冻干制剂常见的质量问题及解决办法 汇总
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点
摘要： 介绍 冻干粉针 剂生产过程 中存在 的质量风 险， 通过控制 生产过程 中的管理要 点 ， 强过程控制 ， 加 将质量 问题 消 除在 生产过程 中， 而提 高非最终灭 菌制 剂的无菌保证 水平和降低其他质量风险 。 从 关 键词 ： 冻干粉针 剂 ； 质量风 险； 管理 细节 中图分类号 ： Ｑ ６ ． 文献标识码 ： 文章编号 ：６ ２－７ ３ ２ １ ０ ０ ４ ０ Ｔ ４ ０７ Ａ １７ ７ ８（０ １）９— ５ ８— ２
ｍａ ａ ｅ ｎ ｎ ｔ ｅ ｐ ｏ ｕ ｔ ｎ ｐ ｏ ｅ ｓａ ｄ ｓｒ ｎ ｔ ｅ ｉ ｇ ｔ ｅ ｐ ｏ ｅ ｓｃ ｎ ｒｌ ｑ ａ ｉ ｒ ｂ ｅ ｏ ｌ ｅ ｅ ｉ ｎ ｔｄ ｉ ｒｄ ｃ ｉｎ ｎ ｇ ｍｅ ｔｉ ｈ ｒ ｄ ｃｉ ｒ ｃ ｓ ｎ ｔ ｇｈ ｎ ｎ ｒ ｃ ｓ ｏ ｔｏ ， ｕ ｌ ｙ ｐ ｏ ｌ ｍｓ ｗ ｕ ｄ ｂ ｌ ｏ ｅ ｈ ｔ ｍｉ ａｅ ｎ ｐ ｏ ｕ ｔ ｏ ｐ ｏ ｅ ｓ Ｓ ｓ ｔ ｍｐ ｏ ｅ ｔ ｅ ｌ ｖ ｌｏ ｔｒｌ ａ ｉｎ ｏ ｎ ｌｐ ｅ ａ ａ ｉｎ ｎ ｏ ｌ ｗ ｒｏｈ ｒｑ ａｉ ｓ ｓ ｒ ｃ ｓ ，Ｏ ａ ｏ ｉ ｒｖ ｅ ｅ ｆｓｅ ｉ ｔ ｆ ａ ｒ ｐ ｒ ｔ ｓ ａ ｄ ｔ ｏ ｅ ｔ ｅ ｕ ｔ ｒ ｋ ． ｈ ｉ ｚ ｏ ｆ ｉ ｏ ｌ ｙｉ
冻干常见问题
这是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料，以上资料均来自互联网，知识没有专家，因为知识总在不断的更新和改进，知识不是经验，因为知识也在日新月异的发展，所以知识要及时学习和更新，经验也会再次经受考验。
知识不会推卸责任，经验往往掩盖了我们的眼睛。
以上资料有供大家参考，并在不断学习中和大家一起探讨。
并希望在不影像本职工作的同时能够掀起一股冻干知识学习浪潮，冻干不难，只要肯学肯动脑筋，相信知识型人才比经验来的更及时更可靠，希望能和大家在不断学习和讨论中提高我们冻干品的品质。
当然这里收集的只是只言片语，每一条究其原因都可以写成文章，这里不详述，点睛为主。
一、冻干分层后，下层萎缩现象：冻干分层后，下层萎缩。
或者整个制品萎缩。
一部分产品冻的很好，一部分萎缩成很少的几乎是空瓶可能原因分析及解决方案：没有预冻好，升华过快有可能是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。
1、如果你的药品溶质比较少，比较容易出现此类问题。
2、发生萎缩的产品胶塞是否密封的很好，反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。
主要原因是下面的物料没有干燥透，出仓后，支持的物料中的冰块融合而出现塌陷很有可能是：物料进仓后加热过快过早，物料共晶点未达到，物料底层发生了沸腾现象 .应该是升温快了一些，水分没脱完，造成下部融化可能是药品的玻璃化的温度偏低了，建议在处方上找原因.下层为什么会比上层疏松呢，能看见明显的孔道因为水分的升华是从上层开始的，当升温到共晶点以上时，下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。
这是正常的，因为我们使用的冷冻技术是需要一定时间的, 在这个冻结的时间中，有些微溶的物质不就结晶析出沉淀在物料的下层吗，这样就造成了物料冻结好后，上层和下层是不一样的升华温度要求，升华原因造成的。
解决方法，一次升华温度下调，并延长升华时间升温快了一些，水分没脱完，造成下部融化。
升温过快所致！不等物料中水分全数升华或脱负后，而底部水分多的料层出现局部融化！适当延长干燥时间可以有效避免此类现象！二、冻干表面起一层皮现象：抽真空时，表面起了很多小泡，冻干后表面一层脱离。
冷冻干燥产品常见的问题和解决方式
冷冻干燥产品常见的问题和解决方式近来年，冻干果干、冻干蔬菜包以及冻干宠物食品等冻干类产品越来越受到市场欢迎，这还要得益于真空冻千技术。
真空冻干机靠着其它干燥方式的优势，目前已在水果、蔬菜等食品休闲食品以及宠物食品等行业得到应用。
