杂质研究思路及控制与去除策略罗海荣
第25卷第3期
第25卷第3期ZHONGGUO HUANJING KEXUE 第三届国家期刊奖百种重点期刊(双月刊) 中国科协优秀科技期刊一等奖2005年6月出版中文核心期刊目次北太平洋地区春季粉尘的空间分布特征——观测及模拟………韩永翔赵天良宋连春康凤琴奚晓霞(257) Hg2+、Cd2+及其复合胁迫对伊乐藻的毒害………………………吴振斌马剑敏赵强贺锋成水平 (262) 微囊藻毒素RR的制备及鉴定…………………………………………………………陈晓国肖邦定徐小清(267) 硼污染的个人暴露剂量及其代谢的研究……………………………………………………………………………………邢小茹魏复盛吴国平荀琳Wendie A Robbins 王春利魏春姜欣葛宏斌(271) 用尿中1-羟基芘评价人体暴露PAHs的肺癌风险………………………………………………………………………………………………………………段小丽魏复盛Zhang Jim 杨洪彪Zhang Lin 吴国平(275) 钐染毒对小鼠脏器系数和睾丸酶活性的影响……………………陈永益许晓路申秀英章子贵陈燕珍(279) 一株溶藻细菌的溶藻特性及其鉴定………………………………裴海燕胡文容曲音波母锐敏李小彩(283) 2,4-二氯苯氧乙酸完全抗原和抗体的制备………………………余若祯施汉昌何苗郭洁菡钱易(288) 客土覆盖对降低放射性铈在大豆中积累的效应……………………………………………………………史建君(293) 一体式膜-生物反应器降低能耗的中试试验…………王孟杰魏春海黄霞文湘华张建新崔希龙(297) 厌氧酸化-好氧光合细菌法处理含硫酸盐高浓度有机废水……穆军章非娟黄翔峰李彦生吴志超(302) 半胱氨酸亚铁溶液吸收一氧化氮的研究……………………………………李伟吴成志马碧瑶施耀(306) 中国实施清洁发展机制的潜力分析……………………………………………………王灿陈吉宁邹骥(310) 环境压力指标及应用………………………………………………顾晓薇王青刘敬智丁一刘建兴(315) 物质代谢与循环经济…………………………………………………………………………………………段宁(320) 中国经济系统的物质投入分析……………………………………………………………………徐明张天柱(324) 滇池沉积物磷负荷估算………………………………………………………张燕邓西海陈捷彭补拙(329) 低分子量有机酸影响可变电荷土壤吸附铜的机制……………………………………徐仁扣肖双成季国亮(334) 石油污染土壤生物修复的中试系统构建与运行效果…………………………………贾建丽李广贺张旭(339) 土地利用方式对土壤水溶性有机碳的影响……………………………………………张金波宋长春杨文燕(343) 氨氧化菌混培物在微量NO2气氛下的氨代谢特性………………………张代钧卢培利李小鹏祖波(348) 一株有机磷降解菌的筛选、鉴定及其解磷功效………………………………………胡秀芳陈集双陈海敏(353) 五氯酚诱导斑马鱼p53基因点突变的nested PCR-RFLP分析………………………李延赵庆顺尹大强(357) 草甘膦曲霉生物降解的动力学研究…………………………………………石成春郭养浩王大奈肖美添(361) O3/UV降解水中的乙酸和硝基苯……………………………………………童少平褚有群马淳安刘维屏(366) 苯酚在金刚石膜电极上的电化学氧化降解过程……………………………赵国华李明利祁源胡惠康(370) 磷钨酸表面修饰TiO2光催化降解空气污染物…………邓谦吕晓萌蔡铁军彭振山萧菡曦朱永法(375) 光电催化降解10-壬基酚聚氧乙烯醚…………………程沧沧邓南圣吴峰万昆周菊香胡德文(380)国内外环境科技信息新的研究表明大气过程可产生过氯酸盐(261)斯堪的那维亚水域广泛存在过氟化合物(292)海洋变暖模式再次显示人类活动的影响(296)美国PM2.5水平下降(309)陶瓷“海绵”吸收废水中的汞(338)美国参议院否决布什总统的“清洁天空”计划(347)水萍可摄取水中持久性有机污染物(365)* * *《中国环境科学》加入台湾华艺CEPS中文电子期刊服务声明 (282)《中国环境科学》荣获第三届国家期刊奖百种重点期刊 (342)《中国环境科学》荣获第二届中国科协期刊优秀学术论文奖 (342)封面题字张爱萍期刊基本参数：CN11-2201/X * 1981 * b * 16 * 132 * zh * P *￥21.80 * 4000 * 28 * 2005-6 本刊E-mail：zghj@CHINA ENVIRONMENTAL SCIENCE(bimonthly)V olume 25 Number 3 June 20, 2005CONTENTSThe dust spatial distribution characteristic in spring and Northern Pacific region ——observation and Simulation…………………………………………………………………………………HAN Yong-xiang et al.(257) Toxic harm of Hg2+、Cd2+ and their combined stress on Elodea nuttallii…………………………WU Zhen-bin et al.(262) Preparation and identification of microcystin-RR……………………………………………CHEN Xiao-guo et al.