蛋白质泛素化修饰调控创面愈合机制研究进展
调控蛋白质自身泛素化和去泛素化的酶系统机体应答的分子机制研究
调控蛋白质自身泛素化和去泛素化的酶系统机体应答的分子机制研究泛素（Ubiquitin）是一种小分子蛋白质，其主要的生物功能是对蛋白质进行降解或者递交给信号途径参与调控细胞的许多重要过程，如细胞周期、DNA修复、内外分泌等。
泛素附着在废物蛋白上并将其送往蛋白酶体消化，这个系统被称之为泛素-蛋白酶体降解通路（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）。
蛋白质去泛素化也是非常重要的生物过程，通常可以将去泛素化（Deubiquitination，DUB）和去泛素链水解（Deubiquitinase，DUB）视为同义词。
蛋白质泛素化和去泛素化的平衡状态对于多种生物学过程的正常进行非常重要。
然而，泛素化和去泛素化的酶的活性和表达受到多种生理和病理条件的调节。
因此，对蛋白质泛素化和去泛素化酶系统的研究一直是生物学研究的热点之一。
泛素化和去泛素化酶的调控方式非常独特和复杂。
近年来，许多调控蛋白质泛素化和去泛素化酶的因素和机制被发现，并不断解码。
其中，下面几大类的机制起着重要作用：1.泛素化和去泛素化酶的调控通过翻译后修饰通常在泛素化和去泛素化酶的翻译后，会出现翻译后修饰，如磷酸化、泛素化等，这些修饰会影响酶的活性和稳定性。
例如，磷酸化和泛素化对DUB USP7的稳定性和活性有直接的影响。
此外，同样的修饰也会对E3泛素连接酶和E2泛素转移酶产生影响，例如，磷酸化、泛素化和泛素受体的修饰可以影响E3的酶联活性，从而影响泛素连接的程度。
而磷酸化和其他修饰可以对E2的转移活性产生影响。
2.泛素连接酶的调控通过其他蛋白质除了翻译后修饰，泛素连接酶的活性也可以通过其他蛋白质的调控实现。
许多泛素连接酶在进行泛素化前需要分子伴侣的参与，这些伴侣可以影响泛素转移的速率和特异性。
例如，白血病相关的因子（LRF）可以通过与E2结合，在泛素化到目标蛋白之前，起到调控E3泛素化催化速率的作用。
3.去泛素化酶的调控与泛素连接酶不同，许多去泛素化酶的活性必须通过辅助蛋白质来实现。
蛋白质泛素化研究进展—探索蛋白修饰的秘密
蛋白质泛素化研究进展——探索蛋白修饰的秘密泛素是一种含76个氨基酸的多肽，存在于除细菌外的许多不同组织和器官中，具有标记待降解蛋白质的功能。
被泛素标记的蛋白质在蛋白酶体中被降解。
由泛素控制的蛋白质降解具有重要的生理意义，它不仅能够清除错误的蛋白质，还对细胞周期调控、DNA修复、细胞生长、免疫功能等都有重要的调控作用。
2004年，以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose就因发现泛素调节的蛋白质降解而被授予2004年诺贝尔化学奖。
正是因为泛素调节的蛋白质降解在生物体中如此重要，因而对它的开创性研究也就具有了特殊意义。
目前，在世界各地的很多实验室中，科学家不断发现和研究与这一降解过程相关的细胞新功能。
现在，研究人员已发现泛素具有多种非蛋白水解功能，包括参与囊泡转运通路、调控组蛋白修饰以及参与病毒的出芽过程等。
鉴于蛋白质降解异常与许多疾病，例如癌症、神经退行性病变以及免疫功能紊乱的发生密切相关，而基因的功能是通过蛋白质的表达实现的，因此，泛素在蛋白质降解中的作用机制如能被阐明将对解释多种疾病的发生机制和遗传信息的调控表达有重要意义。
《生命奥秘》本月专题将介绍泛素系统的来源、研究进展，并重点介绍以“泛素-蛋白酶”为靶位的抗癌疗法，希望能给相关领域的研究人员带来崭新的思路。
