关键工艺参数评估
产品工艺参数关键性质量风险评估报告
***工艺参数关键性质量风险评估报告编码：页码：文件类型：生效日期：年月日***工艺参数关键性质量风险评估文件责任部门/职务姓名签名日期起草年月日审核年月日年月日年月日年月日批准年月日年月日1目的通过对***工艺参数关键性进行评估，查找其可能存在的质量风险，并采取相应的措施予以控制，保证产品质量。
2范围适用于本公司固体车间***工艺参数关键性的质量风险评估。
3责任3.1 质量风险管理小组负责从不同角度对***工艺参数关键性质量风险进行识别评价，定期对风险管理活动的结果进行评审，并对其正确性和有效性负责。
3.2 车间工艺员负责形成风险分析、风险评价、风险控制分析评价的有关记录，并编制风险管理报告。
3.3 车间工艺员负责对风险管理文档的整理、归档工作。
4术语4.1 质量风险管理：用于评估，控制，沟通和评审药物(医疗)产品贯穿整个产品生命周期质量风险的一个系统化过程。
4.2 风险评估：在一个风险管理过程中用于支持所做的风险决策的组织信息的系统过程。
其包含对危险因素辨识，对暴露在这些危险因素相关风险的分析，评价。
4.3 风险辨识：系统地运用信息来辨识风险问题或问题描述的伤害(危险因素)潜在来源。
4.4 风险评价：用一个定性或定量尺度对已经估计风险与给定的风险标准进行比较以确定风险显著性。
4.5 风险沟通：在决策者和其它风险涉众之间分享有关风险以及风险管理的信息。
4.6 风险控制：实施风险管理决策的行动。
4.7 风险接受：接受风险的决定。
4.8 关键质量属性：API的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。
4.9 工艺参数：在某个工艺下定义单个条件的单个参数。
比如工艺参数有温度，压力，时间，搅拌，pH，数量等等。
4.10 可接受范围：在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。
片剂关键工艺参数评估报告
片剂关键工艺参数评估报告片剂是一种常见的制剂形式，具有方便携带、容易服用等特点。
在片剂的生产过程中，关键工艺参数的评估对于确保片剂的质量和稳定性至关重要。
本报告将对片剂关键工艺参数进行评估，并探讨其对片剂质量的影响。
1. 片剂关键工艺参数的评估方法片剂的关键工艺参数评估主要包括对片剂成型、压制过程和包衣过程等进行评估。
常用的评估方法包括实验室试验、原料质量评估和现场观察等。
2. 片剂成型过程的关键工艺参数评估片剂成型过程主要包括颗粒制备、混合、压片和包衣等步骤。
在颗粒制备过程中，颗粒的粒度分布、颗粒形状和颗粒表面性质等是评估的重要参数。
在混合过程中，混合时间、混合强度和混合物的均匀性是关键参数。
在压片过程中，压片速度、压片压力和压片转速等参数对片剂的均匀度和硬度有重要影响。
在包衣过程中，涂料的涂布均匀性和干燥温度是评估的关键参数。
3. 片剂关键工艺参数对片剂质量的影响片剂的关键工艺参数对片剂质量有直接的影响。
例如，颗粒的粒度分布不均匀会导致片剂在压片过程中出现颗粒聚集现象，影响片剂的质量和稳定性。
混合不均匀会导致药物在片剂中分布不均，影响片剂的释放速率和药效。
压片速度太快或压片压力太大会导致片剂的硬度过高，降低其溶解度和吸收率。
包衣涂料的涂布不均匀会导致片剂外观不美观，影响片剂的品质。
4. 片剂关键工艺参数的优化为了获得高质量的片剂，需要对关键工艺参数进行优化。
首先，通过实验室试验和原料质量评估，选择适合的原料，确保颗粒的粒度分布和颗粒表面性质符合要求。
其次，对混合过程进行优化，确保混合物的均匀性。
可以采用不同的混合设备、调整混合时间和混合强度等方法。
此外，在压片过程中，可以通过调整压片速度、压片压力和压片转速等参数来控制片剂的硬度。
最后，在包衣过程中，可以调整涂布速度和干燥温度来改善片剂的外观和品质。
综上所述，片剂关键工艺参数的评估对于片剂质量的控制非常重要。
通过对片剂成型过程的关键工艺参数进行评估，可以优化生产工艺，提高片剂的质量和稳定性。
质量风险评估-工艺关键性评估(回顾性)
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审核：_________________
批准：_________________
Hale Waihona Puke 起草：________________
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4.3 质量风险评估-工艺参数关键性
工艺步骤 序号 参数编号 工艺参数/操作 最佳操作点/控 已验证的范围 制点 严重性描述 关键性评估1（风险评估1） 实际控制的范 围 发生可能性描述 发生 内在 严重 可能 关键 性 性 性 关键性评估2（风险评估2） 参数管理和控制措施 发现 发现风险及其趋势可 最终关 可能 能性描述 键性 性 备注/参考文件