(267) Individual exposure dosage of boron pollution and its metabolism ………………………………XING Xiao-ru et al.(271) Lung cancer risk assessment of human exposure to PAHs by urinary 1-Hydroxypyrene ………DUAN Xiao-li et al.(275) Influence of subchronic samarium contamination on organ coeffecient and enzyme activity of testis in mice ……………………………………………………………………………………………………CHEN Yong-yi et al.(279) Algae-lytic character and its identification of one Algae-Lysing bacterium ………………………PEI Hai-yan et al.(283) Preparation of complete anigen and antibody for 2,4-dichlorophenoxyacetic acid ………………YU Ruo-zhen et al.(288) Effect of covering with new soil on reducing the accumulation of radio-ceriumin in soybean…………SHI Jian-jun (293) Pilot studies on reducing energy consumption of submerged membrane bioreactor …………WANG Meng-jie et al.(297) Anaerobic acidification-aerobic photosynthetic bacteria technique to treat organic wastewater containing sulfate of high concentration ………………………………………………………………………MU Jun et al.(302) Studies on the absorption of nitric oxide by ferrous cysteine solution……………………………………LI Wei et al.(306) Potential analysis of clean development mechanism put into effect in China ……………………WANG Can et al.(310) Environmental pressure indexes and their application ……………………………………………GU Xiao-wei et al.(315) Material metabolism and circular economy………………………………………………………………DUAN Ning (320) Material input analysis of China economic system ……………………………………………………XU Ming et al.(324) Evaluating phosphorus load in sediment of Dianchi Lake …………………………………………ZHANG Yan et al.(329) Mechanisms of low molecular weight organic acids affecting Cu adsorption by variable charge soils …………………………………………………………………………………………………………………XU Ren-kou et al.(334) Design establishment and operation effect of the pilot system in the oil contaminated soils bioremediation ……………………………………………………………………………………………………………JIA Jian-li et al.(339) Influence of land-use type on soil dissolved organic carbon in the Sanjiang Plain ……………ZHANG Jin-bo et al.(343) The ammonia metabolic characteristic of mixed ammonia oxidizer culture in the atmosphere of trace NO2………………………………………………………………………………………………………ZHANG Dai-jun et al.(348) Screening and identification of one organophosphate-degradation bacterium and its phosphate-degradation efficacy …………………………………………………………………………………………………HU Xiu-fang et al.