将来在市场对健康、营养类食品的需求不绝增长的背景下，真空冻干机将会得到较大的进展，市场进展潜力不容小觑。
在冻干产品的时候，也有客户向我们反应了一些冻干失败的问题。
今日我们一一为此解答。
常见问题解决方法冻干失败案例塌陷原因这是一种在非晶型固体中发生的现象，当产品实现高于倾倒温度Tc（接近玻璃化转化温度Tg）时。
固体的无定形相在没有实现熔点的情况下经过内部运动，从而导致干冻干饼的碎裂或倾倒。
解决建议在初次干燥阶段内（当产品中仍有冰时），将产品温度保持在瓦解温度以下。
躲避在表面顶部形成回融原因起初次干燥阶段结束，但一些西林瓶底部仍有冰时，就会发生这种情况。
在二次干燥过程中，剩余的冰无法被除去。
当这个过程结束时，这些没有被适本地除去的冰就会溶化并弄湿干燥的产品，形成一些空洞。
解决建议设定较长的初次干燥时间。
加添初次干燥和二次干燥之间的安全时间。
爬壁原因起初次干燥开始时，未冷冻产品的局部从顶层沸腾、爆喷并粘在西林瓶的内部侧壁上，而侧壁的温度低于产品的温度。
解决建议添加热处置的退火步骤。
使用防止产品迁移到顶层的组分。
非均质原因当产品浓度太低或产品经过了一个特别快速的冷冻步骤，产品含有低浓度的物质，如甘露醇时，就会发生这种情况。
解决建议可加添物质的浓度。
西林瓶破底原因在冷冻过程中发生再结晶，重要在非晶型产品，其冻干饼体积加添了。
另外，在浓缩溶液中，假如在初次干燥开始时对产品施加过多的能量，作用于西林瓶底部的汽压可能也会上升。
解决建议冷却产品并缓慢进行预冻，以促进更大和树枝状冰晶的形成，或添加热处置的退火步骤，最后缓慢冷却，再启动初次干燥，平滑地应用热量，以便于水蒸汽从瓶内流出。
使用较厚的西林瓶或质量更高的西林瓶。
冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述讲解
冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述综述2013.6 陈亚飞摘要：冷冻干燥技术是生物制剂的主要生产工艺，采用冷冻干燥工艺可保持产品原有的理化性质和生物活性，且有效成分损失极少。
干燥后的产品形状、体积、晶型等理化指标均一性好。
产品因含水量低而易于长期保存, 因疏松多孔而使得加水后可迅速完全溶解。
但在冻干制剂的生产或实验中我们总会有一些冻干上的问题，下文就是我们在冻干制剂上的主要问题的分析。
关键词：制剂预冻共晶温度玻璃态转化崩解温度干燥稳定性水分保护剂一冷冻干燥技术1 冷冻干燥技术的发展随着真空泵和制冷机的出现，冷冻和干燥理念的结合，近些年来冷冻干燥技术在全世界发展迅速，应用非常广泛。
冷冻干燥技术的发展史已经百年有余，从最初发现冷冻干燥技术，以及真空条件下水的饱和蒸汽压于水的温度关系，到采用主动加热方法减短干燥时间并用于生产化。
1958年的第一届冷冻干燥会议促进了冻干的发展，在食品、药品、建材等行业得到广泛应用。
近些年来，伴随着电子计算机和传感测量技术在冻干领域的应用，冻干技术已加入高新技术领域行列。
人体器官的保存和再植的研究，营养保健食品的追求，超轻隔热陶瓷在航天飞机的应用，以及低温超导材料等纳米级超细微粉材料的制备，都需要真空冷冻干燥技术和设备。
在医药领域中，真空冷冻干燥技术对药品和医疗事业都有重要应用。
药品方面上包括生物制品（活菌菌苗、活毒疫苗、一些生物制品和生化药品等）、化药生产（多位注射剂：抗生素药、循环器官用药、中枢神经用药、维生素类和肿瘤用药等）、中药生产（中草药、中成药）；医疗事业上对保存血液、动脉、骨骼、皮肤、角膜和神经组织等各种器官上效果良好。
2 冷冻干燥的定义及优缺点简述冷冻干燥是指将被干燥含水物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种干燥方法。
是将热能通过与物料接触的壁面以传导方式传给物料，使物料中的湿分气化并由周围空气气流带走而干燥的操作。
冻干常见问题
前言这就是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料,以上资料均来自互联网,知识没有专家,因为知识总在不断的更新与改进,知识不就是经验,因为知识也在日新月异的发展,所以知识要及时学习与更新,经验也会再次经受考验。