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4.3 质量风险评估-工艺参数关键性
工艺步骤 序号 参数编号 工艺参数/操作 最佳操作点/控 已验证的范围 制点 严重性描述 关键性评估1（风险评估1） 实际控制的范 围 发生可能性描述 发生 内在 严重 可能 关键 性 性 性 关键性评估2（风险评估2） 参数管理和控制措施 发现 发现风险及其趋势可 最终关 可能 能性描述 键性 性 备注/参考文件
4.3 质量风险评估-工艺参数关键性
工艺步骤 序号 参数编号 1 2 3 4 5 6 7 8 工艺参数/操作 最佳操作点/控 已验证的范围 制点 严重性描述 关键性评估1（风险评估1） 实际控制的范 围 发生可能性描述 发生 内在 严重 可能 关键 性 性 性 中 关键性评估2（风险评估2） 参数管理和控制措施 发现 发现风险及其趋势可 最终关 可能 能性描述 键性 性 备注/参考文件
关键质量属性CQA和关键工艺参数CPP评估
境 控制） 工艺控制
110
生产工艺的操作参数
关键参数 非关键参数
工艺 参数
重要参数 非重要参数
221如何定义CPP ？ 窄范Fra bibliotek（和/或难控制）
宽范围（和/或易控制）
关键的* 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的
范围 内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属
219
关键质量属性判定矩阵
属性
测试
关键or非关键
鉴别
所有的鉴别
关键
物化性质 性状
pH、熔点、折光率等
物理状态 （例如：液体、固体）
可能关键也可能不关键 基于API的物理性质和计划用途
关键
含量
纯度 粒度 微生物纯度
含量测试
关键
有机（HPLC） 无机（硫酸化灰分、
炽 灼残渣） 残留溶剂 重金属* 手性杂质（手性分析、 旋光度）
粒度 密度
总数 内毒素
热原
关键
使用ICHQ6A决策树 使用ICHQ6A决策树
晶型
晶型测试
使用ICHQ6A决策树
*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制
工艺控制orGMP控制 GMP控制
工艺控制和/或GMP控制 基于药品
GMP控制或工艺控制 （工
艺条件可能影响物理状 态）
工艺控制
工艺控制
工艺控制
Drug Product 制药产品
Critical Parameters 关键参数
Critical Steps 关键步骤
API Critical Quality Attributes
API关键质量属性
制造工艺中的工艺参数优化和工艺评估
制造工艺中的工艺参数优化和工艺评估在制造工艺中，工艺参数的优化和工艺评估是非常重要的环节。
通过优化工艺参数，可以提高产品的质量，降低生产成本，并最大程度地满足客户需求。
而工艺评估则能够对各项工艺参数进行有效的评估和监控，确保产品达到设计要求。
本文将探讨制造工艺中的工艺参数优化和工艺评估，并提供适用的优化方法和评估指标。
一、工艺参数优化1. 优化目标在制造过程中，工艺参数的优化目标通常包括以下几个方面：- 提高产品质量：通过优化工艺参数，可以减少产品的缺陷率，提高产品的强度和精度，以满足用户对产品质量的要求。
- 降低生产成本：通过优化工艺参数，可以减少废品率，降低材料和能源的消耗，从而降低生产成本。
- 提高生产效率：通过优化工艺参数，可以提高生产的自动化程度，减少生产周期，提高生产效率。
- 环境保护：通过优化工艺参数，可以减少有害物质的排放，提高资源利用率，实现可持续发展。
2. 优化方法在进行工艺参数优化时，可以采用以下几种方法：- 实验设计法：通过设计合理的实验方案，探究不同工艺参数对产品性能的影响，找到最优的工艺参数组合。
- 数值模拟法：利用计算机模拟技术，建立工艺参数与产品性能之间的数学模型，通过模拟分析得到最优的工艺参数组合。
- 统计分析法：通过统计学方法，分析历史数据，找到工艺参数与产品性能之间的相关关系，从而优化工艺参数。
3. 优化指标工艺参数的优化指标通常包括以下几个方面：- 产品质量指标：例如产品缺陷率、产品合格率等。
- 生产成本指标：例如废品率、能耗等。
- 生产效率指标：例如生产周期、生产能力等。
- 环境指标：例如排放量、资源利用率等。
二、工艺评估1. 评估方法工艺评估是对各项工艺参数进行有效的评估和监控，以确保产品达到设计要求。
常用的工艺评估方法包括：- 实时监控法：通过实施实时监控，对工艺参数进行连续不断地监测，及时发现并纠正异常情况，以保证产品的一致性和稳定性。
