静脉溶栓后出血性转化研究进展(全文)

静脉溶栓后出血性转化研究进展（全文）重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）是一种丝氨酸蛋白酶，使无活性的前体纤溶酶原转化为纤溶酶，是唯一一种美国食品药品管理局批准的治疗急性缺血性卒中的药物，也是现如今最常用的溶栓剂。

一方面静脉溶栓可恢复血流挽救缺血半暗带从而改善患者短期和长期预后，另一方面由于其并发症尤其是出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）的存在以及狭窄的时间窗使静脉溶栓的应用受到一定限制。

我们将对溶栓后HT的最新研究进展做一综述，并探讨HT可能的预测指标，为临床预防HT提供参考。

一、HT临床分型及发生率HT指的是急性缺血性卒中后CT/MRI图像上新发现的颅内出血。

根据所致临床症状的严重程度，HT常被分为症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和无症状性颅内出血（asymptomatic intracranial hemorrhage），其中sICH严重影响患者的预后，并且是接受rt－PA静脉溶栓患者7－10d内死亡的主要原因。

欧洲协作性急性卒中研究（ECASS－II）将sICH定义为CT显示的脑内任何部位的病灶，其可解释临床症状恶化或预示临床预后不良（如嗜睡、偏瘫加重），或者使美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加≥4分。

ECASS－I研究按影像学CT表现将HT分为出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和实质性血肿（parenchymal hematoma，PH）。

HI被定义为没有占位效应的瘀点性梗死，包括HI1型（小的瘀点状出血）和HI2型（融合的瘀点状出血）；PH被定义为具有占位效应的出血，包括PHl型（血肿面积小于等于梗死区域30％伴轻度占位效应）和PH2型（血肿面积大于梗死区域30％伴明显占位效应或梗死灶远隔部位的出血）。

其中PH2型已被多个研究证实严重影响患者的预后，其病死率可达50％。

HT可以是缺血性卒中病程中自然转归的结果，即自发性HT，发生率约为8.5％，其中sICH发生率约为1.5％，在接受阿司匹林和肝素治疗的患者中自发性HT发生率可增加到8％－22％，sICH发生率也相应增加（2％－9％）。

rt－PA静脉溶栓可增加HT尤其是sICH发生率，在ECASS －II研究中，溶栓组sICH发生率为对照组的2.5倍，PH2型发生率为对照组的10倍。

Hacke等也发现rt－PA可显著增加sICH的发生率，提出rt－PA与sICH关系更密切。

不同的研究报道的溶栓后HT发生率存在差异，可能与研究方法、研究对象（种族差异及是否应用抗栓药物等）、影像学检查的类型和时机等因素有关，因此我们没有将其一一列出加以对比。

二、出血性转化的分子机制HT的发生与多种机制有关，包括血脑屏障受损、局部炎性反应、缺血再灌注（氧化应激）和侧支循环的建立等，其中血脑屏障受损是HT的核心特点。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是人体中1个包含23种锌依赖性内肽酶的家族，参与降解细胞外基质，MMP －9的升高参与血脑屏障的破坏，与HT风险增加有关。

局部炎性反应，氧化应激及侧支循环的不健全也可能参与促进血脑屏障的破坏。

下文将着重于归纳rt－PA介导的分子机制进展情况。

rt－PA静脉溶栓可增加MMP分泌，具体机制尚不明确。

Gerzanich 等在大鼠大脑中动脉栓塞模型中发现，脑内皮细胞的“PARl/TRPC3/SURl －TRPM4”轴是缺血性卒中t－PA作用靶点，t－PA可诱导活化的脑内皮细胞产生蛋白酶激活受体1（pmtease activated receptor 1，PAR1）介导的、Ca2+依赖性的MMP－9相态分泌，此过程需要磺酰脲受体1（sulfonylurea receptor 1，SUR1）介导的瞬时受体电位M4型（transient receptor potential melastatin 4，TRPM4）上调的参与，因此提出SUR1－TRPM4抑制剂格列本脲可通过降低部分MMP－9水平而减少HT的发生。

Sheth等也曾提出格列本脲可以降低部分MMP－9水平。

Gerzanich等的研究进一步发现其减少的是内皮细胞MMP－9的相态分泌而非紧张性分泌的部分。

同样在大鼠溶栓模型中，Simao等发现血浆激肽释放酶（plasma kallikrein，PKal）抑制剂与rt－PA联合应用也可降低MMP－9水平，结合Zhao等提出的MMPs参与恢复期脑组织重塑的观点，Simao等提出PKal抑制剂通过减少MMP－9的过表达部分而非阻断其基础活性对血脑屏障发挥保护作用。

各种炎性因子可通过诱导内皮细胞损伤参与HT的发生。

Merino－Zamorano等发现转录因子NURR1（即NR4A2，nuclear receptor subfamily 4 group A member 2）可作为一种促炎因子调节剂，沉默其表达可降低诸多促炎性介质包括核因子－κ－B2、白细胞介素1α、细胞间黏附分子1、SMAD3蛋白和集落刺激因子2的水平，提出rt－PA诱导的NURRl上调与炎性反应和内皮细胞受损所致HT发生有关。

研究发现rt －PA可使高迁移率族蛋白－1（high mobility group box protein－1，HMGB1）升高，通过HMGB1介导的炎性反应使血脑屏障损伤加重引发HT的发生。

