《免疫检查点抑制剂相关神经系统不良反应的临床诊治建议》(2019)要点
最新：免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识重点内容
最新：免疫检直点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应营家共识重点内容摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。
ICPis 通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)0内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。
ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。
国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。
为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。
一.前言免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。
ICPiS通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。
临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。
因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。
本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPiS引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。
2020年中国重症肌无力诊断和治疗指南更新主要内容
2020年中国重症肌无力诊断和治疗指南更新主要内容重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是神经内科神经免疫方向的重头戏，近年来关于MG的循证医学证据不断增多，对临床实践有重要指导作用。
2020年11月，重症肌无力管理国际共识指南更新[1]，2021年1月，中国免疫学会神经免疫分会时隔5年，在《中国神经免疫学和神经病学杂志》上重磅更新了中国重症肌无力诊断和治疗指南[2]。
我国的指南更贴近我国临床，更加接地气。
请来了解一下《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》（以下简称新版指南）的10大要点吧。
要点1 MG定义变化与2015年发布的《中国重症肌无力诊断和治疗指南》（以下简称旧版指南）相比，新版指南对MG的定义中不再单独出现“由乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体介导”，而是表述为“MG是自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病”。
将AChR抗体等众多抗体放到定义之后进行介绍，显示出近些年对MG相关抗体的较为全面的认识。
要点2 美国重症肌无力基金会（myasthenia gravis foundation of America，MGFA）临床分型替代改良的Osserman分型旧版指南中，MG的分型采用改良的Osserman分型，共5型。
为评估疾病严重程度，指导MG的治疗及预后的评估，新版指南采用了MGFA分型，分为5型。
Ⅰ型为眼肌型，Ⅱ-Ⅳ型除眼肌以外，其他肌群无力程度由轻度至重度，并且每种类型之下按照是否主要累及咽喉肌或（和）躯干肌，再分为a型和b型。
Ⅴ型最为严重，使用气管插管，伴或不伴机械通气（除术后常规使用）。
MGFA具体临床分型如图1所示。
同时推荐使用定量MG 评分（quantitative MG score，QMGS）进行严重程度评估（图2）。
图1 MGFA分型，图片来自参考文献[2]图2 QMGS评分，图片来自参考文献[2]要点3 以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类新版指南特别介绍了以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对血清学抗体和临床特点进行了详细描述，具体包括：（1）眼肌型MG（ocular MG，OMG），即MGFA Ⅰ型。
《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019)》要点