- 反馈控制法：通过建立反馈控制系统，对工艺参数进行实时调整，以保持产品在设计规格范围内的稳定性。
关键工艺能力评估准则
关键工艺能力评估准则关键工艺能力评估准则一、引言在现代制造业中，关键工艺是指对产品质量和生产效率具有重要影响的工艺环节。
评估关键工艺的能力是确保产品质量和生产效率稳定可靠的重要手段。
本文将介绍关键工艺能力评估的准则，包括评估目标、评估内容、评估方法和评估结果分析等方面。
二、评估目标1. 确保关键工艺能够稳定可靠地满足产品质量要求。
2. 提高关键工艺的生产效率，降低成本。
3. 优化关键工艺流程，提高生产灵活性和适应性。
三、评估内容1. 工艺参数稳定性评估：对关键工艺参数进行统计分析，确定其稳定性指标，并进行测量和监控。
2. 工艺能力指数计算：采用六西格玛方法，计算关键工艺的过程能力指数（Cp）和过程潜在能力指数（Cpk）。
3. 工装与设备能力评估：对与关键工艺相关的工装与设备进行能力评估，包括设备精度、设备稳定性和设备可靠性等指标。
4. 工艺流程优化评估：对关键工艺流程进行分析，寻找并消除瓶颈环节，提高生产效率和质量稳定性。
四、评估方法1. 数据收集：收集关键工艺参数的历史数据，包括参数变化范围、均值、标准差等。
2. 统计分析：利用统计学方法对数据进行分析，计算参数的稳定性指标，如方差分析、回归分析等。
3. 六西格玛计算：根据关键工艺参数的统计数据，计算过程能力指数（Cp）和过程潜在能力指数（Cpk）。
4. 设备评估：通过设备测试和测量，评估设备的精度、稳定性和可靠性等指标。
5. 流程优化：通过流程分析工具（如价值流图、PDCA循环等），找出关键工艺流程中的瓶颈环节，并提出改进措施。
五、评估结果分析1. 工艺参数稳定性评估结果分析：根据统计分析结果，判断关键工艺参数是否稳定，并进行合理的控制措施。
2. 工艺能力指数分析：根据计算结果，评估关键工艺的过程能力和潜在能力，确定是否满足产品质量要求。
3. 设备评估结果分析：根据设备评估结果，判断设备是否满足关键工艺的要求，并进行维护和改进。
4. 流程优化结果分析：根据流程优化评估结果，确定关键工艺流程的改进方向和措施。
关键质量属性和关键工艺参数
关键质量属性和关键工艺参数关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP）1、要求：生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。
生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。
2、定义：CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。
CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。
3、谁来找CQA&CPP3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。
3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。
3.3 SME小组能力要求矩阵：知识成分主导人SME小组在所用风险评估方法方面的专家级知识X不要求所涉及工艺的专家级学科知识不要求X有关ICHQ9原则和组织机构自己的QRM程序的培训X XGMP及相关法规和质量政策的知识X X对所用质量风险排序的理解X X对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解X不要求4、如何找CQA&CPP4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
4.2 列出将要被评估的工序步骤。
工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。
评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。
例：关键质量属性判定矩阵属性测试关键or非关键工艺控制orGMP控制鉴别所有的鉴别关键GMP控制物化性质pH、熔点、折光率等可能关键也可能不关键基于API的物理性质和计划用途工艺控制和/或GMP控制基于药品性状物理状态（例如：液体、固体）关键GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）含量含量测试关键工艺控制纯度有机（HPLC）、关键工艺控制无机（硫酸化灰分、炽灼残渣）、残留溶剂、重金属、手性杂质（手性分析、旋光度）粒度粒度、密度使用ICHQ6A决策树工艺控制微生物纯度总数、内毒素、热原使用ICHQ6A决策树工艺控制和/或GMP控制（例如：水的质量，