一、泛素样蛋白的来源及功能1. 泛素样蛋白及其相关蛋白结构域2. 泛素样蛋白连接后的结果3. 泛素样蛋白修饰途径的起源4. 前景展望二、泛素化途径与人体免疫系统调节1. 泛素修饰途径与NF-κB信号通路的关系2. 泛素蛋白在天然免疫中的作用3. 泛素化修饰途径在获得性免疫机制中的作用4. 泛素修饰系统在自身免疫机制中的作用5. 研究展望三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案1. 泛素连接系统是致癌信号通路的重要治疗靶标2. 针对泛素连接酶的治疗方法3. E3连接酶与肿瘤血管形成之间的关系4. 针对抗凋亡蛋白5. 去泛素化酶在肿瘤进展中的作用6. 针对肿瘤细胞的蛋白酶体7. 非降解途径的泛素化修饰作用与肿瘤发生之间的关系8. 干扰泛素蛋白识别过程9. SUMO修饰过程与癌症的关系10. 未来还将面临的挑战四、扩展阅读一种新型抗癌药物——NEDD8活化酶抑制剂五、其它1. 内体ESCRT装置能分选泛素化修饰的膜蛋白2. 内质网的泛素化机制3. DNA修复过程中的泛素以及SUMO修饰机制下一期预告：生物信息学在癌症研究中的应用癌症是一种由遗传和表观遗传改变而引起的疾病。
蛋白质泛素化途径调控机制及其在疾病中的作用研究
蛋白质泛素化途径调控机制及其在疾病中的作用研究蛋白质泛素化途径是细胞内最主要的修饰机制之一，它的主要作用是通过将一个小分子泛素连接到特定的蛋白质上，来控制该蛋白质的降解、转运、调节和功能等。
不同种类、长度和位置的泛素化方式会导致不同的功能和效应，因此，蛋白质泛素化途径在生物学、医学和病理学等领域中具有广泛的研究和应用价值。
蛋白质泛素化途径的基本机制蛋白质泛素化主要涉及三种主要的酶：泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。
泛素激活酶通过将小分子的泛素连接到自身上来激活泛素，然后将泛素转移给一个泛素结合酶。
泛素结合酶如同传递板一样，能够将泛素连接到蛋白质上，然后将蛋白质传递给泛素连接酶，以形成泛素化蛋白质。
泛素连接酶是泛素化蛋白质的主要酶类，它能够通过特定的底物结构来选择性地将泛素连接到蛋白质上的特定位置。
泛素化蛋白质可以接受更多的泛素修饰，形成泛素链，也可以被泛素酶降解。
蛋白质泛素化途径对细胞生理过程的影响蛋白质泛素化途径参与调节几乎所有重要的细胞生理过程，包括细胞周期、基因表达、信号转导、DNA损伤修复、膜转运和蛋白质降解等。
具体来说，泛素化蛋白质可以作为一个信号分子直接调节信号转导。
例如，在T细胞活化中，泛素化酶Cbl通过作用于信号分子LAT而参与细胞活化。
蛋白质泛素化途径还能够调节蛋白质降解，以维持细胞内稳态和代谢平衡。
蛋白质降解通过泛素连接酶选择性地将泛素化的蛋白质送往蛋白酶体分解，而蛋白酶体则是细胞内最重要的蛋白质分解器。
另外，通过ATP独立的方式，蛋白质可以通过泛素连接酶和ATP独立的蛋白酶来被降解。
值得注意的是，在癌症病变中，蛋白质泛素化途径失去了平衡，从而导致了细胞周期异常、肿瘤增生等病理生理现象的发生。
蛋白质泛素化途径在疾病中的作用研究蛋白质泛素化途径的研究已经涉及多种疾病的发生和发展。
例如，泛素化酶的缺陷是遗传性疾病——抗原处理细胞缺陷症候群（APDS）的主要原因。
co-ip技术在蛋白泛素化研究中的应用与突破：解析蛋白质泛素化修饰的调控机制
co-ip技术在蛋白泛素化研究中的应用与突破：解析蛋白质泛素化修饰的调控机制泛素化是一种重要的蛋白质修饰类型，通过连接泛素蛋白和目标蛋白调控细胞中的多种生命过程。
泛素连接酶（E1）、泛素转移酶（E2）和泛素连接酶（E3）等酶家族参与了泛素化修饰的过程。
