表观遗传学简介
分子生物学之表观遗传学
分子生物学：表观遗传学表观遗传学( epigenetics):指非基因序列变化导致的基因表达的可遗传的改变。
细胞中生物信息的表达受两种因素的调控：遗传调控提供了“生产’维持生命活动所必需的蛋白质的“蓝本”，而表观遗传调控则指导细胞怎样、何时和何地表达这些遗传信息。
表观遗传学研究的主要内容：DNA的甲基化，染色质的物理重塑和化学修饰，非编码RNA基因调节。
依赖ATP的染色质的重塑由ATP水解释放的能量可以使DNA和组蛋白的构象发生改变；包括DNA的甲基化和组蛋白N端尾巴上特殊位点的化学基团修饰，同样可以直按或间接地影响染色质的结构和功能。
二者之间相互渗透，相互作用，共同影响着染色质的结构和基因的表达。
此外，近些年发现转录组(transcriptome)中组有多种非编码RNA广泛参与基因表达调控，非编码RNA的基因调节也可属于表观遗传学的研究的范畴。
DNA甲基化的概况DNA的甲基化既可以发生在腺嘌呤的第6位氮原子上，也可以发生在胞嘧啶的第5位碳原子上。
*在真核生物中，DNA甲基化只发生在胞嘧啶第5位碳原子上。
真核DNA甲基化由DNA甲基转移酶(Dnmt, DNA methyltransferase)催化，S-腺苷甲硫氨酸(SAM, S-adenosyl methionine)作为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶上，生成5一甲基胞嘧啶(5-mC)。
在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG双核苷酸序列，全部CG二核苷酸中约70%~80%的C是甲基化（mCpG), 所以CpG称为甲基化位点。
CG抑制:DNA中CG的排列出现的概率小于期望值1/16（A42+4=16），如人的基因组中CG排列小于1%，而非随机期望的约6%（1/16）.基因组中的CpG位点并非均一分布。
在某些区域中(大约有300～3 000 bp)，CpG位点出现的密度高(50%或更高），这些区域即所谓的CpG岛。
大部分CpG岛(>200bp, C+G含量=/>50%. CpG观测值/期望值=/>0.6) 位于基因的5’端，包括基因的启动子区域和第一外显子区，而且60%的人类(哺乳动物40%)基因组的启动子区都含有CpG岛(几乎所有管家基因都存在CpG岛），它们在基因表达调控中可能发挥着重要的作用。
表观遗传学及其意义
表观遗传学及其意义表观遗传学是一门研究基因表达变化及其遗传传递机制的学科。
人类基因组的大小和序列是高度保守的，然而，不同细胞类型和环境中基因的表达水平却存在显著差异。
这些不同之处不能简单地用基因的编码序列解释，表观遗传学则是这一现象的重要解释之一。
1. 基本概念表观遗传学是关于基因表达及其调控的遗传学分支。
表观基因组学研究的不是DNA序列本身，而是DNA序列的标记，这些标记包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等一系列机制。
这些标记可以影响基因的表达，第一代表达差异的有关追踪就是这个机制。
而这些标记是可以遗传的，使得后代同时继承了基因本身的序列性质及其反映的表观标记。
这一现象标志着表观遗传学对同一基因从父母传递至子代的继承模式的解释。
表观遗传学为了探究这些标记的产生、调控、遗传、进化以及相关疾病研究提供了方法与路径。
2. 自然界中的表观遗传学自然界中表观遗传学在种群遗传进化中扮演着重要角色。
许多动物和植物的表观遗传学现象在繁殖中也起到了很重要的作用。
雄性大熊猫在整个生命周期中只能产生非常少的精子，且数量不能长时间持续。
为了保障基因传递进化，这些精子被标记了表观产儿组的某些基因和Chang染色体的特定区域。
这个标记决定了通往优秀代数的通道。
大熊猫没能使优秀代数的问题也和通往这个通道的标记有关。
水稻中的雌核杂种不仅具有一种非最优的亲缘关系，还特别依赖于母板后代中的“贡献率因子”的影响而产生遗传效应，大大加快杂种水稻的繁殖。
表观遗传学在自身进化和物种进化、同一基因在不同种中的表达差异以及物种适应环境变化中起到了重要作用。
3. 表观遗传学的意义表观遗传学是孕育新型药物、精准医学、农业育种等很多研究方向的重要科学分支。
比如，表观遗传标记的变化是现代医学中很多常见疾病发生和发展的重要因素。
表观遗传学可以帮助我们研究癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等疾病的起因和遗传机制。
比如，儿科科学家们研究了多个基因的甲基化和乙酰化在多种儿科疾病的发生和进展中的作用。
表观组学学习笔记-01表观遗传学简介
表观组学学习笔记-01表观遗传学简介表观遗传学简介⼀、什么是表观遗传学（Epigenetcs）在遗传学领域，表观遗传学指研究因内外环境变化使基因型相同的个体或细胞发⽣可遗传的表达模式改变的机制。
如：扬⼦鳄受精卵在温度为28.5摄⽒度孵出全为雌鳄，当温度上升到33.5摄⽒度时孵出全为熊鳄，当⽓温在30摄⽒度时，雌雄⽐例相等。
表观遗传学的特点：不涉及DNA序列的改变；仅仅表现为表型的改变；是对环境和各种⾮遗传因素的应答；具有组织特异性和时效性。
⼆、表观遗传学包含以下⼏种现象：1、位置效应：由于基因变换了染⾊体上的位置⽽引起表型改变的现象，说明了基因组不同区域特定的染⾊质结构对基因产⽣的影响2、副突变⼀个等位基因可以诱导另⼀个等位基因发⽣可遗传的表达模式的改变，发⽣表达模式改变的等位基因称之为副突变体（paramutant），副突变可以通过减数分裂传递给下⼀代3、基因组印记（genomics imprinting）因为等位基因来源于不同亲本⽽使其表达模式发⽣改变的现象，这是在哺乳动物中最早发现的表观遗传现象。
