DPP4抑制剂的同与异
杰诺维DPP-4抑制剂的同与异-精选文档
内部交流材料
捷诺维(西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶 24小时延长内源性GLP-1活性
糖摄取↑
脂肪
肌肉
葡萄糖依赖性 胰岛素
肠道
释放 肠促胰岛激素 胰 b 细胞 岛 a 细胞 活性GLP-1 和GIP
降血糖
24小时
DPP-4 酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肝脏
糖输出 ↓
西格列汀
8-24h
100mg qd
维格列汀
1.5-4.5h 2-4h(原药) 3-7h(代谢物)
50mg bid
沙格列汀
5mg qd
Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2019.
DPP-4抑制剂选择性 -捷诺维（西格列汀）最高
2019比较分析：捷诺维，选择性最高
内部交流材料
DPP-4抑制剂之间的差异 • 对DPP-4酶的抑制有差异
• 降糖效力比较 • 安全性比较 • 所获殊荣
内部交流材料
DPP-4酶抑制能力 捷诺维（西格列汀）最强效，最持久
2019荟萃比较分析：
DPP-4i 半衰期 剂量 DPP-4酶抑制度 峰值 97%，服药后 24h 抑制>80% 峰值 95%，服药后 12h 抑制>80% 峰值 80%，服药后 24h抑制 70%
捷诺维 对DPP-4酶抑制最强最持久的DPP-4抑制剂
在健康受试者中进行的单次给药研究（n=6）
100
对DPP-4 的抑制, %b
80 60 40 20 0
西格列汀 100 mg qd
捷诺维100mg QD： 24小时持续抑制96%的DPP-4酶
DPP-4抑制剂同与异简版
DPP-4抑制剂的同与异
1.IMS Health, NPA ™Monthly, TRx’s, October 2006 – March 2016.
仅供医学药学专业人士阅读
治疗2型糖尿病的新型药物不断涌现， 21世纪初DPP-4抑制剂类问世
21世纪10年代2 SGLT-2抑制剂类
21世纪初2,3 GLP-1受体激动剂类、
‒ 单药/联合二甲双胍，有效降低HbA1c、FPG、2h-PPG36-37 ‒ 安全性良好，低血糖少，不增加体重38 ‒ 一天一次，用药方便39 ‒ 全球广泛应用，经验丰富1
仅供医学药学专业人士阅读
捷诺维® (西格列汀) 24小时抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性
葡萄糖依赖性
胰岛素
肠道 释放肠促胰岛激素 胰 β细胞 活性GLP-1和GIP 岛 α细胞
24小时5
DPP-4酶
胰高血糖素
葡萄糖依赖性
肌肉 脂肪
糖摄取 ↑
降血糖
肝脏
糖输出 ↓
数分钟内4 GLP-1和GIP失活
1. Ahré n B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372. 2. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441. 3. Duez H, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(7):823-832. 4. Ahré n B. Current Enzyme Inhibition. 2005;1:65-73. 5. Alba M, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507-2514.
