血管紧张素Ⅱ在肾间质纤维化中的作用机制
醛固酮介导肾脏纤维化的机制-爱肾医疗
醛固酮介导肾脏纤维化的机制中国医科大学附属第一医院肾内科（沈阳，110001）姚丽王力宁肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素作用下，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，肾脏功能下降，甚至完全丧失功能。
肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。
已有大量的基础和临床研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）在肾脏纤维化的过程中发挥重要作用，醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素，越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。
1、醛固酮的合成及其影响因素醛固酮的合成包括经典合成途径（肾上腺）和非经典合成途径（肾上腺外）。
近年研究表明，多种组织和脏器，如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。
醛固酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。
醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调节：肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素，以前两者更为重要，高钾与高肾素均可促进合成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA表达，醛固酮合成增加。
另有报道表明，血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固酮的分泌。
2、醛固酮的效应机制醛固酮通过基因（genomic actions of aldosterone）和非基因（non-genomic action of aldosterone）两种方式在体内发挥生理和病理效应。
基因方式也被成为经典作用方式，是通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）介导的。
未被激活的MR，与伴侣分子如热休克蛋白HSP90和免疫亲和蛋白HSP56相结合，处于无活性状态。
醛固酮与MR结合后，伴侣分子脱落，暴露核定位信号，MR迅速聚集核内，形成醛固酮- MR复合簇，结合基因组激素应答元件，调控靶基因转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，发挥生物效应。
ACE2-Ang(1-7)-Mas 轴与慢性肾脏病的关系
体有微弱的激活作用 ， 提示这种受体可能通过 Ａ ｎ ｇ
（ １ － ７ ） 发挥作 用 Ｈ 。 Ａ ｎ ｇ （ １ － ７ ） 易 被血 浆 中 的蛋 白水 解 酶 水 解 ， 其 半 衰期 为 １ ０～ １ ５ ｓ 。有研究 发 现 ， 绵羊 大脑 皮层 、 孤 立
的肾小管和人近曲肾小管上皮细胞 中的 Ａ ｎ ｇ （ １ － ７ ） 肽链 内切酶能将 Ａ ｎ ｇ （ １ － ７ ） 水解为无活性 的 Ａ ｎ ｇ （ １ — ４ ） Ｊ 。 口服 的 Ａ ｎ ｇ （ １ － ７ ） 在 胃肠 道 中很 快 降解 ， 无法
１ Ａ ＣＥ ２ － Ａｎ ｇ （ １ ． ７ ） － Ｍａ ｓ 轴 成员 的特征