(353) Nested PCR-RFLP analyses of zebrafish p53 gene point mutation induced by pentachlorophenol ……LI Yan et al.(357) Studies on the kinetics of the biodegradation of glyphosate by Aspegillus……………………SHI Cheng-chun et al.(361) The degradation of acetic acid and nitrobenzene in water by O3/UV …………………………TONG Shao-ping et al.(366) The electrochemical oxidation degradation process of phenol on diamond membrane electrode …………………………………………………………………………………………………………………ZHAO Guo-hua et al. (370) Photocatalytic degradation of air pollutant over TiO2 modified with phosphatotungstic acid ………DENG Qian et al.(375) Photoelectrocatalytic degradation of 10-nonylphenol ethoxylates …………………………CHENG Cang-cang et al.(380)。
环境样品中痕量多氯联苯的前处理方法及萃取材料的研究进展
２０１２年６月Ｊｕｎｅ２０１２岩 矿 测 试ＲＯＣＫＡＮＤＭＩＮＥＲＡＬＡＮＡＬＹＳＩＳＶｏｌ．３１，Ｎｏ．３３９９～４０６收稿日期：２０１１－０６－２１；接受日期：２０１１－１２－１４基金项目：浙江省和宁波市科技项目（Ｙ２０１０１６９１５，Ｙ３１１０４７８，２０１１Ａ６１００２６，２０１１Ｃ２３１２６）作者简介：曾少林，在读研究生，环境化学分析专业。
Ｅ ｍａｉｌ：ｚｅｎｇｓｈａｏｌｉｎ７３２０＠１２６．ｃｏｍ。
通讯作者：干宁，教授，从事原子光谱分析、气相色谱－质谱联用和色谱分析。
Ｅ ｍａｉｌ：ｇａｎｎｉｎｇ＠ｎｂｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。
文章编号：０２５４５３５７（２０１２）０３３９９０８环境样品中痕量多氯联苯的前处理方法及萃取材料的研究进展曾少林，干宁 ，侯建国，桑卫国，曹玉廷（宁波大学新型功能材料及其制备科学国家重点实验室基地，宁波大学材料科学与化学工程学院，浙江宁波３１５２１１）摘要：多氯联苯（ＰＣＢｓ）是环境中一类强致癌性持久性有机污染物，而其在环境中含量极低（１０－９～１０－８ｍｇ／ｋｇ级），选择合适的前处理方法，以实现对环境复杂背景中痕量ＰＣＢｓ的分离富集，这对于ＰＣＢｓ的环境毒理学研究具有重要意义。
使用绿色环保的前处理技术，减少有机试剂用量，并能简化实验步骤，提高富集和分离效率，且最大程度上减少背景干扰是当前ＰＣＢｓ前处理方法发展的方向。
近年来ＰＣＢｓ的前处理方法取得了较快发展，开发新型的萃取材料是发展高效快捷前处理方法的关键因素。
文章综述了国内外ＰＣＢｓ的前处理方法，包括液液萃取、超临界流体萃取、微波萃取、加速溶剂萃取、固相萃取。
固相萃取已经成为富集ＰＣＢｓ的最佳提取方法之一，固相萃取方法使用的材料（键合硅胶、有机物聚合树脂、活性炭、纳米材料、分子印迹材料）对ＰＣＢｓ富集原理和富集效率、操作过程等各有优缺点。
新型的磁性固相纳米萃取材料由于其极高的比表面积和强吸附性能，较常规的固相萃取方法大大缩短了前处理时间；分子印迹萃取纳米材料对ＰＣＢｓ兼具高富集性和高选择性的突出优点，可以大大降低背景干扰，非常适合于痕量ＰＣＢｓ的无干扰萃取。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定2 克/天结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO 2OH N OC 22H 19N 3O 7S MW: 469.47NON OH SOOK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48Br2+NON OH SOONO 2C 23H 23N 3O 6S MW: 469.51C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA22N OH NOH S OONO 2OC 23H 23N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOO23H 21N 3O 5S N S N H HOH OO2OC 22H 19N 3O 6S MW: 453.47CH 2Cl 2/CH 3OHO 3, TMPCH 2Cl 2/TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO 2OOC 26H 26N 4O 6S MW: 522.571) Br 2-pyrindineCH 2Cl 2N SCl OO2O2NC 14H 1235MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOHNa 2S 2O 42N SOHOCl OH 2NH C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