《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019)》要点目前国际上围绕血管性认知功能障碍(VCI)的指南主要包括：199年美国国立神经疾病卒中研究所和瑞士神经科学研究国际学会(NINDS-AIREN)Eli、2006年美国国立神经疾病和卒中研究院-加拿大卒中网(NINDS-CSN)、2011年美国心脏协会和美国卒中协会(AHA/ASA)、2014年国际血管性行为与认知障碍学会(Vas-Cog)和2011年我国发布的VCI指南及2018年由全球27个国家的专家共同制定的血管损伤认知障碍分类研究指南。
在这些指南中，脑小血管病是引起VCI的重要亚型，也是临床上导致血管性痴呆的最常见原因。
脑小血管病认知功能障碍是临床中常见认知障碍的一种，发病率高，社会负担重，在临床实践中给予合理诊疗至关重要。
一、定义脑小血管病是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征。
脑小血管病常见的病因类型包括：小动脉硬化性、脑淀粉样血管病、遗传性脑小血管病变、炎症和免疫介导的小血管病、静脉胶原病和其他小血管病等。
认知功能障碍包括记忆力、执行功能、注意力、语言及视空间功能等认知域的损害。
脑小血管病认知功能障碍可呈现出相似的认知减退模式，常累及注意力、加工速度和执行功能等领域，而记忆任务受损相对较轻。
二、流行病学脑小血管病是与年龄相关的高患病率疾病。
三、诊断(一)临床特点和评估1．临床特点：多数脑小血管病患者起病隐匿，临床表现多样，主要包括无症状性脑小血管病、腔隙性卒中和认知功能障碍。
患者症状的有无和严重程度取决于病灶的部位、程度及数量等。
2．神经心理学评估：(1)总体认知功能筛查、评估：简易智能精神状态检查(MMSE)是国内外常用的认知功能筛查量表，由于耗时短、容易操作，作为鉴别健康老年人和痴呆的初筛量表广泛应用于社区和医院。
蒙特利尔认知评估量表(MoCA)在我国广泛用于筛查轻度认知功能损害。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率 为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严 重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱 （如原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、发冷和输液反应很少见。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。
irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。 ▪ 一般1-2级irAE属于轻度，3-4级属于重度。1、2级irAE可门诊就诊，3、4级需要住院处理。 ▪ 非常轻的1级irAE，患者出现不良反应，但并没有严重影响其治疗和生活时，一般不推荐激素和 免疫抑制剂治疗。是否需要停用免疫治疗，要根据患者具体的不良反应程度和受累器官综合判断。 ▪ 2级irAE，需要口服激素，甚至静脉的、全身的激素治疗，具体给药形式可能需根据患者具体的 免疫反应和他的器官表现而定。 ▪ 比较严重的，3级和4级irAE需住院治疗，在口服的基础上，必须强调静脉应用激素或者免疫抑制 剂。特别是4级，甚至要考虑进入ICU，在全身激素治疗同时时进行相应的器官支持治疗。
免疫检查点抑制剂相关肝毒性
淋巴细胞浸润，且T细胞浸润程度与肝细胞坏死程度 呈正相关，转录谱分析显示ICIs可引起强烈的免疫信 号（包括白细胞迁移和T细胞活化），并诱导肝细胞 死亡信号转导通路[9]。在IMH患者中也常见肝实质局 部坏死伴CD8+T细胞为主的细胞浸润[10,11]。推测可能 的机制是ICIs诱发T细胞活化，通过表达死亡配体、 胞吐颗粒或产生细胞因子等介导肝细胞的死亡和 凋亡[9]。除T淋巴细胞外，其他免疫细胞如B细胞、 Kupffer细胞、DC细胞、巨噬细胞、NK/T细胞等也
可能在ICIs诱导的肝损伤中发挥作用[12-14]。这些炎 症细胞在ICIs诱导肝损伤中的确切作用尚未明确， 从机制上推测IMH与自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）类似，但目前尚缺少诊断IMH的 特异性自身抗体。此外，临床上仅少部分患者发生
IMH，推测遗传因素可能在IMH发生过程中发挥重 要作用。
《中国肝脏病杂志（电子版）》2021年 第13卷 第2期
·肝癌专题· 3
22.2%（74/333）、21.8%（19/87）[23]。IMH可发 生在ICIs用药后的任意时间，通常发生在用药后 3个月内，与DILI的发生时间类似。2019年欧洲肝 脏研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指定的药物性肝损伤指南将IMH 归为特殊类型的DILI，并对IMH的管理提出了明 确的指导意见 。 [24] 几乎一半IMH患者常合并其他 irAEs，如肺炎、垂体炎、支气管炎和胰腺炎等[4]， 合并irAEs的出现更有利于IMH的诊断。在危险因 素方面，既往存在自身免疫性疾病、存在肝脏基础