环境控制）晶型晶型测试使用ICHQ6A决策树工艺控制*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制例：关键工艺参数窄范围（和/或难控制）宽范围（和/或易控制）质量关键的：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量例如：•生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分的氧化状态和较低的例如：•过滤温度•柱清洗体积效能•柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的聚集，可能增加影响免疫原性的风险•柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除工艺重要：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证操非重要的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制作的一致性的，虽然在极端条件下会影响工艺性能例如：•生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成分质量•柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或杂质的清除没有影响例如：•过滤速度•柱清洗流速文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。
关键质量属性CQA和关键工艺参数CPP评估
228
找CQA&CPP之前的必要条件有哪些
保证在评估之前已经具备所有必要的文件
保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估 规程 和培训已经就位
管理并规划所有要求的风险评估会议
1
VMP
明确风险评估的策略要求
2
系统影响性评估
确认厂房设施 系统 设备的直接影响系统
3
工艺注册文件
12
自控系统描述如适用
自控系统信息了解
115
229
文件资源
• 详细的文件资料能够有效的支持CQA&CPP风险评
估的
• 针对现状所有信息的分析才能得到一个有意义的
CQA&CPP风险评估结果
资料需求单
230
资料需求单
GMP知识 工艺知识
质量风险管理程序 CQA&CPP风险评估程序
质 量
关键的 工艺中一个可调节的参数可变的;需要在窄的范围 内进行维护;以保证不会影响到关键的产品质量属性
非重要的 工艺中一个可调整的参数可变的;被证明是 可以在较宽的范围内很好的控制的;虽然在极端 条件下会影响质量
例如： •生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平;导致药物成分 的氧化状态和较低的效能 •柱洗脱过程的变异如：缓冲液梯度导致更高的 聚集;可能增加影响免疫原性的风险 •柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除
工艺控制和/或GMP控制 基于药品
性状
物理状态 例如：液体 固体
关键
GMP控制或工艺控制工 艺条件可能影响物理状态
含量
含量测试
关键
工艺控制
纯度
有机HPLC 无机硫酸化灰分 炽 灼残渣 残留溶剂 重金属 手性杂质手性分析 旋光度
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关键
在工艺验证中对产品的装量、内塞、旋盖情况进行确认
内塞
密封性
漏液
旋盖
密封性
漏液
外包
贴标
贴标位置
产品外包装不合格
操作方法不当
按SOP执行
低
中
高
中
关键
在工艺验证中对产品的贴标、喷码、装盒、装箱情况进行确认
喷码
批号印字装盒Leabharlann 数量装箱数量
操作方法不当
按工艺参数执行
高
高
低
高
关键
在工艺验证中对配料过程进行确认
水杨酸、月桂氮䓬酮、醋酸曲安奈德的溶解过程
定容
定容体积、时间
过滤
过滤液澄清
贮存
中间体存放
存放7天
产品不合格
贮存条件不当
按工艺参数执行
高
高
低
高
关键
在工艺验证中对贮存条件进行确认
灌装
灌装
外观、装量
装量不合格
操作方法不当
按SOP执行
高
高
中
关键工艺参数评估
工序
工艺步骤
工艺参数
风险分析
风险评价
工艺关键性
风险控制
发生偏差可能后果
偏差可能发生原因
现有的控制方法
严重性
可能性
可检测性
风险等级
称量
原辅料的称量
按处方依次精确称量所需物料
物料使用错误
人员
按生产指令备料、双人复核
高
低
高
低
非关键
严格按SOP执行
配料
配制
丙二醇、85％乙醇的配制过程
产品不合格