１ ． １ Ａ Ｃ Ｅ ２ Ａ Ｃ Ｅ ２属 于锌 蛋 白 酶 家族 ｊ ， 相 对 分 子质 量为 １ ２ ０ ｋ Ｄ， 编 码 基 因位 于 人 ｘ染 色 体 短 臂 ， 含有 １ ８个 外 显 子 。Ａ Ｃ Ｅ ２在 肾 内 动 静 脉 的 内皮 细 胞 和平滑 肌细 胞 、 近端 肾小管 上皮 细胞 高表达 ， 在 壁 层上 皮细 胞 中表达 ， 在 肾小球脏 层 上皮 细胞 、 远 端小 管 和集合 管上 皮 细胞 低 表 达 ， 而 在 系膜 区和 肾小球 内皮 细 胞 不 表 达 Ｊ 。Ａ Ｃ Ｅ ２由 羧 基 端 胞 质 结 构 域 、
进行 综述 。
缬氨酸、 酪氨酸、 异亮氨酸 、 组氨酸及脯氨酸组成的 活 性七 肽 ， 相 对分 子质 量为 ８ ９ ９ ｋ Ｄ。Ａ ｎ ｇ （ １ － ７ ） 存 在 于血液 循 环 中 ， 亦 可 通 过 肾脏 局 部 产 生 ｌ ４ Ｊ ， Ａ ｎ ｇ （ １ ．
７ ） 可通 过 Ａ Ｃ Ｅ ２或 其他 肽类 ［ 如 脯 氨酰 一肽 链 内切 酶（ Ｐ Ｅ Ｐ ） 和 脯 氨 酰 一羧 肽酶 （ Ｐ Ｃ Ｐ ） ］ 水解 Ａ ｎ ｇ Ⅱ生 成 。Ａ Ｃ Ｅ ２也 能水 解 Ａ ｎ ｇ Ｉ生成 Ａ ｎ ｇ （ １ － ９ ） ， 后 者 被 Ａ Ｃ Ｅ或其 他 Ｎ Ｅ Ｐ水 解 ， 形成 Ａ ｎ ｇ （ １ ． ７ ） 。Ａ ｎ ｇ （ １ — ７ ）
肾素促肾脏纤维化作用研究进展——肾素-血管紧张素系统的新扩展
ｉ ｈ ｎｔ ｅｍｏｍ￣ ｏ ｎ ｉＳ： ０ ｒ ｒ￣ｅ ｎ ａｃ Ⅱ
ｉ ，ｎ ｌ ｍ ＩＩＩｎ ｅｒｚｌｃｎｅｔ ｔｎＪ ．ｌ ｅｔ ｈｒ ｔ ａｄｐａ ａ ｓｉ ｄｏ ｐａ ｅ ｏｃｎａｉ ［Ｊ Ａｉ ｎＰ ａ— ｙ ｓ ＩＩａ ｍ ｏ ｒｏ ｍ
ｍ ｃ ｈ ，９２ ６ １ ：０ 一１ ． ａ Ｔ ｅ １９ ，（ ）１３ｌ１ ｒ
Ｌ Ｑ， ｄｒ ｏＴ Ａ ｓｔｌＭ，ｔ ／ Ｃｍｐｒｏ ｆｉ ｉｉ ｆ ｉ Ｘ Ａ ｅｓ Ｂ， ｂ ｔｍ ｅ ａ ． ｏ ａｓｎｏ ｈ ｔ ｅ ｎ ｓ ｌ ｒ ｉ ｎ ｂ ￣ｙ －
由于 Ⅲ 在 胃酸相关性疾 病治 疗方 面的重要作 用 ， 相信 随着 研究的深入 ， 的应用 方式还会 发生 变化 ， 的 Ｐ Ｉ Ⅲ 新 Ｐ 也会 很 快 的进入市场并得到广泛应用 。
参考文献 ：
［］ Ｈ ｗ ｅ Ｃ Ｒ ｖ ｗａ ｉｅ ｉ ｅ ａ － ｅｓ ｐ ｔ － ｍ ｈ ｉｘ １ ｏ ｄ Ｗ． ｅ ｅ ｒ ： ｍ ｄ ｔ ｒ ａ ｒｏ ｐ ｐｉ ｉｔ ｎ ｉ ｔ ｍ ｉｅｄ ｅ ｏ ｎ ｕ ｎ ｂｏ ｌ ｃ ｔ ｒ ￣ ｐｔ ｔｌ ｄａ ａｅ ［ ］ Ａｉｅｔ ｈｒａ ｌ ｈｒ２Ｏ ，２ ｈ ａ 一 ｅ ｉ ｖ ｔ ｓ Ｊ ． ｌ ｎ ａ ｃ ｅ Ｏ ５ ２ ｅ ｐ ｏｎａ ａ ｎ ｇ ｍ Ｐ ｍｅ Ｔ ，
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Ｓ ａ ａ ＡＩ Ｒ ｅ ｒ ｚｌ ： ｅ ｒｌ ｆｐｏ ｏ ｕ ｎ ｉ ｉ ｒ ｎ Ｈｅｉ — ｈ ｍｒ ． ｅ ｐ ａ ｏ ｅ ｔ ｏｅ ｏ ｒｔ ｐ ｍｐ ｉｈ ｂｔ ｓ ｉ ｌ ｂ ｈ ｎ ｏ ｏ ｃ
血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病治疗中的合理应用
蛋 白尿 、 尤其 大 量蛋 白尿 具 有 不少危 害 ， 但 能引起 不
水肿 、 体腔 积液 、 营养 不 良 、 血栓 形 成等 并 发症 ， 而且 其本
身还 能促 进 肾小球 硬 化 及需 积极 治疗 。Ａ Ｅ 能减 少 尿蛋 白排 泄 ， 故 ＣＩ 尿蛋 白量 多
为 了更 合理 、安 全 地 应用 血 管 紧 张素 转换 酶抑 制 剂 （ Ｃ Ｉ于 肾脏病 治疗 ， Ａ Ｅ） 现将 有 关 内容作 一 介绍 。
１ 治 疗适 应证 ．
１１ 低 高 血 压 ．降
间接 保 护 肾脏 外 ，还 能直 接 影 响 肾脏 细 胞 外 基质 的 合成 及 降解 （ 见 作用 机制 叙 述 ） 详 ，拈 抗 肾小 球硬 化 及 肾间质 纤维 化 ， 延缓 肾损 害进 展 。这 一疗 效 已被许 多循证 医学 试
