
非编码的RNA
包括： siRNA miRNA
(以上两种是序列特异性转录后基因表达的调节因子）
siRNA
siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同 源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。
siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中 介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御转座子、转基因和 病毒的侵略。
1942年定义为生物学的分支，研究基因与决定表型的基 因产物之间的因果关系。 1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述 。
表观遗传学的特点
可遗传的，即这类改变是通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代内遗传
可逆性的基因表达调节
没有DNA序列的改变，或不能用DNA序列变化来解释
至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与
基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修 饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与 转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构
维持单元和基因表达的负控制因子。
表观遗传学
有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。
研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后 1. 表观遗传学概念表观遗传是与DNA 突变无关的可遗传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变 化，这种变化不涉及DNA 序列的改变。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情 况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗：传学内容包括DNA 甲基化、 组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码RNA 等调节研究表明，这些 表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映， 且均为维持机体内环境稳定所必需。
它 们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功能的发挥， 然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。
因此，进一步了解表观遗传学机 制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。
别名：实验胚胎学、拟遗传学、 、外遗传学以及后遗传学表观遗传学是与遗传学 (ge netic) 相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所 致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学 则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics) 则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
2. 表观遗传学现象(1) DNA 甲基化是指在DNA 甲基化转移酶的作用下， 合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的 并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为 CpG 二核苷酸的 CpG 岛则总是处于未甲基化状态， 关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组Mb 就有5 — 15个CpG 岛，平均值为每 Mb 含10. 有良好的对应关系 [9]。
由于DNA 甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是 CpG 岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA 甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
表观遗传学(研究生课件)
染色质重塑的研究方法
• 研究染色质重塑的方法包括遗传学方法、生物化学方法以及显 微镜技术等。遗传学方法包括基因敲除和转基因技术等，可以 用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的功能。生物化学方法 包括蛋白质纯化和结晶化技术、质谱分析和代谢组学技术等， 可以用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的相互作用和生物 化学性质。显微镜技术则可以用于观察染色质结构和动态变化。
基因组学方法
通过基因组学技术，研究非编码RNA的基因组位置、 序列和结构等信息。
转录组学方法
通过转录组学技术，研究非编码RNA的表达水平和转 录本信息。
蛋白质组学方法
通过蛋白质组学技术，研究非编码RNA对蛋白质表达 和功能的影响。
05
表观遗传学与疾病
表观遗传学与肿瘤
肿瘤表观遗传学
研究肿瘤发生发展过程中表观遗传机 制的改变，包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和非编码RNA等。
表观遗传学的研究内容
总结词
表观遗传学的研究内容包括表观遗传修饰的机制、表观遗传与疾病的关系以及表观遗传修饰的干预策 略。
详细描述
表观遗传学研究DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制，探讨这些修饰如何影响基因表达 和细胞功能。同时，研究表观遗传学与各种疾病的关系，包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等 。此外，还研究如何通过干预表观遗传修饰来治疗疾病。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学在理解生物学过程、疾病机制和治疗策略方面具有重要意义。