有2种特点，⼦代的等位基因中有⼀个发⽣沉默；哪⼀个等位基因沉默取决于等位基因的亲本来源。
4、剂量效应：细胞核中具有2份或2份以上基因的个体和只有1份基因的个体表现出相同表型的遗传效应。
5、位置阻隔效应-绝缘⼦（隔离⼦）阻碍相邻基因的调控；阻⽌染⾊质对基因的抑制效应的扩散;在三维⽔平使染⾊质环化，促使远距离的调控因⼦互作总结：表观遗传学指遗传序列不变但基因的表达模式发⽣了改变，表型的改变是依环境（或基因位于染⾊体上的位置）变化⽽发⽣改变的现象。
可以简单理解为环境决定基因的表达模式。
表观遗传学的作⽤途径包含染⾊质重塑、DNA甲基化、组蛋⽩修饰、RNA甲基化、⾮编码RNA（ncRNA）的调控等。
三、表观组学⽬前常见分析（实验及⽣信分析）RNA-seq 分析：检测转录本表达⽔平变化的测序技术。
适⽤于⽐较不同处理时两组实验样本之间的基因表达⽔平的差异⽐较分析。
表观遗传学知识讲解
表观遗传学摘要：表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic impriting），母体效应（maternal effects），基因沉默（gene silencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNA editing）等。
目录[隐藏]• 1 简介• 2 染色质重塑• 3 基因组印记• 4 染色体失活• 5 非编码RNA表观遗传学简介表观遗传学表观遗传学是与遗传学(genetic) 相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics)则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的CpG二核苷酸相对稀少，并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为100—1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG岛则总是处于未甲基化状态，并且与56％的人类基因组编码基因相关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组CpG岛约为28890个，大部分染色体每1 Mb就有5—15个CpG 岛，平均值为每Mb含10．5个CpG岛，CpG岛的数目与基因密度有良好的对应关系[9]。
表观遗传学(研究生课件)
一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学简介
·表观遗传学研究意义
在多细胞真核生物的生长、发育中非常重要；
细胞记忆，调节基因表达。
表观遗传在医学上有巨大潜在应用，同时它在世 界上趋向多面的；
每个部分都有其特定的优势期，直至所有的部分出现从而形 成一个功能整体。”
1990，Robin Holliday；将表观遗传学定义为“在复杂有机 体的发育过程中，基因活性在时间和空间中调控机制的研 究。”
1993，Li E et,al；引进“表观遗传模板”这个术语。 1996，Arthur Riggs et,al；一项关于能引起可遗传的基因功 能改变的有丝分裂和/或减数分裂的研究，而这些变化是DNA 序列的改变无法解释的。
·转录抑制复合物干扰基因转录。 甲基化DNA结合蛋白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其
他一些蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因子与启动子 区靶序列的结合，从而影响基因的转录。
·通过改变染色质结构而抑制基因表达。 染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化
和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。
·表观遗传学研究内容
siRNA介导的RNAi
·表观遗传学研究内容
miRNA（microRNA）介导的RNAi
·表观遗传学研究内容
-其他内容
转录后基因沉默（Post-transcriptional Gene Silencing ,PTGS） 研究结果发现有大量的转基因植株不能正常表达，通常这并不是由
先天性遗传性疾：普拉德-威利综合征，Angelman综合 征等。
表观遗传学分类和生物学功能
表观遗传学分类和生物学功能一、表观遗传学概述表观遗传学是一门研究基因表达变化的科学，这些变化并非由DNA序列的改变所引起，而是通过DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
这些变化在细胞分裂和增殖过程中可以被传递，从而影响基因的表达模式。
表观遗传学在理解生物发育、疾病发生以及药物反应等方面具有重要意义。
二、表观遗传学分类1.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA分子中，胞嘧啶残基的5位碳原子上共价结合一个甲基基团。
这种修饰可以关闭某些基因的表达，影响基因的表达模式。
DNA甲基化通常在胚胎发育过程中建立，并在整个生命过程中维持。
2.组蛋白修饰：组蛋白是DNA的主要伴侣蛋白，它们可以发生多种化学修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，从而影响基因的表达。
