NatCommun：肿瘤产生的代谢物促进癌症相关成纤维细胞活化以驱动转移进展
肝脏类器官研究进展与应用综述
肝脏类器官研究进展与应用综述摘要：肝脏是人体最重要的内脏器官之一，它在人体内承担着多种重要的生理功能，包括代谢调节、解毒排泄、胆汁合成和储存等。
近年来，随着生物医学研究的进展，人们对肝脏类器官的研究越来越深入，并取得了一系列重要的研究成果。
肝脏类器官研究的重点之一是肝脏组织工程。
肝脏组织工程是利用生物材料和细胞等技术手段，研究和构建功能性肝脏组织的过程。
该领域的研究成果对于解决肝脏移植和肝脏疾病治疗等问题具有重要意义。
因此，本文在研究中采取文献综述的研究方法，针对目前肝脏类器官的研究进行情况进行综述，更好的为肝脏疾病的诊断和治疗提供了新的思路关键词：肝脏类器官；研究进展；应用综述一、引言肝脏类器官的研究一直是生物医学领域的热点之一，随着生物技术和生物材料的快速发展，越来越多的研究成果在肝脏类器官研究中涌现出来，目前肝脏组织工程的研究取得了显著进展。
通过使用不同的细胞种子和支架材料，研究人员已经成功地构建了具有功能性的肝脏组织，这些人工肝脏组织具有解毒排泄、代谢调节和胆汁合成等功能，可以作为肝脏移植的替代品，为肝脏疾病的治疗提供新的思路。
部分研究人员通过使用多种细胞种子和支架材料，已经成功构建了具有功能性的人工肝脏组织，并在动物模型中得到了广泛应用。
因此，肝脏类器官的研究进展和应用涉及到肝脏组织工程、肝细胞功能调控和疾病机制研究、肝脏再生和肝癌研究等多个领域，对于解决肝脏疾病和改善患者生活质量具有重要的意义[1]。
二、iPSC分化来源的肝脏类器官iPSC（人工诱导多能干细胞）是一种能够通过重编程成体细胞而得到的多能干细胞，它具有与胚胎干细胞相似的特性[2]。
iPSC可以来源于多种类型的细胞，包括经过重编程的皮肤细胞、血细胞和尿液细胞等，基于iPSC的技术已经被广泛应用于肝脏类器官的研究和再生。
通过将iPSC经过肝细胞分化的特定培养条件，可以将其转化为具有肝细胞特征的细胞，这些iPSC来源的肝细胞能够表达肝脏特异性的标志物和功能蛋白，并且具有肝细胞的代谢、解毒和合成功能[3]。
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致克隆性异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块.过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程.恶性肿瘤的病因〔尚未完全了解〕,1.环境因素：化学,物理,生物因素2.机体因素化学致癌化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质,称为化学致癌物〔chemical carcinogen〕.目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种,其中有些可能和人类肿瘤的形成有关分类：1.作用分式：直接致癌物,间接致癌物,促癌物2.与肿瘤的关系：肯定致癌物,可疑致癌物,潜在致癌物⏹ 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用,诱导细胞癌变的化学物质.⏹ 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化,变成具有致癌作用的化学物质⏹ 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质⏹ 4.肯定致癌物〔defined carcinogen〕经流行病学调查确定,临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用,其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物.⏹ 5.可疑致癌物〔suspected carcinogen〕具有体外转化能力,而且接触时间和发病率相关,动物致癌实验阳性,结果不恒定,且缺乏流行病学方面的证据.⏹ 6.潜在致癌物〔potential carcinogen〕是在动物实验中可获得某些阳性结果,但在人群##无资料证明对人具有致癌性的物质.１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活,抑癌基因失活.１、累积作用:<summation effect>是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体,其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:<synergistiic effect>机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和常见的化学致癌物：多环芳香烃类,芳香胺与偶氮染料,亚硝胺类化学致癌例子.