研究蛋白泛素化修饰的调控机制对于我们深入理解细胞生物学和疾病发生发展具有重要意义。
近年来，co-ip技术作为一种重要的实验手段，在研究蛋白泛素化中的应用与突破方面取得了显著进展。
本文将详细介绍co-ip技术在蛋白泛素化研究中的原理、应用和发展，以解析蛋白质泛素化修饰的调控机制。
一、co-ip技术的原理与方法。
co-ip技术是一种通过特异性抗体与目标蛋白质结合，并通过免疫沉淀的方法来检测和分离目标蛋白质及其相关的相互作用蛋白质。
1.1 co-ip技术的基本原理。
co-ip技术利用特异性抗体与目标蛋白质结合，形成免疫复合物，然后通过免疫沉淀的方式将目标蛋白质及其相关的相互作用蛋白质从细胞或组织中分离出来。
1.2 co-ip技术的步骤。
co-ip技术的步骤包括样品的制备、抗体的结合、免疫沉淀、洗涤和蛋白质分析等。
二、co-ip技术在蛋白泛素化研究中的应用与突破。
co-ip技术在研究蛋白泛素化修饰的调控机制方面发挥了重要作用。
2.1 识别泛素连接酶和泛素受体。
通过co-ip技术，我们可以鉴定并验证与泛素连接酶和泛素受体相互作用的蛋白质，进一步揭示泛素化修饰的调控机制。
2.2 揭示泛素化修饰的功能和调控网络。
通过co-ip技术与质谱分析的结合，可以鉴定泛素化修饰的靶标蛋白质及其相互作用蛋白质，揭示泛素化修饰在细胞信号传导、代谢调控等生命过程中的功能和调控网络。
三、co-ip技术的发展与展望。
随着技术的不断发展，co-ip技术在蛋白泛素化研究中的应用还有许多潜力待挖掘。
3.1 技术的改进与优化。
为了提高co-ip技术的灵敏度和特异性，不断改进和优化该技术的实验条件、抗体的选择和免疫沉淀的条件等是未来的研究方向。
蛋白质修饰和蛋白质相互作用的研究进展
蛋白质修饰和蛋白质相互作用的研究进展蛋白质修饰与蛋白质相互作用的研究进展蛋白质是生命活动中极为重要的一种生物大分子。
它们不仅参与细胞结构、运输物质和催化反应，还能通过与许多其他蛋白质相互作用调节细胞信号传导、基因表达以及细胞周期等生命活动。
随着生物技术的不断发展，人们逐渐意识到，蛋白质的修饰和相互作用是其生物学功能的重要组成部分。
本文将围绕蛋白质修饰和蛋白质相互作用这两个方面的研究进展进行探讨。
一、蛋白质修饰的研究进展蛋白质修饰是指在蛋白质分子中引入一些特定的化学基团，从而改变其性质和功能的过程。
蛋白质修饰种类繁多，例如磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化等。
其中，磷酸化是最广泛的一种修饰方式，通过激酶和磷酸酶的作用，在蛋白质分子中引入磷酸基团，从而改变其电荷状态和构象，调节其生物学功能。
磷酸化修饰可以在很多生命活动中发挥调节作用。
例如，在细胞信号通路中，磷酸化事件能够改变蛋白质之间的相互作用，从而激活或抑制下游目标分子的活性。
在转录调控中，某些转录因子的磷酸化状态决定其与DNA结合的能力，从而影响特定基因的表达。
近年来，研究人员发现，许多疾病的发生与蛋白质磷酸化失调密切相关，例如癌症、神经系统疾病和代谢性疾病等，因此蛋白质磷酸化修饰逐渐成为热门研究方向。
除了磷酸化之外，还有一些新兴的蛋白质修饰方式也受到了广泛关注。
例如甲基化修饰能够改变DNA结构及某些蛋白质的构象，从而对转录调控和信号转导等生物学过程产生影响。
最近，研究人员在大肠杆菌中发现了一种新型的修饰方式——醛基化修饰。
这种修饰可以影响蛋白质的稳定性和电荷状态，从而调节其生物学功能。
通过对这些新型修饰方式的深入研究，可以为我们更加全面地认识蛋白质的生物学功能提供新的线索。