知识不会推卸责任,经验往往掩盖了我们的眼睛。
以上资料有供大家参考,并在不断学习中与大家一起探讨。
并希望在不影像本职工作的同时能够掀起一股冻干知识学习浪潮,冻干不难,只要肯学肯动脑筋,相信知识型人才比经验来的更及时更可靠,希望能与大家在不断学习与讨论中提高我们冻干品的品质。
当然这里收集的只就是只言片语,每一条究其原因都可以写成文章,这里不详述,点睛为主。
一、冻干分层后,下层萎缩现象:冻干分层后,下层萎缩。
或者整个制品萎缩。
一部分产品冻的很好,一部分萎缩成很少的几乎就是空瓶可能原因分析及解决方案:没有预冻好,升华过快有可能就是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。
1、如果您的药品溶质比较少,比较容易出现此类问题。
2、发生萎缩的产品胶塞就是否密封的很好,反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。
主要原因就是下面的物料没有干燥透,出仓后,支持的物料中的冰块融合而出现塌陷很有可能就是:物料进仓后加热过快过早,物料共晶点未达到,物料底层发生了沸腾现象、应该就是升温快了一些,水分没脱完,造成下部融化可能就是药品的玻璃化的温度偏低了,建议在处方上找原因、下层为什么会比上层疏松呢,能瞧见明显的孔道因为水分的升华就是从上层开始的,当升温到共晶点以上时,下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。
这就是正常的,因为我们使用的冷冻技术就是需要一定时间的,在这个冻结的时间中,有些微溶的物质不就结晶析出沉淀在物料的下层不,这样就造成了物料冻结好后,上层与下层就是不一样的升华温度要求,升华原因造成的。
解决方法,一次升华温度下调,并延长升华时间升温快了一些,水分没脱完,造成下部融化。
升温过快所致！不等物料中水分全数升华或脱负后,而底部水分多的料层出现局部融化！适当延长干燥时间可以有效避免此类现象！二、冻干表面起一层皮现象:抽真空时,表面起了很多小泡,冻干后表面一层脱离。
冻干常见问题
前言这就是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料,以上资料均来自互联网,知识没有专家,因为知识总在不断的更新与改进,知识不就是经验,因为知识也在日新月异的发展,所以知识要及时学习与更新,经验也会再次经受考验。
知识不会推卸责任,经验往往掩盖了我们的眼睛。
以上资料有供大家参考,并在不断学习中与大家一起探讨。
并希望在不影像本职工作的同时能够掀起一股冻干知识学习浪潮,冻干不难,只要肯学肯动脑筋,相信知识型人才比经验来的更及时更可靠,希望能与大家在不断学习与讨论中提高我们冻干品的品质。
当然这里收集的只就是只言片语,每一条究其原因都可以写成文章,这里不详述,点睛为主。
一、冻干分层后,下层萎缩现象:冻干分层后,下层萎缩。
或者整个制品萎缩。
一部分产品冻的很好,一部分萎缩成很少的几乎就是空瓶可能原因分析及解决方案:没有预冻好,升华过快有可能就是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。
1、如果您的药品溶质比较少,比较容易出现此类问题。
2、发生萎缩的产品胶塞就是否密封的很好,反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。
主要原因就是下面的物料没有干燥透,出仓后,支持的物料中的冰块融合而出现塌陷很有可能就是:物料进仓后加热过快过早,物料共晶点未达到,物料底层发生了沸腾现象、应该就是升温快了一些,水分没脱完,造成下部融化可能就是药品的玻璃化的温度偏低了,建议在处方上找原因、下层为什么会比上层疏松呢,能瞧见明显的孔道因为水分的升华就是从上层开始的,当升温到共晶点以上时,下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。
这就是正常的,因为我们使用的冷冻技术就是需要一定时间的,在这个冻结的时间中,有些微溶的物质不就结晶析出沉淀在物料的下层不,这样就造成了物料冻结好后,上层与下层就是不一样的升华温度要求,升华原因造成的。