１２ 减 少 尿 蛋 白排 泄 ．
Ａ Ｅ 能通 过两 方 面效 应 降低 肾 ／ 球 内高 压 、高灌 注 ＣＩ Ｊ 、 及高 滤 过 。首 先 ， 如上 述 ， Ｃ Ｉ 正 Ａ Ｅ 能通 过 降低 系统 高血 压 而 间接 降低 肾小 球 内 “ 二 二 高”， 为血 压依 赖 性 肾小球 血 此 液 动力 学保 护效 应 ； 外 ， Ｅ 还 能通 过扩 张 肾小球 出 、 此 ＡＣ Ｉ 入球 小 动脉 ， 扩张 前者 强 于后 者 的作用 ， 且 而直接 使 肾小 球内 “ 三高 ”降 低 ， 为 非血 压依 赖性 肾小球 血液 动 力学 此
血压 （ 包括 原 发性 高血 压及 肾实 质性高 血 压 ） 定要 积 极 一 治疗 ， 并且 力争 达标 ： 蛋 白 ＜１ ／ 尿 ｄ时 ， 压应 降达 １０ ｇ 血 ３／
Klotho抑制肾间质纤维化的作用及机制
Klotho抑制肾间质纤维化的作用及机制缪静龙; 刘其锋【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)020【总页数】6页(P3985-3990)【关键词】肾间质纤维化; Klotho; 通路【作者】缪静龙; 刘其锋【作者单位】江苏大学附属昆山医院肾脏内科江苏昆山215300【正文语种】中文【中图分类】R692.5Klotho是1997年发现的一个新基因，Klotho基因表达缺失的小鼠表现出类似人类衰老的症状及体征，因而是一种抗衰老基因[1]。
Klotho基因位于第13号染色体(13q12)上，根据其基因结构的不同，可表达膜型及可溶性两种Klotho蛋白；膜型Klotho是定位于细胞膜的单链跨膜蛋白，由全部Klotho基因编码生成，但其胞外区可以被水解脱落生成可溶性Klotho，可溶性Klotho也可来源于Klotho 信使RNA的可变修饰生成[2]。
膜型Klotho和可溶性Klotho的表达密切相关，膜型Klotho的减少会导致可溶性Klotho的同步减少；两者功能类似，但又有所区别：膜型Klotho主要作为成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)23的协同受体，与FGF-23形成复合物后参与机体钙磷代谢的调节；而可溶性Klotho可以随血液、体液等全身播撒，作用于相应的靶器官发挥一定的生物学等作用[3-4]。
随着对Klotho生物学认识的不断深入，发现其功能早已超越了“抗衰老”的范畴(如抗氧化、抗炎、调节钙磷代谢、抑制血管钙化、抑制细胞凋亡及组织器官纤维化等)，而Klotho对纤维化的抑制作用尤其值得关注[5]。
研究证实，Klotho主要表达于肾脏，Klotho的表达异常也与慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)相关的肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)发生发展相关，被认为是肾脏纤维化的标志物之一[6]。
科素亚肾脏保护中的优势
02
肾脏是高血压和心血管疾病的主要靶器官之一，因此保护肾脏
对于治疗这些疾病至关重要。
科素亚在肾脏保护方面具有显著的优势，能够有效地降低尿蛋
03
白排泄、延缓肾功能恶化。
目的和意义
目的
探讨科素亚在肾脏保护中的优势及其 作用机制。
意义
为临床医生提供更多关于科素亚肾脏 保护作用的信息，以便更好地指导患 者用药。
06 科素亚肾脏保护的未来展 望
药物研发和改进的方向
优化药物成分
针对科素亚的药物成分进行深入研究，进一步优化其 配比和效果，以提高肾脏保护作用。
探索联合用药
研究科素亚与其他药物联合使用的可能性，以期达到 更好的治疗效果。
拓展适应症范围
探索科素亚在更多肾脏疾病中的治疗作用，扩大其适 应症范围。
在临床应用中的前景和挑战
延缓肾功能下降