二、蛋白质相互作用的研究进展蛋白质相互作用是维持生命活动的重要机制之一。
蛋白质相互作用形式多样性，可以是相同蛋白质分子的多聚体化或是不同蛋白质分子之间的相互作用。
例如，酶与底物的结合、受体与配体的结合、核糖体上多个蛋白质分子的相互作用等，都是蛋白质相互作用的典型例子。
受体相互作用蛋白1泛素化调控的研究进展
受体相互作用蛋白1泛素化调控的研究进展1. 引言1.1 背景介绍受体相互作用蛋白1（SP1）是一种重要的转录因子，参与调控基因的表达和细胞命运的决定。
SP1的活性和稳定性受到泛素化修饰的调控，泛素化是一种重要的蛋白质修饰方式，可以影响蛋白的稳定性、定位和功能。
近年来，越来越多的研究表明SP1的泛素化在各种生理和病理过程中发挥着重要作用。
SP1泛素化的机制是一个复杂的过程，涉及到泛素连接酶、泛素连接酶、E3泛素连接酶等多种酶的参与。
这些酶协同作用，将泛素分子共价连接到SP1蛋白上，从而调控其功能和稳定性。
在哺乳动物中，SP1的泛素化水平受到严格的调控，对细胞的生长、分化和凋亡等过程起着至关重要的作用。
研究发现，SP1的泛素化异常与多种疾病的发生和发展密切相关，如癌症、心血管疾病等。
深入了解SP1泛素化调控的机制对于疾病的预防和治疗具有重要意义。
目前，科学家们正努力探索SP1泛素化调控在疾病治疗中的潜在作用，并取得了一些进展。
1.2 研究意义SP1泛素化调控的研究具有重要的理论和应用意义。
SP1是一种重要的转录因子，参与调控多种基因的表达，与细胞增殖、凋亡、分化等生物学过程密切相关。
研究SP1泛素化调控机制对于深入理解基因调控网络具有重要意义。
SP1泛素化调控已被证实与多种疾病的发生发展密切相关，如癌症、神经退行性疾病等。
深入研究SP1泛素化调控在疾病发生机制中的作用，有助于揭示疾病发生发展的重要机制，为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。
研究SP1泛素化调控的治疗潜力和发展前景，有助于为相关疾病的治疗开发新的治疗药物和疗法，具有重要的临床应用前景。
深入研究SP1泛素化调控的意义重大，对于推动基础科学研究和临床医学的发展具有重要意义。
2. 正文2.1 SP1泛素化的机制SP1蛋白是一种重要的转录因子，参与调控许多基因的表达。
其活性和稳定性受到泛素化调控的影响。
泛素化是一种蛋白质修饰过程，通过共价连接泛素蛋白到目标蛋白上，从而影响其功能、稳定性或细胞定位。
泛素化修饰的生物学调控机制研究
泛素化修饰的生物学调控机制研究泛素化修饰是一种重要的生物学调控机制，它可以调节细胞内许多生物学过程。
在细胞中，泛素被共价地连接到蛋白质分子上，从而改变这些分子的活性、定位、稳定性等生物学特性。
这个修饰是通过一系列的酶催化反应完成的。
在本文中，我们将探讨泛素化修饰的生物学调控机制的研究。
一、泛素化修饰的基本原理泛素化修饰是通过一系列的酶催化反应完成的。
大致分为三个步骤，第一步是泛素激活酶将泛素与ATP偶联生成泛素腺苷酸（UB-AMP）；第二步是泛素转移酶将泛素从泛素激活酶上释放，并与目标蛋白结合；第三步是泛素解结酶将泛素从目标蛋白上裂解并回收。
泛素分子可由七个基本结构相同的单元串联而成。
这种分子的结构和构成方法使其可以与许多蛋白质分子特异性地结合。
被泛素连接的蛋白质可经历两种不同类型的修饰，单一修饰和链式修饰。
单一修饰是指泛素分子只连接到目标蛋白的一个特定部位，而链式修饰是泛素分子连续连接到目标蛋白的不同位置。
二、生物学过程中的泛素化修饰作用泛素化修饰参与了一系列的生物学过程，包括蛋白质降解、细胞周期调控、DNA损伤修复以及炎症反应等。