Simao等观察到t－PA通过因子XII增加PKal活性，激活激肽释放酶激肽系统（kallikrein－kinin system，KKS），从而引起血脑屏障渗漏和HT，提出PKal抑制剂可减少HT发生，机制可能与其参与减轻炎性反应等有关。

由于转化生长因子β1（TGF－β1）具有促进细胞外基质沉积的作用，有研究提出其可通过维持血脑屏障完整性减少HT，一种可能机制是通过增加纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor）－1（PAI－1）直接抑制rt－PA的活性；另一种可能机制是其抑制MMP－2和MMP－9的升高。

三、出血性转化的危险因素近年来很多研究探讨了溶栓后HT的危险因素，包括卒中严重程度（NIHSS评分）、患者特征（年龄、血压、血糖等）、脑微出血、心房颤动史、抗栓药物的应用等，单一危险因素并不独立发挥作用，而是存在多种因素之间的相互影响，它们可能具有协同增加HT发生风险的作用。

1. 卒中严重程度：HT的发生与卒中严重程度密切相关，NIHSS评分广泛用于溶栓患者神经功能的评定，评分越高，神经功能受损越严重。

研究发现NIHSS评分高于20分是HT的独立危险因素。

另一项研究结果表明，与NIHSS评分6－12分组比较，NIHSS评分13－20分及21－26分组发生HT的风险比值比分别为1.90和4.39，具有显著差异。

因此，对高NIHSS评分作为HT的危险因素这一观点基本已达成共识。

2. 年龄：有研究结果表明年龄高于70岁是HT的独立危险因素，对于高龄患者是否应进行溶栓也是一个备受争议的问题。

基于之前的研究，Wardlaw等采用荟萃分析发现80岁以上的高龄患者也能在静脉溶栓中获得与对照组相似的收益。

而一项针对超高龄患者（＞90岁）的研究却没有发现静脉溶栓组患者的功能性预后优于非溶栓组。

高龄患者易合并各种基础疾病，临床医生对其进行溶栓要谨慎考虑诸多因素，评估风险后再行决策。

3. 血压：血压尤其是收缩压的升高与HT的发生有关，2018版美国心脏协会/美国卒中协会（American HeartAssociation/AmericanStroke Association，AHA/ASA）急性缺血性脑卒中早期管理指南建议在溶栓前控制血压＜185/110mmHg（I级推荐，B级证据）（1mmHg=0.133 kPa）。

Acampa等通过24h血压动态监测，将动脉僵硬指数（arterial stiffness index，ASI）作为评估动脉僵硬度的指标，其中ASI=1－舒张压与收缩压的线性回归斜率，提出动脉僵硬度可以作为HT发生的独立危险因素。

4. 血糖：研究表明高血糖与HT密切相关，2018版AHA/ASA急性缺血性脑卒中早期治疗指南建议控制血糖水平在140－180mg/dl （7.8－10.3 mmol/L）以内，另外密切监测血糖水平以避免低血糖（IIa级推荐，C级证据）。

Shin等的研究显示，葡萄糖基线＞144mg/dl即可显著增加HT的发生率。

一项针对国人的研究发现血糖高于9.0mmol/L（162mg/dl）是HT的一个独立危险因素，针对我国人群特点制定一个更为精确的血糖控制界值是非常有意义的。

5. 脑微出血：脑微出血对HT的影响存在争议。

Chacon－Portillo 等发现高负荷脑微出血（＞10）增加溶栓治疗后sICH发生的风险，但总的来说sICH的发生率极低，由此提出脑微出血的存在不应影响溶栓治疗。

一项对新发脑微出血的研究发现，基础脑微出血的存在并不能独立预测溶栓后新发脑微出血。

由此我们推测基础脑微出血或许也不能成为HT的独立预测因素，这一推理需要接下来的研究证实。

6. 心房颤动：研究显示心房颤动是溶栓后HT的危险因素之一，伴有心房颤动的急性缺血性卒中患者发生sICH的风险更高，这可能与心房颤动患者侧支循环形成较差导致低灌注区面积较大有关。

心房颤动与溶栓后HT明显相关，Muengtaweepongsa等和zhao等认为其应作为sICH的一个独立预测因子。

7. 抗栓药物的应用：研究表明溶栓治疗前双抗血小板预处理（dual antiplatelet therapy pretreatment，DAPP）可增加sICH发生风险。

Mazya等分析了NIHSS评分、血压、血糖等9个sICH独立危险因素，提出双抗血小板预处理史是sICH的最强预测因子。

然而Tsivgoulis等提出平衡所有可用基线特征后，DAPP与sICH风险增高无关；最新的一项前瞻性多中心研究也提出，接受DAPP的患者相对年龄更大，危险因素明显更多，调整潜在混杂因素后，DAPP与溶栓后sICH无关。

8. 其他：仍有诸多其他危险因素在不断探索中：低水平低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）增加HT发生风险，因此对于低水平LDL患者，尤其是伴有其他HT相关如NIHSS评分高等危险因素的溶栓患者，应谨慎行降脂治疗。

Willer等的一项回顾性研究发现脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）是HT的一个危险因素，可使溶栓后HT及sICH 的风险加倍，但不足以抵消溶栓带来的益处，因此不提议LA作为排除溶栓的标准；铁过载也可能通过氧化应激途径等增加溶栓后HT的风险。