中药滴丸剂的特点与研究进展状况分析
中药滴丸剂的特点与研究进展状况分析
Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT
中药滴丸剂的特点与研究进展状况分析
滴丸的研究始于20世纪50年代，1956年有用聚乙二醇(PEG)4000为基质，以植物油为冷凝剂制备苯巴比妥钠滴丸的报道，1958年国内有人用滴制法制备了地锑钾滴丸，1968年我国芸香油滴丸的试制成功揭开了中药滴丸的序幕。近年来，随着中药剂型的不断发展，滴丸在中药剂型中的应用也越来越引人注目，成为一种很有发展前途的中药新剂型。中药滴丸剂系中药经过加工提取后，与固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳浊液，再滴入不相混溶的冷凝剂中，由于界面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而制成的制剂。由于滴丸载药量小，因此，中药要制备成滴丸必须要经过精制，富集有效成分或有效部位，因而滴丸成分明确，质量易于控制。
中药滴丸剂有以下几个特点：(1)在生产方面，工艺设备简单，生产方便，成本低，易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护等；(2)在剂型方面，能够将某些液体药物制成固体滴丸，也可通过选用肠溶性基质直接制成肠溶性滴丸等，同时某些难溶性药物通过制成滴丸可提高其生物利用度；(3)适用于中药急症制剂，达到高效、速效的目的；(4)适用于耳、鼻、口腔等局部用药，可具有长效作用；(5)适用于缓释制剂，具有延效作用等。
近年来在已上市和已批准临床研究的中药滴丸品种中，多数为心脑血管系统、呼吸系统和各种痛症等方面的用药。已上市的中药滴丸剂有20多种，已批准临床研究的中药滴丸剂有十余种。
1、滴丸剂的基质和冷凝剂
滴丸中除主药以外的其他辅料统称为基质。而用于冷却滴出的液滴，使之冷凝成为固体药丸的液体，则称为冷凝剂。
种类
滴丸的基质和冷凝剂均可分为脂溶性和水溶性两大类。常用的脂溶性有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化油及植物油等，其相应的冷凝剂则为水、乙醇或两者的混合等。常用的水溶性基质有PEG、硬脂酸钠、甘油明胶、水等；其相应的冷凝剂为脂溶性的二甲基硅油，液体石蜡、植物油、煤油以及它们的混合液等。
基质
1.2.1聚乙二醇(PEG)
当PEG的分子量大于1000时，呈固态；PEG4000与PEG6000的熔点分别为48～53℃和55～60℃；其本身无生理作用，化学稳定性好，易溶于水，可用以从中释放水溶性或油性药物，对药物有助溶作用，同时还能吸附部分液体，是目前较为理想的一类水溶性基质。PEG6000是常用的水溶性固态基质，因其熔点，极易与药物熔融成固体分散体，故适于药物的溶解、熔融、滴制和成形。PEG6000还可使整个工艺简化，产品质量和药效得以优化。有人用溶剂-熔融法制备吲哚美辛PEG滴丸，药物溶解度比原药增大1倍多，产品符合药典标准。魏玉平等通过实验发现：(1)当复合基质(PEG4000和PEG6000)中二者比例为1:1时，其耐热性最差，不利于药品运输和储藏；(2)对于含大量挥发油的中药提取物，当用PEG4000作基质时，若滴丸硬度不够、流动性差、耐热性差时，可用PEG6000来替换部分PEG4000；(3)当采用PEG6000作基质时，若料液的黏度高、滴制温度高、滴丸的光泽度差、易拖针状尾时，可用PEG4000来替换部分PEG6000。
1.2.2聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)
由聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质。S-40作为灰黄霉素、甲磺丁脲与呋苯胺酸改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。此外，也有报道S-40虽然能够改善某些PEG6000中难溶药物的溶解度，但其引湿性教PEG6000强，故成品应注意密封保存。
1.2.3聚醚(poloxamer)
是乙烯氧化物和丙烯氧化物的镶嵌聚合物，平均分子量为8350，是一种优良的非离子型子型表面活性剂，具水溶性，毒性很小，价格较低，能与许多药物形成固液体。poloxamer作为新型载体，曾用于熔解法制备保泰松固体分散体，也有人用poloxamer作基质制备了吡哌酸聚醚滴丸。以poloxamer作为基质的滴丸制备工艺较为简单，制图时的温度控制亦比PEG基质简单，不象以PEG 混合物作为基质时须根据不同地区的温湿度条件进行调整。
以poloxamer作基质时制备的滴丸其药物的溶出及透皮释放均比PEG作基质时慢；但家免口服两种基质的滴丸，其药动学参数无显着差异。
冷凝剂
在滴丸的冷凝剂中，水溶性基质最为常用的冷凝剂是液体石蜡。但由于液体石蜡的表面张力较大，加之其黏度较小，有些滴丸在液体石蜡中成形不好或不圆整，特别是以S-40及poloxamer作为基质的滴丸在液体石蜡中成形不好。有人使用二甲基硅油作为冷凝剂改进了苏冰滴丸的成形。二甲基硅油是无色、无臭、无味的非极性液体，不溶于水和乙醇，具脂溶性。二甲基硅油表面张力小于液体石蜡，比重为～，与药液的比重差小，可减少黏滞力，有利于滴丸的成形；黏度较大，可显着地改善滴丸的圆整度。近年来，有的学者应用玉米油作为冷凝剂，玉米油的表面张力近似于二甲硅油，但其黏度较小，故作为冷凝剂时常与二甲基硅油合用。
马云淑等通过实验发现液滴以液体石蜡冷却需用冰浴降温，且对混合物加水配比要求高，滴丸成形较差；而仅以二甲基硅油为冷凝剂时，因其黏度、比重较大，液滴在其表面与上层降落过缓不能收缩圆整，故冷凝剂同时用液体石蜡(在上层)和二甲基硅油(在下层)制备得到滴丸效果较好，液体石蜡和二甲基硅油因比重和黏度的差异较大，经多次同时使用后仅接触面略有混合。
其他成分
在滴丸中加入其他成分，如崩解剂或增(助)溶剂等，有助于增加药物与载体在熔融状态的互溶度，以提高药物的溶出度。
1.4.1崩解剂
平其能等在呱西替柳滴丸的制备过程中加入羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，目的是为了促进滴丸在溶出介质中迅速分散，增加与溶出介质的接触面积。结果表明CMC-Na能增加滴丸的溶出度，30min时溶出度成倍提高，并且随着CMC-Na用量增加，溶出度也增加，CMC-Na的含量为18%时，60min时溶出度已达%。电镜观察表明CMC-Na的加入可阻止晶核生长，进一步减小药物的结晶(<5μm)，在溶出过程中亦可观察到CMC-Na具有强力的崩解作用，使滴丸在溶出介质中迅速分散，溶出表面积增加，有利于溶出度的改善。
加入崩解剂羧甲基淀粉钠(CMC-Na)量为20%时的布洛芬滴丸的溶出速度最快，10min时溶出度就达%，大大高于市售布洛芬片的%(P<。
1.4.2增溶剂加入少量聚山梨醇酯-80可提高甲硝唑-PEG滴丸主药的溶出度。
1.4.3其他
林亚平等在咽立爽滴丸的制备过程中加入适量干草浸膏，结果表明，矫味剂的加入对丸重差异无明显影响，对圆整度似还有所提高。加入适量水可使基质与提取物充分混匀，稠度适当，并能相对减少基质的用量，增加载药量。
此外，还可以适当添加丙二醇，硬脂酯钠的淀粉等成分，用以改善性能。
2、影响中药滴丸制备的因素及其质量控制
影响中药滴丸制备的因素很多，西配方、基质与冷凝剂的选择、滴制温度与速度、滴管口径等均可影响滴丸的丸重、圆整度和溶散时限等。
丸重的影响因素
2.1.1滴和口径在一定范围内管径大则滴制的丸也大，反之则小。
2.1.2基质形成溶液后表面张力
温度影响表面张力，受其影响、故温度亦与丸重有关，温度上升、表面张力减小，丸重减小；温度下降，表面张力增大，丸重亦增大。