最为著名的调节是蛋白质降解。
蛋白质有限寿命，需要不断被降解代谢以保持细胞内环境的稳定。
泛素化修饰将泛素分子与蛋白质结合，促进了蛋白质的降解。
在细胞周期调控过程中，泛素化修饰也发挥了关键的作用。
CDK（cyclin-dependent kinase）与其配体cyclin可以调节细胞周期的转变。
在细胞“备份”DNA （S）阶段和细胞分裂（M）阶段，CDK的活性返回是通过泛素化修饰促进的。
CDK蛋白酶抑素也是通过泛素化修饰完成维持其活性。
同样，在DNA损伤修复上，泛素化修饰也扮演了重要的角色。
泛素化修饰参与了细胞启动DNA损伤应答的过程，包括自噬、核小体和编码DNA损伤应答基因的泛素连接酶等的细胞生物过程。
此外，不同的泛素连接酶在DNA损伤响应中扮演着不同的角色。
泛素化修饰也参与了炎症反应，它可以控制炎症因子的表达和分泌。
蛋白质化学修饰的研究进展及其在疾病治疗中的应用
蛋白质化学修饰的研究进展及其在疾病治疗中的应用随着现代医学研究的不断深入，人们越来越清楚地认识到蛋白质是生物体内最重要的分子之一。
蛋白质化学修饰作为蛋白质结构和功能的关键调节因素，在细胞信号转导、代谢调节、基因表达、免疫应答以及疾病发生发展等方面发挥着至关重要的作用。
本文将介绍蛋白质化学修饰的研究进展和其在疾病治疗中的应用。
一、蛋白质化学修饰的研究进展蛋白质化学修饰是指在蛋白质分子上发生的各种化学反应，包括糖基化、磷酸化、醋酸化、甲基化、乙酰化、泛素化等多种修饰类型。
其中，糖基化是目前最为广泛研究的一种蛋白质修饰，它涉及到多种糖基转移酶、糖化终产物和受体等。
糖基化的主要功能是调节蛋白质的稳定性、活性和相互作用，进而影响蛋白质参与的细胞生理和病理过程。
近年来，越来越多的研究表明蛋白质化学修饰不仅包括单一修饰的发生，还涉及到复杂的“联合修饰”和“交叉修饰”等模式。
例如，乙酰化和甲基化在修饰特定位点上相互作用，形成了蛋白质的“联合修饰”模式，这种模式在基因表达和染色质结构的调节中更为常见。
另外，一些神经退行性疾病如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症等，其病理表现中也涉及到复杂的“交叉修饰”。
除了复杂的修饰模式，科学家们也在不断发掘蛋白质化学修饰的新功能。
例如，乙酰化修饰可以作为非编码RNA的启动子，直接参与到基因转录中；而磷酸化修饰可以诱导蛋白质的异构转变，影响蛋白质相互作用和免疫应答等多种生物学过程。
二、蛋白质化学修饰在疾病治疗中的应用随着对蛋白质化学修饰的深入研究，科学家们也开始尝试利用这些修饰来开发新的疾病治疗策略。
以下是一些目前已知的疾病治疗应用：1. 蛋白质泛素化在肿瘤治疗中的应用泛素化是一种重要的蛋白质化学修饰方式，在调节蛋白质代谢、稳定性和免疫应答等方面发挥着重要作用。
研究表明，许多恶性肿瘤的发生和发展与泛素化失调有关。
因此，利用泛素化修饰来调节肿瘤细胞的代谢和凋亡等生理过程，已经成为很多科学家的研究重点。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
上皮问质转化（ＥＭＴ）是机体正常发育、创伤愈合和恶 性上皮肿瘤发生的基础。创缘的ＫＣ发生ＥＭＴ后，其形态和 功能发生改变并获得迁移能力，由创缘迁移至组织损伤修复 区域并进行增殖，填补组织缺损。在表皮细胞再生的后期， Ｋｃ经ＥＭＴ重新获得上皮特性以覆盖创面。Ｚｈａｎｇ等’２”的 研究显示，信号蛋白Ｓｍａｄ ７可通过抑制受体调节型Ｒ—Ｓｍａｄ 信号蛋白的磷酸化和诱导ＴＧＦ．ｐ，受体降解，负反馈调节 Ｓｍａｄ信号，并抑制ＥＭＴ的发生。在此基础上，Ｐａｒｋ等¨叫的 研究证实，泛素连接酶Ｉｔｃｈ通过泛素化修饰并降解Ｓｍａｄ