肾功能下降是慢性肾脏病发展的必然趋势，延缓肾功能下降对于提高患者生存质量和预后具有重要意义。科素亚能够通过抑 制肾小球硬化和间质纤维化的发生，减轻肾脏损伤，从而延缓肾功能下降的进程。
长期使用科素亚治疗的患者肾功能下降速度明显减缓，显著优于传统治疗药物。
抗炎和抗氧化的作用
炎症和氧化应激是慢性肾脏病发生发展的重 要机制，抗炎和抗氧化治疗对于肾脏保护具 有重要意义。科素亚具有抗炎和抗氧化的作 用，能够减轻肾脏组织的炎症反应和氧化应 激损伤。
科素亚肾脏保护中的 优势
汇报人：可编辑
2024-01-10
目录
CONTENTS
• 引言 • 科素亚概述 • 科素亚在肾脏保护中的优势 • 科素亚与其他肾脏保护药物的比较 • 科素亚肾脏保护的案例分析 • 科素亚肾脏保护的未来展望
01 引言
肾脏中肾素-血管紧张素系统的生理和病理生理作用
合成 并 释放入 血 ， 血浆 肾素作 用 下酶 解 为 血 管 紧 在 张素 ＩＡ ｇＩ ， 者 再 被血 管 紧 张 素 转换 酶 （ Ｃ （ ｎ ）后 Ａ Ｅ） 降解 为 Ａ ｇＩ ｎ Ｉ Ｒ Ｓ主 要 效 应 分 子 ， ｎＩ。Ａ ｇＩ是 Ａ 它作 用 于靶 细 胞膜 上 的 Ａ １受体 和 Ａ ２受 体 ， 挥 多种 Ｔ Ｔ 发 生物 学效 应 。 目前 发 现 ， Ａ Ｒ Ｓ中还 存 在 多 条 旁 路 ， 如 Ａ ｇＩ 被 ｃｙ ｓ ｎ 可 ｈｍａｅ降解 为 Ａ ｇＩ或 被 血 管 紧 张 ｎＩ， 素转换 酶 ２ Ａ Ｅ ） 解 为 Ａ ｇ１９ 后 者 再 被 Ａ Ｅ （ Ｃ２ 降 ｎ —， Ｃ 切割 为 Ａ ｇ１ Ａ Ｅ ｎ － Ｃ ２也 可 直 接 降 解 Ａ ｇＩ 形 成 ７； ｎＩ， Ａ ｇ１ ７ 。 文 拟 就 肾 脏 Ｒ Ｓ的 研 究 进 展 作 一 ｎ — 等 本 Ａ
旁细胞含有丰富的肾素 、 肾素、 Ｇ 、 ｎ 、 ｎ Ｉ 前 Ａ Ｔ Ａ ｇＩＡ ｇＩ
导功 能 ， 以及 Ａ １受 体的转 激活 功 能等 ， Ｔ 已成 为 肾脏 生理 科 学研 究 的热 点。这 些研 究对 于 人们 认
识 肾脏局部 Ｒ Ｓ功能 ， Ａ 探讨 延缓 慢 性 肾脏 病 的进展 的治疗策 略具 有 重 要意义 。
关 键词 肾脏 ；肾素一 管 紧张 素系统 ；信 号 转导 血 中图分 类号 Ｒ ３ ． ； ６２ ３ ４ １Ｒ ９
传统观点认为， 肾素一 血管紧张素 系统 （ Ａ ） Ｒ Ｓ 主 要参 与 心血 管功能 稳态 、 电解质 平衡 、 液平衡 等 生 体
理 功能 的 调 节 。血 管 紧 张 素 原 （ Ｇ 主 要 由 肝 脏 Ａ Ｔ）
体 Ａ １ 泛分 布 于 肾动脉 、 Ｔ 广 肾小球 入 球 及 出球 小 动
双重阻断肾素血管紧张素系统对糖尿病肾病大鼠肾小管间质纤维化的影响
Ｕ Ｕ ｎ— ｈ Ｌｕ ｚ ｉ
（ ｅａｔｅ ｔｆＮ ｐ ｒｌ ｙ Ａ ｌ ｔ ｏ ｉ ｌ Ｈ ｂｉ ｎ ｅ ｉ ｆ ｒ ａｉｎｌｉ ， ｎｈ ４ ５ ０ ， ｈｎ ） Ｄｐ ｒ ｎ ｅｈｏ ｇ ，ｆ ｉ ｅ Ｈ ｓ ｔ ｕｅ Ｕ ｉ ｒ ｔ ｏ ｔ ａｉ ｓＥ ｓｉ ４ ０ ０ Ｃ ｉａ ｍ ｏ ｏ ｆ ａ ｄ ｐ ａｏ ｉ ｆ ｖ ｓｙ Ｎ ｏ ｔ ｅ
ｔｎ（ ０ｍｇ ｋ ）ｈ ｒｐ Ｃ ｇｏ ｐ ； ｔｅｇ ｔ ｅ ｓａｔｒ ｈ ｒｐ ，ｔｅ ｅ ｐｅ ｓｏ ｆＴ Ｆ １ ， ａ １ ／ ｇ ｔｅａ ｙ（ ｒｕ ） Ａ ｉｈ ｗｅ ｋ ｆ ｅａ ｙ ｈ ｘ ｒｓ ｉ ｏ Ｇ － １ ｅｔ ｎ ３
Ｃ ＧＦ ａ ｄ Ｆ ｎ ｔ ｂ Ｉ ｉｔ ｒｔ ｉ１ ｅ ｅ ｄ ｔ ｃ ｅ ｙ ｉ ｍ ｕ ｏ ｉｔ ｃ ｅ ｉ ｒ ｎ Ｔ— ＣＲ． ｓ ｌｓ Ｔ ｎ Ｎ ｉ ｕ ｕＯ ｎ ｅ ｓ ｉ ａ ｗ ｒ ｅ ｅ ｔ ｄ ｂ ｔ ｍ ｎ ｈｓｏ ｈ ｍ ｓ ｙ ａ ｄ Ｒ Ｐ ｔ Ｒｅ ｕ ｔ