Saxagliptin 一次10 200917 200918 201115
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性
5种DPP-4抑制剂分子结构差异及药代动力学特性李春杏;纪立伟【摘要】二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂是近年上市的治疗2型糖尿病的新型口服降糖药,其作用机制独特,以葡萄糖依赖性促进胰岛B细胞分泌胰岛素,同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,可有效降低血糖,减少低血糖发作,同时不增加体重,被临床广泛应用.本文将对常见的5种DPP-4抑制剂的化学结构、亲和力、选择性差异、药代动力学特性及特殊人群用药逐项进行分析,因为尽管都是口服小分子化合物,但其化学结构、对DPP-4的亲和力、选择性、吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性各异,以便为临床合理用药提供参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2019(016)008【总页数】8页(P3-9,16)【关键词】DPP-4抑制剂;化学结构;亲和力;选择性;药代动力学;肾功能不全;肝功能不全【作者】李春杏;纪立伟【作者单位】航天中心医院药剂科,北京 100049;北京医院药学部国家老年医学中心,北京 100730【正文语种】中文【中图分类】R587.1二肽基肽酶-4(DPP-4)也被称之为淋巴细胞表面蛋白CD26，与同源酶DPP-2、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein，FAP)统称为DPP家族，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位。
DPP-4是一种由766个氨基酸组成的跨膜丝氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，可降解各种炎症趋化因子和肽类激素而发挥生物学效应。
DPP-4的主要底物有胰高血糖素样肽-1(Glucagonlike peptide 1, GLP-1)、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、生长素、血管活性多肽及神经肽。
DPP-4抑制剂类药物有哪几种？作用机制是什么？有什么优缺点？
DPP-4抑制剂类药物有哪⼏种？作⽤机制是什么？有什么优缺点？
DPP-4抑制剂是新型降糖药物，这类药物有哪⼏类?作⽤机制是什么?有什么优点和缺点?这
是糖尿病患者应该掌握的。
DPP-4抑制剂类药物的作⽤机制· ⼀种基于肠促胰素机制的新型降糖药物。
· 作⽤机制
通过阻断DPP-4酶的作⽤来增加胰⾼⾎糖素样肽-1(glp -1)、GIP和胰岛素的⽔平，降低胰⾼
⾎糖素的⽔平。
DPP-4抑制剂类药物的常见药物
·
西格列汀
· 沙格列汀
· 维格列汀
· 利格列汀
DPP-4抑制剂类药物的优点
· 疗效显著
· 不影响体重
· ⽆明显胃肠道副作⽤
· 低⾎糖发⽣率低
· 不增加⼼⾎管事件的发⽣率
· 安全性及耐受性⾼
· 对⽼年患者应⽤安全DPP-4抑制剂类药物的缺点
· 有头痛、⿐咽炎、咳嗽、便秘、头晕和增加出汗量等不良反应，但发⽣率很低 · 价格较贵，在我国暂未进⼊医保DPP-4抑制剂类药物⼀览表 。
DPP抑制剂与糖苷酶抑制剂有效性
DPP抑制剂与糖苷酶抑制剂有效性简介DPP-4抑制剂是一种口服治疗2型糖尿病的药物，通过抑制DPP-4酶的活性来提高胰岛素的分泌。
而糖苷酶抑制剂则是另一种主要治疗2型糖尿病的药物，通过阻断肠道糖苷酶的作用降低血糖水平。
这两种药物都是常见的治疗2型糖尿病的药物，其有效性备受关注。
本文将探讨这两种药物的有效性，并且比较它们的优缺点。
DPP-4抑制剂的有效性DPP-4抑制剂作为一种口服药物，其有效性已经得到了大量的研究和证实。
多项研究表明，DPP-4抑制剂能够显著减少血糖水平，并且可以改善糖化血红蛋白水平和胰岛素的敏感性。
同时，这种药物不会导致低血糖症状，且副作用较少。
这些优点使得DPP-4抑制剂成为目前治疗2型糖尿病的一线药物之一。
然而，DPP-4抑制剂并不是万能的。
一些研究表明，DPP-4抑制剂并不能完全满足所有患者的治疗需求。
例如，一些患者可能需要更强力的药物来控制血糖水平。
此外，DPP-4抑制剂对于某些患者可能失效或者不起作用。
因此，有必要探索其他药物的有效性，以便为患者提供更好的治疗选择。
糖苷酶抑制剂的有效性糖苷酶抑制剂是另一种主要用于治疗2型糖尿病的药物。
这种药物通过阻断肠道糖苷酶的作用，减缓碳水化合物的消化和吸收，从而降低血糖水平。
许多研究表明，糖苷酶抑制剂对于2型糖尿病的患者是非常有效的。
其也可以显著地降低糖化血红蛋白水平，减少2型糖尿病相关并发症的发生，并且不会导致低血糖症状的出现。
尽管糖苷酶抑制剂的有效性得到了大量的研究和证实，但是它们也有一些不足之处。
一些研究表明，糖苷酶抑制剂也有可能导致胃肠道不适等不良反应。
此外，一些患者可能不适合使用糖苷酶抑制剂，因为其对于控制血糖水平并不是非常有效。
比较DPP-4抑制剂和糖苷酶抑制剂的优缺点这两种药物都有其优点和缺点。
DPP-4抑制剂的优点包括：•与其他药物相比，其副作用较少。
•药品的口服效果方便，可以提高患者的依从性。
•对于处理糖尿病相关并发症和预防病情进一步恶化有积极作用。
DPP-4抑制剂疗效及安全性分析
2型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常
2500 2000 1500
正常人
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
2500
2000
1500
2型糖尿病患者
GIP (pg/mL) GIP (pg/mL)
1000
1000
500
500
0 0102
60
120
180
时间 (min)
0 01 02
60
120
180
时间 (min)
诺华 EU
勃林格殷格翰 /礼来
USA
武田/ 赛诺菲
JP/USA
DPP-4抑制剂疗效及安全性分析 1. Onglyza, saxagliptin. EPAR summary for the public.