化学药品杂质的控制与案例分析85页PPT
残留溶剂检测的常见问题：
共出峰干扰 热降解干扰 基质效应的影响 药品溶解性的影响 溶剂介质的影响
共出峰干扰
共出峰： 在相同的色谱条件下具有相同 保留值的组分不一定是同一物质。不同的 物质在某一色谱条件下具有相同保留值的 现象，被称为共出峰现象。Biblioteka 气相色谱法：检查挥发性杂质
热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和
稳定性）
拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射
生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）
残留溶剂控制
标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查 建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法， 应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。 方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。 采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准
标准加入法可以有效地排除基质效应的影 响；当标准加入法结果与内标法结果系统 偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方 法存在明显的基质效应。
内标法与标准加入法测定结果的比较
药品名称 头孢氨苄
批号或箱号 211848 211850
残留溶剂 甲醇 甲醇
内标法 0.585% 0.445%
标准加入法 0.569% 0.437%
4.794% 0.579%
热降解干扰
如果药品对热不稳定，则可能会 在直接进样或顶空加热过程中发 生热降解，如果降解产物恰好与 待测的有机溶剂共出锋，或恰好 就是某种有机溶剂，则会导致把 降解产物当作残留溶剂检测，得 出错误结果。
热降解原因
分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生 相应的醇。
排除干扰的办法
211854
甲醇
原料药中杂质的控制与案例分析--中国药品生物制品检定所--胡昌勤
抗生素室
药物分析杂志，待发表
抗生素室
HPLC与HPTLC分析庆大霉素的比较
HPTLC中的9号和10号斑点在 HPLC中被检出了吗？
庆大霉素供试品HPTLC色谱图 及对应的UV扫描图谱
1 2 3 4 5.C1a 5 7.C2a+C2 8.C1
抗生素室
– 实际产品中这些的杂质水平及变化
抗生素室
加替沙星注射液杂质谱分析
加替沙星及其十种杂质对照品的色谱图 色谱柱:SHISEIDO CAPCELL PAK C18 色谱条件：以三乙胺磷酸溶液 [三乙胺溶液（1→100），用磷酸调节pH值 至4.3±0.05]-乙腈（87：13）为流动相，检测波长为325nm，柱温为 30℃，流速为每分钟1ml。
1
R
HN N O COOH CH
2 OCOCH 3
1
HN N O COOH CH
2
HN N
OH
O O
CH O
2
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进 行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。 1. 杂质B、杂质E可以源于头孢噻肟的降解
抗生素室
杂质谱控制与杂质控制的区别？
头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图
1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢 泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NACCPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟 酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B
UV-Vis法测定艾司奥美拉唑钠中的有色杂质
药典（ＥＰ）等多个药典中，以上各标准中均针对有色杂质进行了 元制药有 限 公 司；杂 质 Ｆ（批 号 ４１３１３），英 国 皇 家 化 学 协 会
质控。 溶液颜色检查法 是 控 制 原 料 及 注 射 剂、口 服 溶 液、滴 眼 液
和滴耳液等制剂中有色杂质限量的方法，药品的颜色与药品本 身的性质、纯度、杂质的含量有着密切的关系。该法可以简易、 直观、快速地判断药品中有色杂质的量，并与通常采用的 ＨＰＬＣ 法测定有关物质相结合，可以从两个不同的角度来控制药品质 量，两者可互相 补 充，不 能 相 互 替 代 ［２］。 溶 液 颜 色 检 查 法 的 第
为二氯甲烷，艾司 奥 美 拉 唑 钠 稀 释 剂 为 甲 醇，需 考 察 不 同 稀 释 剂对杂质吸光度的影响；③奥美拉唑在 ４４０ｎｍ波长处进行控 制，仅控制杂质 Ｆ和杂质 Ｇ，艾司奥美拉唑钠在 ４４０ｎｍ和 ６５０ｎｍ