和ＮＦ—ＫＢ诱导的炎症反应，来防止炎症慢性化。而ＮＦ—ＫＢ
垦！堕！星！翌！：！！！翌！翌！！！！！！！！：ｊ！：堕！：！
创面愈合过程中，再生的上皮细胞覆盖创面标志着创面
愈合。Ｍｕｌａｙ等。２ ７。在急性缺血后肾损伤小鼠模型的研究中
证实，ＭＤＭ２可通过泛素化降解ｐ５３、解除ｐ５３对细胞周期的 遏制来抑制细胞凋亡，并促进急性。肾损伤后肾小管上皮细胞 的再生。Ｈａｇｅｍａｎｎ等。２副在此基础上，通过过表达转录因子 Ｎｒｆ２来上调ＭＤＭ２，并观察肾小管上皮细胞损伤愈合情况。 结果显示，上调ＭＤＭ２使肾小管上皮细胞的成活、增殖水平 增高，创面愈合速度加快。皮肤创面表皮再生主要依赖ＫＣ 的增殖和迁移，虽然目前暂无有关ＭＤＭ２在皮肤创面愈合 中的作用的研究，但皮肤创面再上皮化作为创伤愈合的关键
作者单位：２０１９００上海交通大学医学院附属第三人民医院烧伤 整形科，创伤医学研究所 通信作者：姚敏，Ｅｍａｉｌ：ｍｙ０５８＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ
万方数据
主堡缝鱼苤查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑 使ｐ６５ ＲｅｌＡ在细胞核内发生泛素化修饰，阻碍ＮＦ—ＫＢ与 ＤＮＡ结合基序的结合，以抑制ＮＦ－ｚＢ下游基因的转录活化
的浓度”…。
正调控ＴＧＦ．Ｂ信号及后续ＥＭＴ相关基因的表达。以上研究 提示，泛素化可通过修饰ＥＭＴ相关信号蛋白，调控创面愈合 过程中的基质形成和再上皮化。 ＥＧＦ与其受体结合后，可诱导皮肤干细胞快速定向分 化，促进损伤皮肤再生。Ｒｕｓｈ等’３１。在利用ＲＮＡ干扰技术及 药物抑制泛素连接酶ｃ—Ｃｂｌ后，角膜上皮细胞内ＥＧＦ受体 （ＥＧＦＲ）发生的配体依赖的泛素化水平下降，ＥＧＦＲ寿命延 长，且创面愈合情况更好。该研究结果表明，ｃ—Ｃｂｌ可通过泛 素化修饰降解ＥＧＦＲ，抑制损伤角膜上皮化，提示ｃ—Ｃｂｌ可能 成为促进创面再上皮化的治疗靶点，但目前暂无有关ｃ—Ｃｂｌ 在皮肤创伤愈合中的作用的研究，其是否具有调控皮肤创面 再上皮化的作用，需要进一步研究阐明。
组成部分之一，与肾小管上皮细胞再生有相似之处。以上研
的持续活化可诱导ＭＤＭ２表达上调，ＭＤＭ２可通过泛素化降 解ｐ５３，解除ｐ５３对细胞周期的阻遏作用，促进细胞再生、增
殖及迁移¨４‘１“。
２调控创面血管新生
创面血管新生是在创面残存血管床的基础上，ＶＥＣ在
多种促血管生成因子刺激下，发生增殖迁移，并建立细胞间
因敲除的小鼠创缘血管化水平较正常小鼠明显降低，且创面
愈合延迟。该研究结果表明，泛素连接酶ＢＡＺＦ可通过降解
ＣＢＦｌ解除Ｎｏｔｃｈ信号对血管生成的静止作用，提示泛素化
４小结
综上所述，泛素化修饰参与了创面愈合过程中的炎症反 应、血管新生、基质重塑和创面再上皮化过程，调控了相关蛋 白在机体内的水平和功能状态。机体内蛋白水平和功能状 态的紊乱与创伤后炎症过度、组织损伤加重、创面难愈、组织
７，
且在含脯氨酰羟化酶结构域的蛋白作用下发生羟化反应，并 通过泛素一蛋白酶体途径降解Ⅲ。。
Ｆｒｅｗ等‘１引的研究表明，Ｓｉａｈ２基因部分敲除的小鼠胚胎
Ｆｂ表达ＨＩＦ一１仅的水平显著下降，由ＨＩＦ一１ａ诱导的血管内
皮生长因子（ＶＥＧＦ）的表达也减少；而对小鼠的Ｓｉａｈ２基因
进行完全敲除，可导致其早期胚胎死亡。进一步研究表明， Ｓｉａｈ２可通过泛素一蛋白酶体途径降解含脯氨酰羟化酶结构 域的蛋白，诱导并稳定ＨＩＦ一１ ０【表达，保证缺氧状态下ＨＩＦ—ｌｄ