苯胺染料：膀胱癌,烟草：肺癌,黄曲霉素：肝癌物理致癌1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素3.紫外线：皮肤癌,着色性干皮病病毒致癌1/3为DNA病毒,2/3为RNA病毒⏹一、乳头状瘤病毒与宫颈癌〔HPV〕⏹二、乙型肝炎病毒与肝癌〔HBV〕⏹三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤〔EBV〕⏹四、HTLV与人类T细胞白血病〔HTLV〕致瘤性DNA病毒１、共同特征：〔１〕致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段,瘤基因整合在宿主DNA上.〔２〕在宿主DNA上的定位具有选择性.〔３〕病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期、与抑癌基因相互作用.感染致瘤性DNA病毒后宿主细胞的分类：（１）允许性细胞：DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡. （２）非允许性细胞：指当病毒感染与其无关的种属细胞时,病毒复制的效率很低,甚至不能复制.致瘤性RNA病毒分类.根据病毒形态：A,B,C,D型根据基因组是否完整：缺陷型,非缺陷型致瘤病毒致瘤分子机制：１、病毒编码产物模拟细胞内分子信号２、病毒编码产物激活细胞信号传导途径３、病毒编码产物对细胞周期的干预调节肿瘤发病的分子基础：细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控恶性肿瘤发病的分子过程：获得性DNA损伤因素〔化学物质、电离辐射、病毒〕—细胞DNA损伤—体细胞基因异常—促生长癌基因激活,调控细胞凋亡基因异常,肿瘤抑制基因失活—正常调控蛋白丧失,异常基因蛋白表达—恶性肿瘤形成原癌基因：是细胞中固有的基因,正常下参与细胞增殖与分化的调控,当基因的功能、结构发生变异,并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候,称为癌基因原癌基因的活化1.点突变：H-Ras基因第12位密码子:GGC 变为GTC检测方法：限制性内切酶长度多态性<RFLP>、单链构象多态性<SSCP>、寡核苷酸探针杂交和PCR直接测序等技术.2.基因扩增3.染色体易位,基因重排4.癌基因甲基化改变：某些癌基因<H-ras、c-Myc>低甲基化和抑癌基因<Rb、p16>的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征抑癌基因：正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因,能抑制细胞生长,其功能丧失则可促进细胞恶性转化.Rb基因：最早发现的肿瘤抑制基因P53基因：研究得最多的抑癌基因,功能是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡细胞周期与肿瘤癌基因、抑癌基因突变—细胞周期失控—失控性生长〔以增殖过多、凋亡过少为主要形式〕—肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡调控机制失常—凋亡受阻,增殖加强—肿瘤凋亡：又称之程序性细胞死亡,是细胞死亡的一种方式,是生理性调节过程,受多种因素调控凋亡的特征性形态学改变：核固缩、核碎裂、DNA断裂等,但细胞器完整,周围无炎症反应凋亡调节基因：调节细胞进入程序性死亡的基因与其产物称为凋亡调节基因bcl-2蛋白抑制细胞凋亡,bax蛋白则促进细胞凋亡DNA修复基因：即对DNA损伤有修复作用的基因,基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤,间接影响细胞增殖与存活.端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体,能维持染色体的稳定性和完整性,在细胞增殖和分化中发挥作用.细胞有丝分裂时,染色体末端的端粒丢失,随细胞分裂次数增加,端粒逐步缩短,当缩短至某一长度时,失去了染色体免受重组和降解的保护,细胞停止分裂,导致细胞衰老和死亡.端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体,激活的端粒酶能以自身的RNA为模板,合成端粒DNA重复序列,使其连接于染色体端粒末端,稳定端粒长度,维持细胞的无限增殖能力.恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高.机体免疫与肿瘤肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,肿瘤细胞的漏逸--肿瘤细胞迅速生长,超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生,致使宿主不能有效地清除大量的肿瘤细胞恶性肿瘤的特点：分裂快,永生化,无限增殖,侵袭,转移肿瘤的生长1.生长速度：取决于分化程度,良性慢,恶性快2.生长方式：a.膨胀性生长：大多数良性肿瘤的生长方式B．外生性生长：与部位有关,良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长,但恶性肿瘤会外生加浸润,可形成溃疡.C．浸润性生长：大多数恶性肿瘤的生长方式细胞永生化：是指体外培养的细胞经过自发的或受外界因素的影响从增殖衰老危机中逃离, 从而具有无限增殖能力的过程.了解细胞永生化的意义：了解细胞增殖与衰老分子机制与保存一些重要疑难病例的样本.为我们提供更多的细胞资源.为治疗肿瘤、控制肿瘤细胞的增殖以与器官移植的研究奠定了坚实的基础.肿瘤的扩散：恶性肿瘤的重要特征之一1.直接蔓延：随着肿瘤不断长大,瘤细胞可连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏临近正常组织或器官继续生长,称直接蔓延2.转移：是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,迁徙到他处继续生长,形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤,这个过程称为转移.方式：血道转移,淋巴道转移,种植性转移淋巴道转移是癌最常见的转移途径,血道转移是肉瘤最常见的转移途径肿瘤转移的基本过程早期原发癌生长：在原发肿瘤生长早期,肿瘤细胞生长所需的养料是通过临近组织器官微环境渗透提供,这足以使微小原发肿瘤生长和扩展.肿瘤血管形成：当肿瘤直径达到或超过1—2mm时,经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长.此时,向肿瘤提供养料的血管逐步形成.这种由宿主组织血循环形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织,整个形成过程是在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控进行的.肿瘤细胞脱落并侵入基质：部分肿瘤细胞能分泌一种物质,使黏附因子的表达受到抑制,从而增加肿瘤细胞运动能力,使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞.这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶,可以破坏细胞外基质,从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障.进入脉管系统：肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关,而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件.癌栓形成：进入血循环的肿瘤细胞再运送过程中大多数都被杀死破坏,只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来.继发组织器官定位生长：在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时,通过黏附作用特异性地锚定在毛细血管壁上,并穿透管壁逸出血管进入周围组织.转移癌继续扩散：当转移灶直径超过1—2mm时,新生毛细血管形成并与肿瘤连通.肿瘤细胞通过上述相同机制,可以形成新的转移癌灶.肿瘤的转移的器官选择性肿瘤转移的倾向性：从乳腺、肺、肾—到骨从前列腺、宫颈癌—到骨盆、腰椎从甲状腺—到颈椎从乳腺、胃肠道—到区域淋巴结从胃肠道、胰腺—到肝和腹腔转移从乳腺—到肝、肺、骨、肾上腺从胃—到卵巢从小细胞肺癌、肺腺癌—到脑、骨、肾上腺从颅内肿瘤—到很少转移颅外肿瘤转移的分子生物学基础1．粘附分子与肿瘤转移：肿瘤侵袭的第一步肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离,本质是肿瘤细胞间黏附因子的损失所致2．血管生成和肿瘤转移：肿瘤本身能诱导血管的形成,肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长和移行.