应制剂注射用艾司奥美拉唑钠是第一个应用与临床的光学异 １ 仪器与试药
构体质子泵抑制剂，临床上主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消 化道食管炎以及胃炎的治疗［１］。该品种目前已收载于 ２０１５版 中国药典中，其消旋体奥美拉唑已收载于美国药典（ＵＳＰ）、欧洲
ＵＶ－２６００紫外 －可见分光光度计，日本岛津公司；ＢＴ１２５Ｄ 分析天平，德国赛 多 利 斯 公 司；分 析 级 二 氯 甲 烷；分 析 级 甲 醇； 艾司奥美拉唑钠原料药（批号：１７０５０１、１７０５０２、１７０５０３），浙江震
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｌｏｒｅｄｉｍｐｕｒｉｔｙｉｎｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｏｄｉｕｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ： Ａｎａｌｙｚｅｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓｔａｎｄａｒｄｏｆｏｍｅｐｒａｚｏｌｅａｎｄｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｏｄｉｕｍ，ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ－ｖｉｓｉｂｌｅｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ（ＵＶ －Ｖｉｓ）ｗａｓｃｏｎｄｕｃｔｅｄ．ｍａｋｅａｃｏｎｔｒａｓｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＦａｎｄＧａｔ４４０ｎｍａｎｄ６５０ｎｍｕｓｉｎｇｍｅｔｈａｎｏｌａｎｄｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅａｓ ｓｏｌｖｅｎｔｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｌｉｇｈｔａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｂｅｉｎｇｅｘａｍｉｎｅｄａｔ４４０ｎｍａｎｄ６５０ｎｍｉｓｎｏｔｍｏｒｅｔｈａｎ０．０５，ｔａｋｅｍｅｔｈａｎｏｌ ａｓｔｈｅｓｏｌｖｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅ，ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄａｃｃｕｒａｔｅ，ａｎｄｃａｎｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅｃｏｌｏｒｅｄｉｍｐｕｒｉｔｙｉｎｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ ｓｏｄｉｕｍ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅｓｏｄｉｕｍ；ｃｏｌｏｒｅｄｉｍｐｕｒｉｔｙ；ｉｍｐｕｒｉｔｙＦ；ｉｍｐｕｒｉｔｙＧ；ＵＶ－Ｖｉｓ
杂质检查分析方法建立过程中破坏性试验的意义和存在的问题分析
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价杂质检查分析方法建立过程中破坏性试验地意义和存在地问题分析成海平杂质与药品临床使用地安全性密切相关，如果药品中存在地杂质未能通过有效地方法加以检出、控制，将给临床安全造成直接或潜在地危害，因此，制订合理、有效地药品杂质检测方法控制药品中地杂质是一项非常重要地工作.杂质检测方法地建立基于方法学研究，主要包括专属性试验、检测限试验、溶液稳定性试验等内容，如果定量检测杂质还需进行线性、回收率等试验，从不同地角度、层面验证分析方法地可行，从而保证药品中地杂质能够有效地检测.破坏性试验是杂质检测方法建立时验证专属性、检测灵敏度重要试验内容之一.由于破坏性试验地实验过程复杂，分析检测技术要求高，在技术审评过程中经常发现存在研究过程中不完善、不全面，因此，在此结合化学药物创新药地审评工作体会，分析如何合理开展破坏性试验研究.破坏性试验，也称为强制降解试验（），它是在人为设定地特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物地降解，通过对降解产物地测定，验证检测方法地可行性，分析药物可能地降解途径和降解机制.每项破坏性试验通常包括以下内容：酸降解一般采用－盐酸或硫酸；碱降解采用－地氢氧化钠溶液；氧化降解采用合适地过氧化氢溶液.以上三种试验，为了加快反应或者提高降解强度，必要时可以加热或提高浓度；高温试验通常温度高于加速试验温度地℃，如℃、℃等，对于原料药有时需考虑水溶液或混悬液地降解，或者考虑在不同地值条件下地降解；光照试验条件可采用.破坏性试验地具体条件，与具体药物密切相关，需结合具体药物地特点，选择合适地条件，使药物有一定量地降解，并对可能地降解途径和降解机制进行分析，保证实验地意义.药物经强力破坏产生地降解产物通常采用色谱法测定，需结合药物和可能降解产物地理化性质，选择不同地色谱方法（、、）或检测器，有时可采用不同分离机理地色谱系统.