详细描述ห้องสมุดไป่ตู้
表观遗传学在理解细胞分化、胚胎发育和衰老等生物学过程中发挥关键作用。同时，表观遗传学与许多疾病的发 生和发展密切相关，为疾病的诊断和治疗提供了新的视角。此外，表观遗传修饰的可逆性为疾病治疗提供了潜在 的干预策略，有助于开发新的治疗方法和药物。
表观遗传学(研究生课件)
一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学概论课件
03
表观遗传变异与疾病关系
肿瘤发生发展中表观遗传变异作用
DNA甲基化异常
抑癌基因高甲基化导致沉默，原癌基因低甲基化而活 化。
组蛋白修饰改变
组蛋白乙酰化、甲基化等修饰异常影响染色质结构和 基因表达。
非编码RNA调控
miRNA、lncRNA等通过调控靶基因表达参与肿瘤发 生发展。
神经系统疾病中表观遗传变异影响
脂肪代谢异常
表观遗传变异调控脂肪细胞分化和脂质代谢相 关基因表达，引发脂肪代谢异常。
糖尿病及其并发症
表观遗传变异在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥重要作用。
其他类型疾病与表观遗传变异关系
自身免疫性疾病
表观遗传变异影响免疫细胞分化和功能，导 致自身免疫性疾病。
心血管疾病
表观遗传变异与高血压、动脉粥样硬化等心 血管疾病的发生发展有关。
表观遗传学特点
在不改变DNA序列的前提下，通 过DNA甲基化、组蛋白修饰等方 式调控基因表达。
表观遗传学与遗传学关系
表观遗传学与遗传学相互补充，共同揭示生物遗 传信息的传递和表达机制。
遗传学关注基因序列的遗传信息，而表观遗传学 关注基因表达的调控机制。
二者在生物发育、疾病发生发展等方面具有密切 联系。
组蛋白修饰
定义
组蛋白修饰是指对组蛋白 分子进行化学修饰的过程 ，包括乙酰化、甲基化、 磷酸化等。
机制
通过组蛋白修饰酶的催化 作用，对组蛋白的特定氨 基酸残基进行修饰，改变 组蛋白的电荷和构象。
功能
影响染色质的结构和功能 ，进而调控基因的表达。 与细胞分化、发育、记忆 等生物学过程密切相关。
非编码RNA调控
甲基化DNA免疫共沉淀技术
利用特异性抗体与甲基化DNA结合，通过免疫共 沉淀的方法富集甲基化DNA片段，再进行高通量 测序分析。
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根据最新预测，人类的lncRNA约有27 919种， 其中183种lncRNA的功能已被证实。
lncRNA的类型：
01
正义 lncRNA
反义 lncRNA
03
双向 lncRN
A
02
基因内 lncRN
A
04
05
基因间 lncRN
A
功能：参与DNA甲基化、组蛋白修饰、基因转录调控、基因转录后调控、 为蛋白复合物的相互作用提供分子支架、与miRNA间存在交互调节作用等
DNA甲基化一般与基因沉默相关联；
非甲基化一般与基因的活化相关联；
而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。
DNA甲基化抑制基因转录的机制
直接干扰机制
基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的结合，直接抑制基因表达 。
转录因子 启动子区 CpG岛
基因转录表达 基因
转录因子
启动子区 CpG岛
DNMT3a和 DNMT3b ——从头甲基化 主要催化从头甲基化，以非甲基化DNA为模板
催化新的甲基化位点形成。
CpG
率 频
5’
Rb基因
3’
❖ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。
❖ 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是 必须的。
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录 因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
• 4. 生物学功能：
– A. 基因转录活化 – B. DNA损伤修复
组蛋白乙酰化与基因表达的关系
组蛋白的甲基化
• 1. 主要发生在赖氨酸(K)或精氨酸(R)上； • 2. Long-term； • 3. HKMTs (histone lysine methyltransferases) vs. PRMTs
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关， 也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
• Acetyl
主要的功能基团
• Methyl
• Phosphoryl
❖siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi 发生的中介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御 转座子、转基因和病毒的侵略。
（三）lncRNA
发现：
2002年，日本学。 lncRNA长度一般大于200nt，和mRNA结构 相似，并存在剪切、多聚腺苷酸化以及5’端 加帽。
◦ (CGG)n重复6~50次——正常人； ◦ (CGG)n重复52~200次——前突变（premutation）； ◦ (CGG)n重复200~2000次——(CGG)n中的CpG甲基化——基因转录失活—— 患者智力低下。
三、组蛋白修饰异常遗传病举例
（一）Rubinstein-Taybi综合征 又称Rubinstein综合征，由Rubinstein 和Taybi在1963年首先报道。 Rubinstein-Taybi综合征包括2种亚型：
➢ Rubinstein-Taybi 综 合 征 1 （ Rubinstein–Taybi syndrome 1,RTS1 ） [OMIM#180849] ➢ Rubinstein-Taybi 综 合 征 2 （ Rubinstein–Taybi syndrome 2,RTS2 ） [OMIM#613684] 是一种先天性异常综合征。以精神发育迟滞、智力障碍、出生后身体发育迟滞、 小头畸形、拇指（趾）粗短等为主要特征。 RTS1的致病基因是CREBBP [OMIM*600140]，定位于16p13；RTS2的致病基因是 EP300 [OMIM*602700]， 定位于22q13。二者均系组蛋白乙酰基转移酶。
DNMT1
胞嘧啶
SAM S-腺苷甲硫氨酸
胞嘧啶甲基化反应 5-甲基胞嘧啶