2. Januvia,sitagliptin. EPAR summary for the public. 3. Galvus ,vildagliptin. EPAR summary for the public.
Drucker DJ et al. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705.
2型糖尿病患者肠促胰素效应降低
静脉血糖(mmol/l)
2型糖尿病和健康受试者糖负荷后的反应
口服葡萄糖 (50g)
静注葡萄糖 (variable)
健康受试者N=8)
2型糖尿病患者(N=14)
静脉血糖 (mmol/l)
肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损 因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床意义
DPP-4抑制剂疗效及安全性分析 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
DPP-4抑制剂比较PPT-82.406,022资料
DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同
细胞膜
细胞核
• DPP-4酶有游离、细 胞膜结合2种形式，广 泛分布于平滑肌与内 皮细胞，肾、肺、胰、 等器官和中枢。 • 而DPP-8、9均定位于 胞浆，DPP-8、9 的 生理底物或酶活性作 用 尚待体内研究验证
FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一 Kirby M, et al. Clin Sci (Lond). 2009 ;118(1):31-41.
羟基化物
21
CYP3A4 CYP2C8 氧化物、羟基化 硫酸盐和葡糖苷 酸轭合物 无活性 肾 中等
2 未发现
水解葡糖苷酸轭 合物 无活性 肝 迅速
10 未发现
去甲基化、乙酰 化 无活性 肾 中等
10 CYP3A4
去甲基化
50% 肝肾 迅速
无活性 胆道 在肾脏中清除慢
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648 –658. 2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2012; 51 (8): 501-514
DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除
沙格列汀 2.5 3.1(活性代谢 产物) 西格列汀 维格列汀 阿格列汀 利格列汀
半衰期(h)1
12.4
2-3
12.4-21.4
128-184
肝脏代谢(%) 2
主要CYP异构 体2 主要代谢产物2 与原型相比代谢 产物活性2 主要排泄途径2 相对清除速度2
51 CYP3A4/5
0.7-3
最大药物浓度2
药物曲线下面 积2 生物利用度 (%)2 蛋白结合率 (%)2 分布容积(L)2
DPP4抑制剂-WXY
2. DPP-4抑制剂品种 ：5类DPP-4抑制剂药物的对 比：
3. DPP-4抑制剂作用机制
• 肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的 多肽激素，在人体内主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）。其中，GLP-1的作 用特点包括：①在餐后生成，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌 胰岛素从而降低血糖，不易诱发低血糖；②抑制胰岛α细胞分泌胰高血 糖素；③延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；④降低食欲，减少 食物的摄入；⑤抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险 因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用；⑥在体外可调节胰岛β细 胞再生、增殖和存活。Biblioteka 6.DPP-4抑制剂的不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎、头痛、 上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有 血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、 咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。
总结
• 糖尿病是一种常见疾病，给患者的生活带来很大的影响， 现已成为对人类健 康造成危害较大的主要疾病之一。DPP-4抑制剂的应用给2型糖尿病的治疗带 来新的希望。随着对DPP-4抑制剂的不断认识，研发新的具有较高选择性、 安全性、耐受性、长效性且更加完善的药物，能够更安全有效的治疗糖尿病， 为患者带来健康和希望。
5. DPP-4 抑制剂面临的问题