活化激酶１，ＴＧＦ－１３活化激酶１再通过磷酸化ＩＫＫｌ３活化
ＮＦ—ＫＢ；
炎症
ＩＫＫ，激活ＮＦ．ＫＢ信号通路¨ｏ。ｘｕ等＂ｏ利用四环素诱导及
ＲＮＡ干扰技术，下调人脐静脉内皮细胞中泛素基因的表达，
从基因水平研究ＩＬ－１１３及ＴＮＦ—Ｃｔ活化ＩＫＫ的机制，证实泛素 创面愈合是机体通过再生、修复等方式弥补损伤所致的 组织缺失以及恢复受损组织结构和功能完整性的过程，该过 程涉及炎症反应、血管新生、细胞增殖、ＥＣＭ沉积、再上皮化 以及基质重塑等多个方面。创面愈合过程中，炎性细胞为创 面再上皮化及肉芽组织形成作准备；表皮ＫＣ、Ｆｂ和血管内 皮细胞（ＶＥＣ）等通过增殖、分化、迁移及分泌ＥＣＭ参与组织 修复，通过分泌蛋白酶催化胶原降解，促进组织重塑。 泛素是真核生物内由７６个氨基酸组成的、高度保守的
ｏｆ
ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ａｎｄ
ｒｅｃｅｎｔ
ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ
ｙｅａｒｓ．
化通过降解ＮＦ—ＫＢ抑制蛋白（ＩＫＢ）活化ＮＦ—ＫＢ，以激活相关 基因转录，调控炎症反应。泛素连接酶ＴＮＦ受体相关因子６
（ＴＲＡＦ６）是一种重要的ＮＦ．ＫＢ调节子，在ＬＰＳ激活ＮＦ—ＫＢ
ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｔｈｅ
【Ａｂ
Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ，ａ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｃｒｉｔｉｃａｌ
发生，影响细胞增殖、凋亡，参与创面愈合与肿瘤发生发展。 在创面愈合早期，炎症反应有利于炎性细胞、炎症介质 等到达组织损伤部位，参与免疫反应，在抵抗病原微生物入 侵的同时，清除变性、坏死的组织，为创面愈合奠定基础。泛 素化可通过激活ＮＦ—ＫＢ信号通路，促进炎症反应的发生。
抑制ＮＦ－ＫＢ活化的机制：Ａ２０ Ｎ端ＤＵＢ结构域可催化 ＴＲＡＦ６和ＲＩＰ的Ｋ６３多聚泛素化链发生去泛素化，Ａ２０ Ｃ端 锌指结构域介导ＲＩＰ发生Ｋ４８多聚泛素化降解，阻断ＮＦ．ＫＢ
机体内多种蛋白的水平及功能状态的变化可影响创面 愈合过程中各种生物学事件的发生发展。泛素化作为常见 的蛋白翻译后修饰手段，既能通过蛋白酶体降解被标记的蛋 白，还能通过改变蛋白在细胞内的功能、定位及稳定性，调控
±堡缝鱼苤查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑垦！！！！旦！！竺！！生坐！翌！！！！！∑！！：！！！堕！：！
１１９・
・综述・
蛋白质泛素化修饰调控创面愈合机制研究进展
吴珊姚敏
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｂｉｑｕｉｔｉ－
ｎａｔｉｏｎ
１调控创面炎症反应
血管生成促进因子和抑制因子协同作用以保持血管新 生平衡。大量研究表明，ＶＥＧＦ信号促进血管新生，Ｎｏｔｃｈ信 号通过降低ＶＥＣ对促血管生长因子的反应性，抑制血管新 生，两者共同调节血管生成的平衡心“２“。Ｏｈｎｕｋｉ等［２ ３］研究 显示，在ＶＥＧＦ—Ａ刺激下人脐静脉内皮细胞中泛素连接酶慢 性Ｂ淋巴细胞白血病／淋巴瘤相关锌指蛋白（ＢＡＺＦ）表达上 调，并进入细胞核，与Ｎｏｔｃｈ信号通路中转录因子Ｃ启动子 结合因子１（ＣＢＦｌ）结合，形成Ｃｕｌｌｉｎ３一ＣＢＦｌ一ＢＡＺＦ复合物， 通过多聚泛素化降解ＣＢＦｌ；小鼠皮肤创伤模型中ＢＡＺＦ基