DNA甲基化转移酶
DNMT1 ——维持甲基化 作为DNA复制复合物的组分，催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维
持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性。
（缺乏严格的精确性，95%）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因， 后进行甲基化。
蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因 表达的调控。
非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如 RNA干扰。
意义：
任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复 杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是， 许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的 前景。
列变化来解释。
遗传类型
何时表达? 何地表达? 如何表达（表达那个亲本的等位基因）？
经典遗传学强调DNA序列（基因）的决定性。 表观遗传学注重核苷酸序列不发生改变的情况下，而基因的表达
发生可遗传改变的机制。
三个层面调控基因表达：
DNA修饰 ：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的 等位基因处于不同的修饰状态。
表观遗传修饰的分子机制
11 DDNNAA甲甲基基化化
2
组蛋白修饰
3
RNA调控
一、DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是 最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧 啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
(protein arginine methyltransferases) • 4. 可逆的生化反应 • 5. 分子效应：增加赖氨酸上的疏水力 • 6. 生物学功能：
– A. 基因转录活化 – B. 基因转录沉默 – C. X染色体失活 – D. 异染色质致密状态 (heterochromatin compaction)
基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨 ，而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴。
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上研究高等 生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化 的模式 ——表观遗传学。 2003 年10月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划（ HEP）。
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。
2. 特征 (1)可遗传:即这类改变通过有丝分裂或减数分裂， 能在细胞或个体世代间遗传； (2)可逆性:可逆性的基因表达调节，也有较少的学者
描述为基因活性或功能的改变； (3)DNA不变:没有DNA序列的改变或不能用DNA序
❖ 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白 的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基 因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要 的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
组蛋白主要修饰类型
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、 H4的 Lys 残基上。
miRNA
❖结构：21-25nt长的单链小分子RNA ，5′端有一个 磷酸基团，3′端为羟基，由具有发夹结构的约7090个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后 生成。
❖特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性 。
siRNA
❖ siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶 mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对 的3’碱基。
组蛋白乙酰化、甲基化以及DNA甲基化的关系
A. MBD结合甲基化的DNA, 招 募HDAC, 组蛋白去乙酰化, 招 募HMT, 甲基化组蛋白, 转录沉 默； B. 组蛋白无乙酰化修饰, MBD 结合甲基化的DNA, 再与SET 结合，甲基化组蛋白 C. 甲基化的组蛋白尾部招募 DNMT，对基因长期沉默
。常于40岁后发病。 ADCADN的致病基因为DNMT1。DNMT1突变会导致基因组DNA甲基化总体
水平下降；影响线粒体DNA甲基化水平的改变，进而影响线粒体功能，与视 神经萎缩、周围神经病变和耳聋等的发生有关。
https:///v_19rr8cdr60.html
（二）Rett综合征
❖ 哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70% 的5mC存在于CpG二连核苷。
❖ 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇 串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG 岛(CpG islands)，其大小为200-1000bp，约56%的编 码基因含该结构。
❖ 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录 因子复合体与DNA的结合。
基因转录表达关闭 基因
：甲基化修饰
间接机制
甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识别 ，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲基化 转移酶(HMT)等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，间接影 响基因表达。
The methyl-CpG-binding proteins MeCP1 and MeCP2能够与甲基化的 DNA结合 MeCP2能够招募Sin3a, HDACs，形成复合物，阻 遏转录
三、非编码RNA
（一）非编码RNA概述
非编码RNA是对于那些不作为翻译蛋白质模板的RNA的统 称。
除tRNA、rRNA、小核RNA（small nuclear RNA，snRNA ）外，还包括今几年发现的小干涉RNA（small interfere RNA ， siRNA ） 、 微 小 RNA （ microRNA ， miRNA ） 、 piRNA （ piwi-interacting RNA ） 、 小 核 仁 RNA （ small nucleolar RNA，snoRNA）、长链非编码RNA（long noncoding RNA ， lncRNA ） 以 及 环 状 RNA (circular RNA ， circRNA) 在内的一些非编码RNA。
lncRNA的类型：
01
正义 lncRNA
反义 lncRNA
03
双向 lncRN
A
02
基因内 lncRN
A
04
05
基因间 lncRN
A
功能：参与DNA甲基化、组蛋白修饰、基因转录调控、基因转录后调控、 为蛋白复合物的相互作用提供分子支架、与miRNA间存在交互调节作用等
DNA甲基化一般与基因沉默相关联；
非甲基化一般与基因的活化相关联；
而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。
DNA甲基化抑制基因转录的机制
直接干扰机制
基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的结合，直接抑制基因表达 。
转录因子 启动子区 CpG岛
基因转录表达 基因
转录因子
启动子区 CpG岛
DNMT3a和 DNMT3b ——从头甲基化 主要催化从头甲基化，以非甲基化DNA为模板
催化新的甲基化位点形成。
CpG
率 频
5’
Rb基因
3’
❖ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。
❖ 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是 必须的。
❖ 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录 因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
• 4. 生物学功能：
– A. 基因转录活化 – B. DNA损伤修复
组蛋白乙酰化与基因表达的关系
组蛋白的甲基化
• 1. 主要发生在赖氨酸(K)或精氨酸(R)上； • 2. Long-term； • 3. HKMTs (histone lysine methyltransferases) vs. PRMTs
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关， 也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
• Acetyl
主要的功能基团
• Methyl
• Phosphoryl
❖siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi 发生的中介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御 转座子、转基因和病毒的侵略。
（三）lncRNA
发现：
2002年，日本学。 lncRNA长度一般大于200nt，和mRNA结构 相似，并存在剪切、多聚腺苷酸化以及5’端 加帽。
◦ (CGG)n重复6~50次——正常人； ◦ (CGG)n重复52~200次——前突变（premutation）； ◦ (CGG)n重复200~2000次——(CGG)n中的CpG甲基化——基因转录失活—— 患者智力低下。
三、组蛋白修饰异常遗传病举例
（一）Rubinstein-Taybi综合征 又称Rubinstein综合征，由Rubinstein 和Taybi在1963年首先报道。 Rubinstein-Taybi综合征包括2种亚型：
➢ Rubinstein-Taybi 综 合 征 1 （ Rubinstein–Taybi syndrome 1,RTS1 ） [OMIM#180849] ➢ Rubinstein-Taybi 综 合 征 2 （ Rubinstein–Taybi syndrome 2,RTS2 ） [OMIM#613684] 是一种先天性异常综合征。以精神发育迟滞、智力障碍、出生后身体发育迟滞、 小头畸形、拇指（趾）粗短等为主要特征。 RTS1的致病基因是CREBBP [OMIM*600140]，定位于16p13；RTS2的致病基因是 EP300 [OMIM*602700]， 定位于22q13。二者均系组蛋白乙酰基转移酶。
DNMT1
胞嘧啶
SAM S-腺苷甲硫氨酸
胞嘧啶甲基化反应 5-甲基胞嘧啶
DNA甲基化转移酶
DNMT1 ——维持甲基化 作为DNA复制复合物的组分，催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维
持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性。
（缺乏严格的精确性，95%）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因， 后进行甲基化。
蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因 表达的调控。
非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如 RNA干扰。
意义：
任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复 杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是， 许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的 前景。
列变化来解释。
遗传类型
何时表达? 何地表达? 如何表达（表达那个亲本的等位基因）？
经典遗传学强调DNA序列（基因）的决定性。 表观遗传学注重核苷酸序列不发生改变的情况下，而基因的表达