摘要：近年来，免疫治疗已成为肿瘤领域的一项重大突破。免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过阻断免疫检查点的抑制性免疫调节作用 活化T细胞，增强机体抗肿瘤免疫应答。随着ICIs的广泛应用，免疫相关不良事件 （immune-related adverse events，irAEs）日益引起各科临床医师的重视。其中，ICIs诱 发的免疫相关肝毒性（immune-mediated hepatotoxicity，IMH）甚至可导致肝衰竭或死 亡，其发生率有逐渐升高趋势。本文针对IMH的发生、可能机制、病理以及诊治等进 行综述。 关键词：免疫检查点抑制剂；肝毒性
免疫相关的神经肿瘤学反应评估标准(irano标准)-解释说明
免疫相关的神经肿瘤学反应评估标准（irano标准）-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：免疫相关的神经肿瘤学反应评估标准（irano标准）是一种用于评估神经肿瘤患者免疫治疗反应的标准指南。
随着免疫治疗的广泛应用，越来越多的研究关注于免疫治疗在神经肿瘤中的应用。
然而，由于缺乏统一的评估标准和方法，不同研究结果之间的比较和分析变得困难。
为了解决这一问题，irano标准被提出并逐渐得到了广泛的认可和应用。
该标准基于一系列临床和影像学指标，可以帮助评估患者免疫治疗的反应程度以及治疗的效果。
通过标准化的评估方法，研究人员和临床医生可以更准确地了解患者的免疫治疗反应，并进行有效的疗效评估和疗效预测。
本文将详细介绍irano标准的背景、应用范围和意义，以及评估要点。
同时，我们将探讨irano标准的优势和局限性，并展望未来发展的方向。
通过全面了解irano标准，我们可以更好地理解免疫治疗在神经肿瘤学中的应用，并为进一步的研究和临床实践提供参考。
总之，irano标准在免疫相关的神经肿瘤学反应评估中具有重要的意义，它可以为研究人员和临床医生提供一个统一的评估标准，使得不同研究结果之间具有可比性，并为治疗决策和预后评估提供有力的支持。
在接下来的章节中，我们将深入探讨irano标准的具体内容以及其在神经肿瘤学领域的应用和展望。
1.2文章结构文章结构的具体内容包括以下几个方面：1.2 文章结构本文主要分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分包括概述、文章结构、目的和总结。
其中，概述部分对免疫相关的神经肿瘤学反应评估标准进行简要介绍，引发读者对该主题的兴趣。
文章结构部分即本节内容，着重说明文章的整体结构和章节安排。
目的部分阐明了本文的研究目标和意义。
总结部分对本文的主要内容和结论进行概括。
正文部分包括神经肿瘤学反应评估标准的背景、免疫相关的神经肿瘤学反应评估标准（irano标准）的介绍、irano标准的应用范围和意义以及irano标准的评估要点。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）从临床研究走向临床实 践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反 应(irAE)。 根据一项研究发现，irAE可能比我们想象中的更加常见。该研究使用来自大量 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”，这些患者2015年1月1日至2017年12 月31日期间接受了PD-1/L1单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率， 例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该更加重视对irAE的管理。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议》(2021)主要内容
《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议》（2021）主要内容1 概述目前对于免疫相关不良反应的具体发生机制尚不十分明确，一些主要的潜在机制包T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强；已存在的自身免疫抗体；炎症细胞因子水平增高；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体与表达CTLA-4抗体的正常组织直接结合的成分介导的免疫反应增强。
然而，激活的免疫系统也可能会攻击人体正常的器官系统，引起一系列的免疫相关不良反应（irAE），常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、输液反应，少见的irAE包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。