2.1.3滴出口与冷凝剂液面的距离
距离过大时，液滴会因重力作用被跌散而产生细粒，因此两者的距离不宜超过5cm。
圆整度的影响因素
2.2.1液滴在冷凝剂中的移动速度
移动速度越快，受重力(或浮力)的影响越大，就越容易呈扁形，液滴与冷凝剂的密度相差大或冷凝剂的黏度小都能增加移动速度，影响其圆整度。
2.2.2表面积
表面积大的液滴收缩成球体的力量较强，圆整度较好，小丸表面积大于大丸，因而小丸的圆整度比大丸好。
2.2.3冷凝剂的性质
含有空气的液滴滴入冷凝剂中，在下降的同时逐渐冷却收缩成丸并逸出所带入的气泡，倘若滴丸在气泡未能逸出前凝固，即可产生空洞，此时需要适当增加冷凝剂和液滴的亲和力，使空气尽早排出，提高凝固时滴丸的圆整度。
2.2.4料温
料温过低，易出现拖尾，圆整度差；料温过高，挥发性药物可能会产生挥发现象，并可能发生局部焦糊现象，而且料温过高易使滴丸表面皱折严重，圆整度降低，这时可以减少每次的投料量，以缩短药液受热时间。
2.2.5冷凝剂的温度
在一定范围内降低冷凝剂的温度，有利于滴丸迅速散热凝固，使基质形成细小结晶，同时在较低的温度下，冷凝剂的比重增大，黏滞度提高，滴丸下降速度减缓，有利于提高滴丸的圆整度。
2.2.6丸重
丸重增加后散热缓慢，基质易形成粗大的结晶而使滴丸的表面粗糙不平，使圆整度变差。
2.2.7其他
以提取物(干浸膏)粉碎过筛后与基质混合或将干浸膏预先用水少许研成细腻的糊状后再与基质混合，在其它条件相同的情况下分别滴制，结果后者所制的滴丸外表光滑，色泽均匀，较前者更为理想，且既省时又可减少原料扣耗。马云淑等在小青龙滴丸的实验中发现，基质与水的配比变化对滴丸成形影响较大，而在一定范围内药液温度，滴头口径，滴速与冷凝剂温度的变化对滴丸成形影响较小。
溶散时限或溶出度的影响因素
用丸重适宜，外观圆整的滴丸测溶散时限，或测溶出度，不符合该滴丸的规格时，就需调整处方使之合格，溶散时限或溶出度慢的，要增加水溶性基质或减少水不溶性基质；快的就要作相反的调整，有的滴丸初滴出时呈透明状，这是不稳定的玻璃态，具有较快的溶散时限，溶解性及吸潮性，宜仍浸在冷凝剂中待较变为不透明的稳定状态再测，以免测出的结果不准，如转变时间过长，不便于生产时，就要采取破坏这种玻璃态的措施，药物与基质的混合顺序也会影响溶散时限或溶出度。
其他
滴丸有黏结情况发生时，可采用降低滴速、降低冷凝剂的温度有增加冷凝柱的长度等途径来解决。如果滴丸不能够凝固，则通过更换冷凝剂种类，或改变处方等途径来解决。另外，据报道，增大基质用量，加入少量水与甘油均有改善滴制条件，但这些方法同时也增大了服药量，有待改进。
3、开发中药滴丸剂中存在的问题
由于滴制法制丸含药量较低(多数滴丸重量少于100mg)，故中药滴丸服用的粒数仍然较多，不便于服用；而且，传统中药大多是复方制剂，要保持原有药效必须尽可能保存原药成分，因此很难达到服用粒数少的水平。目前我国生产的适用于滴丸的固体基质品种很少，这在一定程度上也影响了中药滴丸的开发。同一中药方剂中往往含有脂溶性、水溶性或挥发性的有效成分，因此制备工艺比较复杂，而且多种成分分配在一起可能引起相互作用或配伍反应，如果将有效成分分别制成滴丸后再打片或装胶囊，可避免其相互作用。以上这些存在的问题需要我们通过不断的研究摸索和经验积累逐步克服。
4、中药滴丸的发展前景
近年来在我国医药科研项目中，剂型改革即第四类新药约占40%(尤其是中成药的剂型改革)，大多数中药复方制剂具有体大量多，服用，而且粗粉制药难以吸收，成分复杂、剂型不配套、缺乏速效性等缺点。因此，根据中医药学理论，在保持原剂型特点的基础上，与现代制剂科学相结合，开发中药新剂型，使其符合三效(高效、速效、长效)，三小(毒性、副反应、用量小)和五方便(生产、运输、使用、携带、保管方便)的要求。中药滴丸正是向这些方面迈进了一步，目前，中药滴丸剂的品种和数量已经到迅速的增加，随着各方面新技术新工艺的发展，相信中药滴丸的研究及应用必将得到更大的发展。