解决方法,一次升华温度下调,并延长升华时间升温快了一些,水分没脱完,造成下部融化。
升温过快所致！不等物料中水分全数升华或脱负后,而底部水分多的料层出现局部融化！适当延长干燥时间可以有效避免此类现象！二、冻干表面起一层皮现象:抽真空时,表面起了很多小泡,冻干后表面一层脱离。
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点摘要：冻干制剂是一种注射用无菌粉末，它是将药物冷冻干燥后形成的无菌块，用适当的无菌溶液配制成透明溶液或均匀悬浮液后再用。
这是一个没有经过消毒的产品。
作为一种十分重要的制剂，在各类药品的生产、加工过程中得到了广泛的应用。
在冻干制剂制备中，要降低其对微生物、内毒素及微粒的污染，其工艺控制是非常复杂的。
关键词：冻干制剂；质量风险；控制要点随着科技的进步，冷冻干燥技术工人们生活中的应用日益广泛，特别是在医药生产中得到了广泛的应用。
由于冻干制剂在加工过程中极易被微生物、内毒素及微粒等物质污染，必须严格保证产品的质量及安全。
本文从质量监控、人员管理和细节管理三个方面，对冻干制剂生产的质量风险和控制点进行了论述，具体包括了工艺用水、原料及辅料、物料过滤、冻干药物处理、制剂过滤系统的清洁和消毒过程中的人员污染，以及无菌洁净室制造过程中的操作员污染。
1冻干制剂生产质量监控1.1工艺用水冻干制剂配制过程中，最普遍使用的就是制程用水，它从装填到最后配制成溶剂等一系列工序都需要。
由于对原材料的溶解、设备的清洁等都有很高的要求，所以在冷冻干燥过程中，如果注入水中有杂质，将会对冻干制剂的品质产生很大的影响。
注射用水的配制比较复杂，通常采用精制水进行蒸馏。
为了确保注射用水的纯度，必须对纯化水的质量进行严格的控制，对蒸馏器的结构要注意，要经常对其进行清洗消毒，并采用滤芯对配料水进行过滤。
1.2原料和辅料原料中若含有某些杂质，则会对产品的品质及纯度产生很大的影响。
所以，必须对原料进行严格的质量控制，才能保证产品的质量。
其中，原料与辅助材料的选择最为关键。
首先，用于制作冻干制剂的原料及辅助材料，应为注射型。
其次，要从大的、正规的厂家中挑选原料，而不是一味地贪图低价。
最后，要注意对原材料的外包装进行严密的封口，不能泄漏，不能破坏，并且要有符合国家有关标准的生产质量证书。
其次，为使原料更好地利用，可在生产过程中加入适量的活性炭，对原料中的部分杂质进行吸收，并对原料中的微粒进行控制。
中药行业工作的中药冻干剂制剂生产质量控制与管理
中药行业工作的中药冻干剂制剂生产质量控制与管理中药冻干剂是一种应用广泛的中药制品形式。
其制剂生产的质量控制和管理是中药行业工作中的重要环节。
本文将从质量控制和管理两个方面，探讨中药冻干剂制剂的生产过程，并提出提高质量控制和管理水平的方法。
一、质量控制1. 原材料选择：中药冻干剂的制剂质量与原材料的质量密切相关。
因此，在选择原材料时，必须严格按照相关标准进行检验和筛选。
包括对药材的采购渠道进行评估，对每个批次的药材进行外观、性状、含量和杂质等方面的检验。
2. 新鲜度保持：中药冻干剂的质量往往取决于原材料的新鲜度。
因此，在采收原材料后，应尽快进行初步处理，并采用低温保存方式，以保持其天然属性。
同时，在制剂过程中，应注意控制加热和蒸馏等操作，以减少药材的损耗。
3. 加工标准化：中药冻干剂的制剂过程应符合标准化操作规程。
生产过程中应精确控制各个环节的温度、时间和压力等参数，确保产品质量的稳定性和可重复性。
此外，对于机械设备和仪器的使用，也应严格按照操作说明书进行操作。
二、质量管理1. GMP认证：中药冻干剂的生产企业应积极争取国家药品监管部门颁发的GMP认证。
GMP认证是药品生产企业质量管理的基本要求，只有通过GMP认证，企业才能获得相应的生产许可证。
通过GMP认证的企业，具备了规范的生产管理体系和质量控制体系，能够有效提高产品的质量和安全性，并提高企业的竞争力。
2. 药材追溯体系：为了保证中药冻干剂的质量和安全，建立药材追溯体系是必要的。
该体系可以追踪到每个药材的采购、贮存、加工和销售等环节，确保每个环节的合规性。
同时，药材追溯体系也能够及时发现药材来源的问题，以及批次药材的差异，为质量控制提供有力支持。