1.1 irAE预防1.1.1 特殊人群的免疫治疗在临床实践过程中，需充分评估患者的可能获益与潜在风险，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障碍、器官抑制等特殊人群中，应用免疫治疗应当更加谨慎，需充分评估围手术期免疫治疗的安全性和手术本身的安全性。
1.1.2 围手术期患者的选择免疫检查点抑制剂（PD-1/L1或CTLA-4单抗等）已经证实可用于治疗局部晚期或转移性NSCLC，针对可手术期NSCLC的辅助/新辅助免疫治疗的临床试验正在开展当中（表1，表2）。
1.2 irAE评估与检查免疫治疗前的评估与常规筛查是irAE管理中最重要的一部分，有助于我们筛选出特殊人群，早期识别和干预。
在开始免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗之前，医师必须评估患者发生irAE的易感性，主要包括：现病史、既往史（特别是自身免疫性疾病病史、免疫缺陷疾病病史、特殊感染病史）、个人史、家族史、一般状况、基线实验室检验和影像学检查［胸腹盆计算机断层扫描（CT）、头颅磁共振成像（MRI）等］（表4）。
所有患者都应该在治疗开始前被告知免疫治疗潜在的不良反应。
在出现不良反应时，患者应该直接向治疗团队报告症状。
一旦出现irAE，需要及时治疗，防止加重或恶化。
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《免疫检查点抑制剂相关神经系统不良反应的临床诊治建议》
（2019）要点
免疫检查点抑制剂（ICIs）是针对程序性死亡受体1（PD-1）抗体和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，针对免疫T细胞激活过程中的两个关键通路：CTLA-4/B7-1/2和PD-1/对程序性死亡受体配体1（PD-L1），使肿瘤相关抗原无法启动活化信号通路而对多种肿瘤有抑制作用。
随着此类药物上市后应用的扩展，药物相关性不良反应也见诸多报道。
ICIs带来的免疫治疗特有的免疫相关不良反应，称为免疫相关的不良事件（irAEs）。
1 神经系统不良反应的发生率
关于ICIs的神经系统不良反应发生率的报道相对较少。
神经系统的irAEs多发生于患者ICIs治疗的诱导阶段，建议重点监测前4个月内神经系统irAEs的发生。
基于以上研究结果，神经系统irAEs为ICIs常见（≥1%）的不良反应，应予以重视。
2 ICIs的中枢神经系统不良反应
接受ICIs治疗的患者科出现非特异的神经系统症状，包括头晕、头痛、嗜睡、虚弱、精神萎靡、迟钝等反应，无局灶神经系统体征。
2.1 垂体炎
垂体炎的临床表现可引起神经系统症状，特别是头痛、疲劳和虚弱。
2.2 免疫介导脑炎
ICIs所致的免疫介导脑炎具有症状的多样性和非典型性，诊断较困难，目前已有报道多为病例报道。
2.3 无菌性脑膜炎
无菌性脑膜炎是一种罕见的副作用，在易普利姆单抗的应用在曾有报道，它通常在ICIs应用后的第1周-第7周间发生。
2.4 其他
多发性硬化等炎性脱髓鞘疾病。
3 ICIs的周围神经系统不良反应
3.1 周围神经病
ICIs诱导的周围神经病发生在<1%的患者当中，是一种罕见的并发症。
80%患者在第3个治疗周期出现相应临床表现，主要包括感觉丧失、轻瘫、虚弱、感觉异常、麻木、吞咽困难等。
3.2 重症肌无力
目前普遍认为，ICIs可导致潜在的自身免疫系统紊乱，目前认为，易普利姆单抗可通过诱导T 细胞，介导产生乙酰胆碱受体抗体，以致重症肌无力的发生或恶化。
3.3 炎性肌病
肌病似乎是抗PD-1/PD-L1最常见的神经系统irAEs，而抗CTLA-4的发病率较低。
4 ICIs的神经系统irAEs诊断及相应处理
ICIs的神经系统irAEs的诊断流程见图1。
对于接受 ICIs治疗后出现新发的中度至重度神经系统体征或症状的患者，根据临床表现，可完善头MRI、腰穿脑脊液检查、肌电图检查等，重点需排除其他原因，如血管病、进行性肿瘤疾病（脑转移、瘦素瘤病或脊髓压迫）、感染、副肿瘤综合征和毒性/代谢物因素的干扰后方可诊断ICIs的神经系统irAEs。
快速诊断和治疗是至关重要的，因为神经系统irAEs均可导致严重的后遗症或死亡。
4.1 中枢神经系统ICIs的irAEs的诊疗流程
4.1.1 脑炎
4.1.2 脑膜炎
4.1.3 横贯性脊髓炎
4.2 周围神经系统ICIs的irAEs的诊疗流程
4.2.1 多发单神经病
4.2.2 格林巴利综合征
4.2.3 重症肌无力
4.2.4 肌炎
5 ICIs的神经系统irAEs的预后
ICIs治疗后，神经系统irAEs一旦出现，如果治疗不当，可能危及患者生命，早期识别、早期治疗至关重要。
ICIs的神经系统irAEs多为急性或亚急性起病，可能在ICIs治疗期间或之后的任何时间发生。
预防或减少神经系统irAEs仍然是一个关键的挑战。