【 ｂｔ ｃ】 ｂｅｔ ｅ ｏｉ ｅｔ ａｅｔｅｅｆｃ ｏ ｄ ａ ｂ ｃ ａｅｏ ｎ ｉａ ｇ ｔｎｉ ｓｓｅ ｎ Ａ ｓｒ ｔＯ ｊ ｉ ｖ ｓｉ ｔ ｆ ｔ ｆ ｕ ｌ ｌ ｋｄ ｆ ｅ ｎ ｎ ｉ ｅ ｓ ｙｔｍ ｏ ａ ｃｖ Ｔ ｎ ｇ ｈ ｅ素 系统对糖 尿 病 肾病 大 鼠肾小 管 间质纤 维化 的影 响
刘伦志
湖北 民族学院附属医院肾内科 （ 湖北 恩施 ４ ５０ ） ４ ００
【 摘要 】 目的
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血管紧张素Ⅱ在肾间质纤维化中的作用机制作者：程欢陈星华丁国华来源：《中国医药导报》2017年第02期[摘要] 慢性肾脏病进展是多因素的，与肾小球损伤相比，以细胞外基质（ECM）积聚为特征的肾脏间质纤维化更能够反映肾脏疾病的进展。
肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活是肾间质纤维化的一个关键因素，其中，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是其主要的促纤维化因子。
AngⅡ介导肾间质纤维化依赖于多种机制。
通过了解AngⅡ在肾间质纤维化中的作用机制，将为慢性肾脏病提供新的治疗策略。
[关键词] 血管紧张素Ⅱ；肾间质纤维化；转化生长因子β1[中图分类号] R692.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（b）-0029-04The mechanism of action for AngiotensinⅡ in renal interstitial fibrosisCHENG Huan CHEN Xinghua DING Guohua▲Department of Nephrology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province，Wuhan 430060， China[Abstract] The cause of progression for chronic kidney disease （CKD） is multifactorial. Renal interstitial fibrosis characterized by the accumulation of extracellular matrix （ECM）， is a better reveal of progression for CKD， compared to glomeruli damage. The activation of the renin-angiotensin system （RAS） is a key factor for renal interstitial fibrosis. Angiotensin Ⅱ（AngⅡ）， the main effector of RAS， is a critical promoter of fibrogenesis， the mechanisms underlying its profibrogenic effects are complex. A better understanding of the effects of AngⅡ for renal interstitial fibrosis， will contribute to developing better strategies for the CKD.[Key words] Angiotensin Ⅱ； Renal interstitial fibrosis； Transforming growth factor-β1肾素-血管紧张素系统（RAS）慢性激活参与了肾间质纤维化发生，加剧了慢性肾脏病的进展[1]。
肾间质纤维化是慢性肾脏病的特征，主要表现为肾小管的缺失和萎缩，由肌成纤维细胞产生的细胞外基质（ECM）的积聚。