不同的组蛋白修饰有不同的生物学效应，如激活或抑制基因表达。
3.非编码RNA：非编码RNA是指不直接编码蛋白质的RNA分子，它们通过多种机制影响基因表达，包括与mRNA竞争性结合、调控转录等。
非编码RNA在生物发育、细胞周期调控等方面具有重要作用。
4.染色质重塑：染色质重塑是指通过改变染色质的结构和组成来影响基因表达的过程。
染色质重塑涉及多种蛋白质复合物和酶类，它们可以改变染色质的可及性和活性，从而影响基因的表达。
三、表观遗传学的生物学功能1.细胞分化：表观遗传变化在细胞分化过程中起到关键作用。
在胚胎发育过程中，一系列的表观遗传修饰帮助将全能性的干细胞分化成具有特定功能的成熟细胞。
这些表观遗传变化不仅确定了细胞的类型，也维持了该类型的特征性表达模式。
2.基因沉默与激活：DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制能够沉默或激活特定基因的表达。
例如，DNA甲基化通常与基因沉默相关，而组蛋白乙酰化则与基因激活相关。
这些调控机制对于维持细胞的正常功能和发育至关重要。
3.肿瘤发生与发展：表观遗传变化在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用。
(2024年)表观遗传学完整版
表观遗传调控参与突触可塑性的形成和维持，影响学习记忆等认知 功能。
神经退行性疾病治疗
针对神经退行性疾病中的表观遗传调控异常，开发潜在的治疗策略 。
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其他疾病中表观遗传影响
心血管疾病
表观遗传调控在心血管疾病如 动脉粥样硬化、高血压等的发
生发展中具有潜在作用。
2024/3/26
代谢性疾病
表观遗传变化与肥胖、糖尿病 等代谢性疾病的发生和发展密 切相关。
20
非编码RNA研究技术
2024/3/26
非编码RNA测序技术
通过对特定细胞或组织中的非编码RNA进行高通量测序，从而鉴定新的非编码RNA分子 并研究其表达模式和功能。
微小RNA（microRNA）靶基因预测和验证
利用生物信息学方法预测microRNA的靶基因，并通过实验手段验证其调控关系，从而揭 示microRNA在生物过程中的作用。
与疾病关联
非编码RNA异常表达与多种疾病相 关，如心血管疾病、代谢性疾病和 癌症等。
10
其他类型表观遗传变异
2024/3/26
染色质可及性
01
染色质结构的开放或关闭状态可以影响基因表达，这种变化可
以通过高通量测序技术进行检测和分析。
拷贝数变异
02
基因组中特定区域的拷贝数增加或减少也可以导致表观遗传变
DNA甲基化异常与多种疾 病的发生和发展密切相关 ，如癌症、神经退行性疾 病等。
8
组蛋白修饰与染色质重塑
组蛋白修饰类型
包括乙酰化、甲基化、磷 酸化等多种共价修饰方式 ，影响组蛋白与DNA的相 互作用。
2024/3/26
染色质重塑
通过改变核小体位置和组 蛋白修饰状态来调控染色 质结构和基因表达。
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2021/4/14
胞嘧啶 C
SAM S-腺苷甲硫氨酸
胞嘧啶甲基化反应
5-甲基胞嘧啶 5-mC
12
·表观遗传学研究内 容
-DNA甲基化的遗传与保持
· DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链为模板进 行甲基化；
· 甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机 制识别沉默基因，后进行甲基化；
· DNA全新甲基化。引发因素可能包括：
DNA本身的序列、成分和次级结构； RNA根据序列同源性可能靶定的区域； 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。
ห้องสมุดไป่ตู้
2021/4/14
13
·表观遗传学研究内 容
2021/4/14
甲基化状态保持的方式
14
·表观遗传学研究内 容
-组蛋白修饰（histone modification）
表观遗传学简介
Jomi
20131121
2021/4/14
·表观遗传学简介
2021/4/14
基因突变？？
2
·表观遗传学简介
·表观遗传学概述
2021/4/14
·表观遗传学研究内 容
·表观遗传学研究意义
3
·表观遗传学概述
-表观遗传（Epigenetics）
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞 分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表 达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因 表达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNA甲基化，组蛋 白修饰等功能 ), 及基因型对表型的决定作用。
2021/4/14
7
·表观遗传学研究内 容
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑 基因印记等
基因转录后的调控
RNA干扰（RNAi） 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 核糖开关等
2021/4/14
8
·表观遗传学研究内 容
2021/4/14
9
· 通过改变染色质结构而抑制基因表达。 染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化和