下面以法分析降解产物为例，说明在进行破坏性试验时地关注点和存在地问题：、在选定地破坏条件下，药物应有一定量地降解.虽然不是每一种破坏性条件都使药物产生降解产物，但一般情况下，很少有一种化合物对每一种破坏性试验条件都稳定，因此，可以通过试验，选择合适地条件，如提高酸、碱、氧化地浓度或者通过加热等，使药物降解.对于采用法测定降解产物时，以主成分计算，一般降解％左右.应采用有效地方法对降解产物进行检测，关注测定地回收量，通常应达到％左右，证明检测方法地有效性.对于破坏性试验时降解量较大地降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试验地具体杂质数据，参考对新原料药中杂质地规定（每日服用最大剂量不超过克时，鉴定阈值为％；每日服用最大剂量超过克时，鉴定阈值为％.），必要时进行定性分析，并作为已知杂质，根据安全性数据，采用已知杂质对照，确定合理地限度，订入质量标准.不能采用已知杂质进行对照时，可通过测定降解产物、主成分在测定波长处地吸收系数，分析两者地差异.若两者吸收系数相差较大时，建议采用响应因子校正后进行有效控制；如果两者吸收系数相差较小，建议采用自身对照法或峰面积归一化法进行有效控制.药物进行破坏性试验时通常降解为小分子物质，但也有发生聚合，形成聚合物，如β－内酰胺类抗菌药物，在高温或高湿时有可能产生聚合物，故应采取有效方法进行检测.在这方面存在地主要问题是：（）主药完全降解，无法对降解产物进行有效检测；（）由于选择地降解条件强度不够，使药物未能降解，而误认为药物稳定；（）不能选择合适测定方法，测定降解产物，使主成分降解后测定地回收量偏低；（）未考虑破坏性试验时产生地聚合物；（）选择地色谱流动相不合适，在图谱中有干扰峰.、分离度与峰纯度分析破坏性试验产生地降解产物地个数比较多，采用法测定时，需考虑主成分与降解产物之间、降解产物相互之间地分离度，保证降解产物峰与主峰、降解产物峰之间有良好地分离度.另外，对于原料药，分离度符合要求也应考虑到主药与起始原料、各合成中间体是否有良好地分离度；对于制剂，应注意辅料、辅料降解产物地干扰.色谱条件地确定通常以最难分离地两个降解产物或降解产物与主成分之间地分离度符合要求作为依据之一.鉴于降解产物检测时对分离度要求高，故推荐色谱分析时采用梯度洗脱，以有效分离降解产物.与分离度密切相关地是峰纯度分析.检测峰纯度通常采用二级管阵列检测器或者液质连用技术分析测定各色谱峰地纯度，说明在主峰中、各降解产物峰中有没有包含其它峰.简单地通过观察峰形判断峰地纯度没有说服力.对于创新药物地破坏性试验来说，峰纯度分析非常重要，一是可以了解降解产物地特性；二是可以有效地检出和控制杂质.存在地主要问题是：（）主峰上出现明显地降解产物峰，测定方法不可行；（）未对峰纯度进行有效分析，这是一种常见现象，在此情况下无法判断主峰中是否包含着降解产物峰；（）对于制剂，未考虑辅料降解对测定结果地干扰.、检测灵敏度地考虑对破坏性试验产生地降解产物，通常考虑采取改变测定波长，来分析和检测降解产物峰个数和含量，确定合理地检测条件和方法.这也是测定波长确定地重要依据之一.必要时可采用不同机理地色谱系统检测降解产物.原则上讲，所选择地杂质检测方法应能测定破坏性试验中药物地每个降解产物（而且也考虑到起始原料、每个合成中间体地检出），从而达到对降解产物地控制，同时只有这样，才能保证有合适地回收量.目前在审评中发现存在地主要问题是仅提供主成分地检测限，以主成分地检测限作为测定波长确定地依据，而忽视对部分降解产物（包括起始原料和中间体）地检出，最终体现在降解地回收量达不到一定地要求，仅有药物降解，没有降解产物检出.充分认识破坏性试验在杂质检测方法建立中地重要意义，建立科学合理地杂质检测方法，对于保证临床用药安全起着重要作用.以上为个人观点，仅供参考.。
药物杂质研究基本思路及控制方法
0.5
二甲亚砜
50.0
0.5
乙醇
50.0
0.5
乙酸乙酯
50.0
0.5
乙醚
50.0
0.5
甲酸乙酯
50.0
0.5
甲酸
50.0
0.5
正庚烷
50.0
0.5
乙酸异丁酯
50.0
0.5
乙酸异丙酯
50.0
0.5
4、临床研究申请与上市生产申请 阶段的杂质研究
申报临床研究：
1、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比 较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研 究用药品是安全的。 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。 3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。
CH3
NH2 CH
O P
(OCH2CH3
C )2
lCH2CH2NCO
(III)
CH3CH2O P
CH3CH2O O
CH3 CH NH C
O
NaNO2 /HCOOH NH CH2 CH2 C l
CH3CH2O P
CH3CH2O O
CH3
NO
CH NH C N CH2 O
(IV )
CH2 C l
（2）仿制已有国家标准的药品
混入的杂质
反应物 试剂
工艺杂质
反应物、试剂、中间体
盐酸氨溴索合成
COOCH3
Br
COOCH3
NH2
NH2
Br
O
Br
CONHNH O S CH3
O
NH2 Br
Br
CH2 -NH
OH
NH2 Br
Br