RAS阻滞剂也能够通过多种机制发挥抗肾脏纤维化效应。
AngⅡ作为RAS的核心成分，是肾脏纤维化发生的关键环节。
AngⅡ不仅能够影响肾脏血流动力学，而且通过多种机制调节肾脏细胞生长、炎症和细胞因子产生、细胞外基质积聚与降解，从而加速肾间质纤维化[2]。
本文就此做一综述。
1 AngⅡ与AngⅡ受体（ATR）ATR包括血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）、血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）。
AngⅡ介导纤维化的功能主要与AT1R有关，AngⅡ诱导的ATIR激活，介导了转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）和缺氧诱导因子（HIF-1α）等促纤维化通路。
AT2R在胚胎时期的各组织中表达丰富，出生后大多数组织器官AT2R减少或消失。
而AT2R发挥的生物学活性多与AT1R相拮抗，且通常后者起主导作用[3]。
大量体内外研究证实，ATR拮抗剂能够抑制肾间质纤维化进展[4-5]。
也有研究发现，在单侧输尿管梗阻（UUO）模型中，巨噬细胞表面的AT1R通过增强巨噬细胞吞噬能力，或者通过抑制白细胞介素-1（IL-1）活性发挥保护肾脏纤维化作用。
给予ATR拮抗剂后，肾间质浸润巨噬细胞减少、巨噬细胞吞噬能力减弱。
巨噬细胞表面AT1R缺失后，肾间质纤维化加重[6-7]。
因此，AT1R在巨噬细胞表面的抗肾纤维化作用，有望被运用于克服ATR受体拮抗剂类药物副作用和对造血细胞损害的缺陷。
2 AngⅡ与TGF-β1TGF-β1是一种具有多生物学活性的细胞因子，在调节细胞外基质代谢、参与间质纤维化等方面发挥重要作用。
AngⅡ和TGF-β1之间的交互作用多重复杂，是肾间质纤维化的重要环节。
AngⅡ可以通过直接调控特异性转录序列激活TGF-β1基因转录[8]，还可以间接通过单核细胞趋化因子蛋白1（MCP1）表达增强，或者通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路激活血小板反应蛋白1（TSP-1）[9]，最终导致TGF-β1表达增多。
TGF-β1信号通路的激活是细胞外基质沉积的主要通路。
在糖尿病肾病大鼠模型中抗TGF-β1受体与血管经张素转化酶抑制剂（ACEI）联合运用能够缓解间质炎症和Ⅱ型胶原蛋白（COL-Ⅱ）积聚。
在肾间质纤维化中，肾小管上皮间质转化（EMT）是肌成纤维细胞来源之一，后者是产生细胞外基质的主要来源[10]。
Fan等[11]发现，以TGF-β1刺激大鼠肾小管上皮细胞（NRK52E）后，表现出了细胞肥大、微绒毛消失、细胞伸长等形态学改变，并伴随上皮细胞标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）减少、肌成纤维细胞激活的标志物α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）增多等表型改变。
TGF-β1是EMT的重要介质，AngⅡ介导EMT也是通过这一介质。
TGF-β1/smad信号通路发挥促纤维化作用主要是通过调节下游介质smad2和smad3。
smad7在体内外实验中被证实是一种TGF-β的负性调节蛋白。
转染或者过表达smad7导致CTGF、纤连蛋白、Ⅰ型胶原蛋白（COL-Ⅰ）表达下调，从而抑制肾纤维化[12]。
Yang等[13]发现，AngⅡ刺激NRK52E后，可以通过AT1R激活smad2/3，并且诱导EMT。
TGF-β1也能够通过激活smad2/3，诱导smad7的表达，后者通过负反馈调节机制抑制smad2/3磷酸化，从而抑制TGF-β1介导的纤维化。
因此，下调smad7能够激活smad2/3，并促进肾脏纤维化，即smad2/3和smad7之间的负平衡是肾纤维化的关键机制[14]。