去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。
2021/4/14
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·表观遗传学研究内 容
-DNA甲基化(DNA methylation)
主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结 合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)，是 目前研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式。
正常细胞的CpG岛由于被保护而处于非甲基化状态； 全基因组低甲 基化，维持甲基化模式酶的调节失控和正常非甲基化 CpG岛的高甲基化 是人类肿瘤中普遍存在的现象；
研究证明启动子区的高甲基化导致抑癌基因失活是人类肿瘤所具有的 共同特征之一，而且这种高甲基化是导致抑癌基因失活的又一个机制。
2021/4/14
·表观遗传学研究内 容
· CpG岛（CpG island）
许多基因，尤其是管家基因的启动子区，基因的末端通常存在一些富 含双核苷酸“CG”的区域；
CpG表示核苷酸对，其中G在DNA链中紧随C后，长度通常在几百到 几千核苷酸的长度内变化；
在在人类基因组内，存在有近3万个CpG岛；在大多数染色体上，平 均每100万碱基含有5～15个CpG岛，其中有1.8万多个CpG岛的GC含量为 60%～70%；
2021/4/14
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·表观遗传学研究内 容
-组蛋白修饰
· 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。
· 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位， 其延伸至
核小体以外，会受到不同的化学修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化、泛 素化等），这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。
2021/4/14
5
·表观遗传学概述
2021/4/14
表观遗传机制
6
·表观遗传学概述
-表观遗传学的主要特点
· 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或 个体世代间遗传； · 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功 能的改变； · 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
-表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化 的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴 的遗传学分支。
2021/4/14
4
·表观遗传学概述
-词源及定义
概 念 模 型 定 义 深 化 概 念 共 识
1942，C. H. Waddington；作为一个后生论和遗传学的合词而 提出。 1968，Erik Erikson；在他的著作里提到“后生论”，“任何
生长的事物都有一个平面图，在这个图之外各个部分出现， 每个部分都有其特定的优势期，直至所有的部分出现从而形 成一个功能整体。” 1990，Robin Holliday；将表观遗传学定义为“在复杂有机体的 发育过程中，基因活性在时间和空间中调控机制的研究。” 1993，Li E et,al；引进“表观遗传模板”这个术语。 1996，Arthur Riggs et,al；一项关于能引起可遗传的基因功能改 变的有丝分裂和/或减数分裂的研究，而这些变化是DNA序列 的改变无法解释的。 2007，Adrian Bird；将表观遗传学定义为染色体的构造适应， 以便启始、发出信号或保持变构的活性状态。 2008，冷泉港会议；达成了关于表观遗传学的共识，即“染 色体的改变所引起的稳定的可遗传的表现型，而非DNA序列 的改变。”
10
·表观遗传学研究内 容
-DNA甲基化的转录抑制机制
· 直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位置。 DNA的大沟是许多蛋白因子与DNA结合的部位，胞嘧啶的甲基化
干扰转录因子与DNA的结合。
· 转录抑制复合物干扰基因转录。 甲基化DNA结合蛋白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其他
一些蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因子与启动子区 靶序列的结合，从而影响基因的转录。
· 组蛋白（histone）
组蛋白是存在于染色体内上与DNA结合的碱性蛋白质， 赖氨酸和精氨酸含量丰富；
染色质中的组蛋白与DNA的含量之比为1:1； 几乎所有真核细胞染色体的组蛋白均可分成5种主要的组 分：H1，H2A，H2B，H3，H4；核小体组成的核心蛋白； 是脱氧核糖核酸（DNA）折叠时所依赖的线轴； 组蛋白的基因非常保守，亲缘关系较远的种属中，四种 组蛋白（除H1外）氨基酸序列都非常相似；