• 2. 长效性 DPP-4 广泛分布于体内，其抑制剂可能对其他底 物功能造成影响。研究者在早期提出假设：设计药物半衰期 比较短的药物可能减少DPP-4抑制剂在使用过程中出现的不 良反应。但DPP-4抑制剂需要较长的作用时间以便用于降低 餐后血糖，临床试验数据表明长效DPP-4抑制剂具有更好的 临床疗效。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
五种DPP-4i的化学结构
共价键结 合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结 合DPP-4
阿格列汀 嘧啶二酮衍生物
沙格列汀 氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类 底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀 黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性 部位结合发 挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中， 阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶 降 解 体 内 GLP-1 ， 有 效 减 少 GLP-1 的 失 活 ， 使 得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡 萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高 糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹 血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外 数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素 刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖 的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖 的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心 梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，
头痛、上呼吸道感染、低血糖等，低血糖的 发生率比磺脉类低。其他一些很少见的不良 反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升 高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。
EXAMINE
安慰剂 阿格列汀
T2DM 糖化血红蛋白6.5 – 11.0% 18岁 ACS
对心血管病死亡， 心梗，卒中复合终 5380 点无明显不良影响
已完成 2013
TECOS
安慰剂 西格列汀
T2DM 糖化血红蛋白6.5 – 8.0% 50 岁 心血管病
SAVOR (TIMI-53)
安慰剂 沙格列汀
对于那些基线HbA1c较高的患者，DPP-4i的降糖幅度 较大
目前认为DPP-4i并无某一特定药物在降糖方面比其他 药物更具优势
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
不同DPP-4i在肾功能不全患者中的使用
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀
轻度 肾功能不全
不需 调整剂量
不需 调整剂量
不需 调整剂量
不需
不需
调整剂量 调整剂量
中-重度 肾功能不全
减少剂量
减少剂量
减少剂量
减少剂量
不需 调整剂量
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
不同DPP-4i在肝功能不全患者中的使用
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀
轻-中度 肝功能不全
的影响
GLP-1浓度
GLP-1浓度
增加GLP-1浓度
GLP-1浓度
GLP-1浓度
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
不同DPP-4i 的药代动力学
参数
吸收率(%)
西格列汀
>87
维格列汀
85
沙格列汀
>75
tmax(h) CYP代谢
1-4
1-2
2
少量（CYP3A4和少量（约55%经非 CYP2C8） CYP途径水解代谢）
CYP3A4/5
t1/2(h)
8-14
2-3
2.5
肾脏排泄(%)
87(80%原型) 85(21-33%原型) 75(24%原型)
利格列汀
NA 1-3
很少代谢
120 <5
阿格列汀
>75 1-2
很少代谢 21.4
76(95%原型)
肠道排泄(%)
13
15
22
85
13(88%原型）
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
Chen XW, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2015,42(10):999-1024
不同DPP-4i 的药效动力学