而Yang等[13]研究发现，smad7降解主要是通过AT1R-Smurf2依赖的泛素降解机制，通过AT1R阻滞剂或者下调Smurf2减少smad7的降解，能够抑制smad2/3的激活和EMT。
在AngⅡ介导的肾纤维化中，除了TGF-β1依赖的smad信号通路，AngⅡ介导血管纤维化可以通过ERK/p38MAPK-smad交互作用，而不依赖于TGF-β1。
AngⅡ刺激人肾小管上皮细胞（HK-2）后，独立于TGF-β1的smad信号通路可以迅速被激活，而TGF-β1介导的smad转录发生于24 h之后。
因此，在AngⅡ诱导的肾间质纤维化，阻断smad信号通路可以成为抗纤维化的重要靶点。
3 AngⅡ与结缔组织生长因子（CTGF）CTGF是一种富含半胱氨酸的多肽，属于CCN家族成员之一，具有多种生物活性，包括调节细胞凋亡和增殖、趋化细胞、促纤维化等。
在生理情况下，机体组织细胞可有少量CTGF 基础分泌，但是肾小球硬化、糖尿病肾病等肾脏疾病中表达升高，并且它的表达水平与肾纤维化的进展和严重程度呈正相关。
在AngⅡ灌注的大鼠肾小球、小管、肾动脉，CTGF表达量升高，并伴随纤连蛋白的沉积。
予AT1R拮抗剂处理后，CTGF、纤连蛋白表达减少[15]。
在培养的肾脏细胞（系膜、小管上皮细胞），AngⅡ通过ATIR增加CTGF mRNA和蛋白表达。
CTGF反义寡核苷酸（CTGF-AS）能够抑制AngⅡ刺激后HK-2向肌成纤维细胞的转分化，从而减轻诱导的肾间质纤维化[16]。
TGF-β1因其具有抑制细胞生长、免疫抑制等生物学活性，单纯被抑制后，不可避免地带来免疫失调等副作用。
CTGF是TGF-β1下游介导纤维化的蛋白，成为新的抗纤维化治疗靶点。
在TGF-β1基因缺陷的肾小管上皮细胞，AngⅡ也能够诱导CTGF、COL-Ⅰ的快速激活。
在培养的大鼠系膜细胞，IL-1β通过下调CTGF抑制AngⅡ诱导的Ⅳ型胶原蛋白（COL-Ⅳ）的生成从而改善肾间质纤维化[17]。
因此，不仅作为TGF-β1下游信号，CTGF的上述作用为在临床上找到安全、有效延缓肾脏纤维化途径提供新的思路。
4 AngⅡ与表皮生长因子受体（ECGR）EGFR是ErbB家族成员的酪氨酸激酶受体。
EGFR具有N端细胞外配体结合区域，一个保守的α螺旋跨膜区域，和一个C端细胞质区域，拥有酪氨酸激酶活性和磷酸化位点。
磷酸化后，EGFR能够刺激细胞生长，抑制细胞凋亡，调节血管生成。
在急性肾脏损伤后EGFR是小管上皮细胞再生修复的重要保护因子，然而EGFR持续激活在梗阻性肾病等慢性肾脏病中是有危害的。
EGFR在AngⅡ诱导的纤维化中扮演重要角色。
Grimminger等[18]发现，AngⅡ本身不能刺激细胞有丝分裂，但是可以放大EGR介导的促增殖效应。
Chen等[19]发现，肝素结合性表皮生长因子（HB-EGF）通过EGFR自身磷酸化生成，并伴随TGF-β信号通路的激活，从而介导AngⅡ诱导的肾小管上皮细胞肥大。
Lautrette等[20]研究发现，表达EGFR阴性的转基因小鼠，AngⅡ灌注2个月后，不能激活EGFR或者下游的激酶。
AngⅡ灌注基因突变小鼠与野生型小鼠相比，表现出明显少量的蛋白尿，但是测得的血压却无差异[20]。
另外发现，在小鼠系膜细胞，AT1R激活能够诱导EGFR活化，及下游PI3K和MAPK信号通路激活，从而调控TGF-β mRNA水平[20]。
Qian等[21]研究发现，AngⅡ通过c-scr反式激活EGFR，从而进一步激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）和Akt信号通路和诱导TGF-β/smad通路和纤维化基因的表达。
在Ang2刺激的体内外实验中，EGFR阻滞剂能够显著抑制ERK和Akt活性。
因此，以EGFR为靶点的药理途径有望成为治疗慢性肾脏病新的方式。
5 AngⅡ与低氧诱导因子-1α（HIF-1α）HIF-1α是一种低氧条件下被激活的转录因子。