3. 过程控制和检验：中药冻干剂的生产过程中需要进行过程控制和检验。
通过设立严格的质量控制点，根据相关规范和标准对原材料、中间过程和成品进行检验。
同时，在生产过程中建立向上级进行质量报告的制度，确保产品质量的可追溯性和连续性。
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冻干问题诊断及对策
冻干良好的产品应有良好的物理形态，外观无缺损，表面平整，体积与冻结时的体积基本相等，颜色均匀一致，内部疏松多孔，复水迅速而完全，残余水分含量合格，效价高，能长期存放。
1．产品抽空时有喷发现象：这是由于产品还没有冻实时就抽真空的缘故，预冻温度还没有低于共晶点温度，或者已低于共晶点温度，但时间还不够，产品的冻结还未完成。
解决方法是降低预冻温度和延长预冻时间。
2．产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华干燥过程中出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡现象，原因是加热太高或局部真空不良使产品温度超过了共晶点或崩解点温度。
解决方法是降低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共晶点或崩解点温度5℃。
3．无固定形状：这是由于产品中的干物质太少，产品浓度太低，没有形成骨架，甚至已干燥的产品被升华汽流带到容器的外边。
解决方法是增加产品浓度或添加赋形剂。
4．产品未干完：产品中还有冻结冰存在时就结束冻干，出箱后冻结部分熔化成液体，少量的液体被干燥产品吸走，形成一个“空缺”，液体量大时，干燥产品全部溶解到液体之中，成为浓缩的液体。
这种产品出箱时若触摸容器的底部，有冰凉的感觉，即使看起来产品良好，但残水含量也不会合格。
解决方法是增加热量供应，提高板层温度或采用真空调节，也可能是干燥时间不够，需要延长升华干燥或解吸干燥的时间。
5．产品颜色不均匀：产品有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，解决方法是提高冷冻速率，不在0℃左在的温度停留，使产品冻结成较小的晶体。
有时产品中能看到一圈颜色较深的分层线，这往往是升华中短时间真空不良造成的，短暂停
电会产生这种现象。
6．产品上层好，下层不好：升华阶段尚未结束，提前进入解吸阶段，这等于提前升高板层温度，结果下层产品受热过多而熔化，解决方法是延长升华阶段的时间；有些产品由于装载厚度太大，或干燥产品的阻力太大，当产品干燥到下层时，升华阻力增加，局部真空变坏也会引起下层产品的熔化。
解决方法是降低板层温度和提高冻干箱的真空度。
7．产品上层不好，下层好：冷冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始不久产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层破裂，因此下层的升华能正常进行。
解决方法是预冻时做回热处理。
8．产品水分不合格：解吸阶段的时间不够，或者解吸干燥时没有采用真空调节，或用了真空调节，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。
解决方法是延长解吸干燥的时间，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。
控制真空，先真空调节，然后恢复真空。
9．产品溶解性差：产品干燥过程中有蒸发现象发生，产品发生局部浓缩，例如产品内部有夹心的硬块，它是在升华中发生熔化，产生蒸发干燥，产品浓缩造成的。
解决方法是适当降低板层温度，提高冻干箱的真空度，或延长升华干燥的时间。
10．产品失真空：真空压塞时，瓶内真空良好，但贮存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或铝帽压得太松，漏气而失真空，解决方法是更换瓶塞或调整压铝帽的松紧度；也可能是产品含水量太高，由水蒸汽压力引起的失真空，解决方法是延长解吸阶段的时间。
冻干制剂常见的质量问题及解决办法。