发生可遗传改变的机制。
三个层面调控基因表达：
DNA修饰 ：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的 等位基因处于不同的修饰状态。
表观遗传修饰的分子机制
11 DDNNAA甲甲基基化化
2
组蛋白修饰
3
RNA调控
一、DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也是 最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧 啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。
(protein arginine methyltransferases) • 4. 可逆的生化反应 • 5. 分子效应：增加赖氨酸上的疏水力 • 6. 生物学功能：
– A. 基因转录活化 – B. 基因转录沉默 – C. X染色体失活 – D. 异染色质致密状态 (heterochromatin compaction)
基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨 ，而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴。
1987 年 ,霍利德( Holliday) 进一步指出可在两个层面上研究高等 生物的基因属性。 第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。 第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化 的模式 ——表观遗传学。 2003 年10月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划（ HEP）。
表观遗传学( epigenetics)
1. 概念
基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。
2. 特征 (1)可遗传:即这类改变通过有丝分裂或减数分裂， 能在细胞或个体世代间遗传； (2)可逆性:可逆性的基因表达调节，也有较少的学者
描述为基因活性或功能的改变； (3)DNA不变:没有DNA序列的改变或不能用DNA序
❖ 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白 的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基 因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要 的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
组蛋白主要修饰类型
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、 H4的 Lys 残基上。
miRNA
❖结构：21-25nt长的单链小分子RNA ，5′端有一个 磷酸基团，3′端为羟基，由具有发夹结构的约7090个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后 生成。
❖特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性 。
siRNA
❖ siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶 mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对 的3’碱基。
组蛋白乙酰化、甲基化以及DNA甲基化的关系
A. MBD结合甲基化的DNA, 招 募HDAC, 组蛋白去乙酰化, 招 募HMT, 甲基化组蛋白, 转录沉 默； B. 组蛋白无乙酰化修饰, MBD 结合甲基化的DNA, 再与SET 结合，甲基化组蛋白 C. 甲基化的组蛋白尾部招募 DNMT，对基因长期沉默
。常于40岁后发病。 ADCADN的致病基因为DNMT1。DNMT1突变会导致基因组DNA甲基化总体
水平下降；影响线粒体DNA甲基化水平的改变，进而影响线粒体功能，与视 神经萎缩、周围神经病变和耳聋等的发生有关。
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（二）Rett综合征
❖ 哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70% 的5mC存在于CpG二连核苷。
❖ 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇 串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG 岛(CpG islands)，其大小为200-1000bp，约56%的编 码基因含该结构。
❖ 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录 因子复合体与DNA的结合。
基因转录表达关闭 基因
：甲基化修饰
间接机制
甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识别 ，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲基化 转移酶(HMT)等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，间接影 响基因表达。
The methyl-CpG-binding proteins MeCP1 and MeCP2能够与甲基化的 DNA结合 MeCP2能够招募Sin3a, HDACs，形成复合物，阻 遏转录
三、非编码RNA
（一）非编码RNA概述
非编码RNA是对于那些不作为翻译蛋白质模板的RNA的统 称。
除tRNA、rRNA、小核RNA（small nuclear RNA，snRNA ）外，还包括今几年发现的小干涉RNA（small interfere RNA ， siRNA ） 、 微 小 RNA （ microRNA ， miRNA ） 、 piRNA （ piwi-interacting RNA ） 、 小 核 仁 RNA （ small nucleolar RNA，snoRNA）、长链非编码RNA（long noncoding RNA ， lncRNA ） 以 及 环 状 RNA (circular RNA ， circRNA) 在内的一些非编码RNA。