小分子蛋白质，分子量８．５×１０３，因可与机体内多种蛋白结
化对于ＩＬ一１Ｂ及ＴＮＦ—Ｏｔ诱导ＩＫＫ活化是必需的，ＩＬ一１１３诱导
ＩＫＫ活化需要由Ｕｂｅｌ３催化的ＩＬ一１受体相关激酶发生Ｋ６３
多聚泛素化，而ＴＮＦ—Ｏｔ诱导ＩＫＫ活化则依赖Ｕｂｃ５和凋亡抑 制子１共同催化的受体相互作用蛋白ｌ（ＲＩＰｌ）发生多聚泛
ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ
Ｗｕ Ｓｈａｎ，Ｙａｏ Ｍｉｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆ
组织损伤后即伴随炎症反应发 生，ＮＦ—ＫＢ信号通路是目前较为明 确的炎症相关信号通路。ＮＦ—ＫＢ活
Ｂｕｒｎｓ ａｎｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｔｏｎｇ
Ｐｌａｓｔｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｔｈｉｒｄ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，
这些蛋白所参与的多种信号传导过程。１‘７ｌ。本文根据国内外
现有研究，对蛋白质泛素化修饰调控创面愈合机制研究进展
进行综述。
信号通路中上游信号蛋白ＩＫＫ的活化。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—２５８７．２０１６．０２．０１３
泛素蛋白连接酶鼠双微体２（ＭＤＭ２）是近年来肿瘤发生 及转移领域的研究热点，且ＭＤＭ２在ＮＦ．ＫＢ介导的炎症反应 过程中发挥重要作用。Ｈｅｙｎｅ等¨３。的研究显示，ＭＤＭ２ Ｎ端 的酸性锌指结构域通过与ＮＦ．ＫＢ Ｎ端ｐ６５ ＲｅｌＡ亚基结合，
素化。
在创面愈合中、后期，过度或持续活化的ＮＦ－ＫＢ刺激炎 性细胞、Ｆｂ等产生并释放过多的促炎介质，可引发ＳＩＲＳ甚 至ＭＯＤＳ。ＮＦ—ＫＢ活化后，可诱导具有泛素化及去泛素化双 重活性的蛋白酶Ａ２０的表达。Ｌｅｅ等‘１ ０‘利用Ａ２０基因敲除
小鼠研究Ａ２０对ＴＮＦ诱导的ＮＦ—ＫＢ应答及细胞死亡的调
合并发挥生物学作用而得名。泛素化为需能酶促反应，即在 ＡＴＰ、泛素激活酶Ｅ１、泛素结合酶Ｅ２及泛素连接酶Ｅ３的作 用下，催化底物或这３种酶自身的特异性赖氨酸残基被泛素
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ
Ｆｕｎｄ
ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｎａｔｕｒａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
ｏｆ
的多聚泛素化链的形成，活化ＩＫＢ激酶（ＩＫＫ）的激酶ＴＧＦ一１３
Ｃｈｉｎａ（８１２７２１ １３）
【关键词】泛素化蛋白；伤Ｅｌ愈合；
反应；血管生成；再上皮化 基金项目：国家自然科学基金（８１２７２１１３）
共价修饰。
控，结果显示Ａ２０基因敲除小鼠由于对ＴＮＦ．０【及ＬＰＳ高度 敏感，而因ＭＯＤＳ和恶病质死亡，表明Ａ２０具有通过终止 ＴＮＦ诱导的ＮＦ—ＫＢ应答，限制炎症反应的重要作用。随后， 大量研究证实，Ａ２０基因异常与系统性红斑狼疮、类风湿关 节炎、１型糖尿病及克罗恩病等多种自身免疫性疾病密切相 关…ｊ。以上研究均提示，Ａ２０在限制炎症反应中具有重要 作用。在此基础上，Ｌｉｎ等。１ ２。的研究从分子水平阐明了Ａ２０