参数
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
利格列汀
阿格列汀
治疗剂量
100mg qd
50mg bid
5mg qd
5mg qd
25mg qd
体外DPP4抑制浓度 (nmol/L)
共同点：
降糖效果：DPP-4i有效降低FPG、PPG和A1C，不同种类DPP4i疗效相似
安全性：DPP-4i 不增加低血糖风险，不影响体重，无明显不良 反应
不同点：
不同的DPP-4i 主要是药物化学结构、PK/PD方面的差异
阿格列汀和沙格列汀是目前已经证实对高风险CV患者无明显不 良心血管结局的DPP-4i
• 当二甲双胍或者其他降糖药物单药治疗后，糖化
血红蛋白水平仍未达标， 可联合DPP-4i进行治 疗。
2型糖尿病防治指南2017
• 推荐 DPP-4i 联合基础胰岛素用于 2 型糖尿
病患者的降糖治疗。当使用基础胰岛素进行 治疗，糖化血红蛋白水平仍控制不佳时，可 添加 DPP-4i 进行联合治疗，并根据糖化血 红蛋白水平，调整胰岛素的剂量。
T2DM 糖化血红蛋白 6.5% 40岁 心血管病/心血管危险因素
CAROLINA
格列美脲 利格列汀
T2DM糖化血红蛋白6.5-8.5% 40-85 岁 心血管病/心血管危险因素 糖尿病器官损害终末期
心血管病死亡，心 梗，卒中 ，不稳 14500 定型心绞痛
对心血管病死亡， 心梗，卒中复合终 16492 点无明显不良影响
• 对于 HbA1c>7.5% 的首次治疗患者，推荐
使用复方制剂（DPP-4i 和二甲双胍）进行 起始治疗。
代谢-沙格列汀和阿格列汀
• 沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。
沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制 剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。 因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能 改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。
DPP4抑制剂的同和异
目前临床上使用的DPP-4i
西格列汀
维格列 汀
沙格列汀
利格列汀
阿格列汀
商品名 捷诺维® 佳维乐® 安立泽® 欧唐宁®
尼欣那®
公司
美 上国 市中
国
治疗剂量
默沙东
2006年
2009年 100mg
qd
诺华 —
施贵宝/ 勃林格殷格 阿斯利康 翰/礼来
2009年 2011年
赛诺菲 /武田
基于肠促胰素的治疗药物临床应用
• 推荐 DPP-4i 作为 2 型糖尿病患者的一线治疗
选择之一。二甲双胍被各国指南推荐作为 2 型 糖尿病患者的一线治疗药物。在二甲双胍不耐受 的或存在使用禁忌等情况下，DPP-4i 可以作为 一线的替代治疗药物。DPP-4i 的推荐剂量为说 明书中规定的常规使用剂量。
不同DPP-4i 在中国的适应征
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀
利格列汀
单药治疗
—
单药治疗
单药治疗
—
—
联合MET
联合MET
联合MET
联合MET+SU
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
DPP-4i单药治疗
多项安慰剂对照、双盲、为期24周以上的研究显示 DPP-4i降低HbA1c 0.5%～1.0%，均显著优于对照组
经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 过24小时抑制率
过24小时抑制率 经过24小时抑制率
≥80%
≥80%
≥70%
≥80%
≥80%
对活化的GLP-1浓度 ≥100mg qd, 2倍增加 ≥50mg bid, 3倍增加 ≥2.5mg qd, 1.5-3倍 ≥5mg qd,4倍增加 ≥25mg qd,2-3倍增加
选择性抑制DPP4超 过DPP-8/9的倍数
IC50：19 ＞2600
IC50：62 ＜100
IC50：50 ＜100
IC50: 1 >10000
IC50：24
＞14000
对血浆DPP4 活性功效
在≥100mg qd剂量下 在≥50mg bid剂量下 在≥5mg qd剂量下经 在≥5mg qd剂量下经 在≥25mg qd剂量下
• 对阿格列汀、利格列汀、维格列汀等不同DPP-4抑制剂的临床药代动力学
及药效学探讨显示，不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数存在差异， 阿格列汀治疗可使血浆GLP-1水平升高3-4倍
拟肽类DPP-4抑制剂 非拟肽类DPP-4抑制剂
1.5-2 倍
2-3倍 2倍
2-3倍
3-4倍
沙格列汀 西格列汀 维格列汀 利格列汀 阿格列汀 不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数
不需 调整剂量
不需 调整剂量， 发现肝酶暂
时升高
不需 调整剂量
不需
不需
调整剂量 调整剂量
中-重度 肝功能不全
不推荐
不推荐
不推荐
不推荐
不需 调整剂量
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件