肿瘤血管生成的调节：血管内皮基质膜溶解,内皮细胞向肿瘤组织迁移,内皮细胞在迁移前沿增殖,内皮细胞管道化,分支形成血管环,形成新的基底膜3．纤维蛋白溶解酶与其调节因子：纤维蛋白溶解酶激活因子〔PA〕在肿瘤转移过程中如肿瘤血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中起重要的正调节作用.PAI起负调节作用.肿瘤细胞从发生到转移需要具备的条件：生长增殖,转移潜能,免疫脱逸参与控制转移的免疫细胞主要有：NK细胞巨噬细胞T细胞阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向一肿瘤转移的基因治疗二血管形成抑制剂与抗肿瘤转移三细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤转移四基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移干细胞和肿瘤干细胞干细胞：来源于胚胎和成体的细胞,在一定条件下具有自我更新和分化潜能,具有分化形成至少一种特定细胞类型的特性.<1>胚胎干细胞：指胚胎早期的干细胞.这类干细胞分化潜能宽,具有分化为机体任何组织细胞的能力.如囊胚期内细胞团的细胞.<2>成体干细胞：指成体各组织器官中的干细胞,成体干细胞具有自我更新能力,但分化潜能窄,只能分化为相应<或相邻>组织器官组成的细胞.如神经干细胞,表皮干细胞.干细胞类型：全能干细胞,多能干细胞,专能干细胞1．全能性干细胞<胚胎干细胞>：具有形成完整个体的分化潜能.2.多能干细胞：具有分化出多种细胞组织的潜能,但失去了发育成完整个体的能力. 3．专能性干细胞<成体干细胞>：这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化.研究干细胞的科学意义1．细胞治疗.干细胞可恢复因重大疾病而损害的细胞,这是干细胞潜在的最大优势.由于丧失正常细胞功能的疾病都可以通过移植由胚胎干细胞分化来的特异组织细胞来治疗.2．基因治疗.即通过胚胎干细胞和基因工程技术,矫正缺陷基因.因干细胞能自我复制更新,是基因治疗的理想靶细胞.将治疗基因整合到干细胞,再将干细胞移植入人体中,能够持久地发挥作用肿瘤干细胞：在肿瘤中的一小部分具有无限增值能力,并形成肿瘤能力的细胞,也称癌干细胞,肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占的比例很少肿瘤干细胞的特点：自我更新性,高致瘤性,分化潜能,耐药性针对肿瘤干细胞进行治疗：1.抑制肿瘤干细胞信号通路和相关酶的活性,削弱增殖能力.2.诱导肿瘤干细胞分化,消耗其分裂潜能,达到抑制肿瘤发展的目的.3. 破坏为肿瘤干细胞提供养分和保护的微环境,抑制增殖和成瘤的能力.4．用靶向性病毒载体携带促凋亡基因诱导肿瘤干细胞进入凋亡程序,达到清除目的.5.抑制抗性相关蛋白的表达,增加对放疗和化疗的敏感性,提高放化疗的有效率.。
热点解读：肿瘤相关RNA甲基化经典套路，能发12分！
热点解读：肿瘤相关RNA甲基化经典套路，能发12分！RNA甲基化近来很受高分期刊的亲睐，让我们一起看看近日中山大学药学院王红胜课题组在Nature Communications杂志发表的文章RNA m6A methylation regulates the epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail的研究思路。
文章主要发现肿瘤细胞上皮间质化（EMT）过程中mRNA的m6A显著上调，其可通过促进EMT关键转录因子Snail的翻译从而促进肿瘤EMT及侵袭转移。
文中图片及数据均来源于Lin X, Chai G, Wu Y, et al. RNA m6A methylation regulates the epithelial mesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail. Nat Commun. 2019;10(1):2065. Published 2019 May 6. doi:10.1038/s41467-019-09865-9.（篇幅较长，耐心读，一定受益匪浅）文章的主要内容为：与对照细胞相比，在肿瘤细胞EMT过程中，mRNAs的m6A修饰增加。
敲低甲基转移酶METTL3的表达或过表达ALKBH5可以抑制癌细胞迁移、侵袭和EMT。
m6A-seq和功能实验显示，Snail的表达受m6A动态调节，并且过表达Snail能逆转METTL3缺失导致的细胞EMT抑制。
另外，Snail mRNA的CDS区而非3’UTR区的m6A修饰。
功能研究摆明，Snail的CDS区域中的m6A 可以通过与YTHDF1和eEF-2的相互作用而触发其翻译延伸。
临床数据显示，肿瘤组织内含有与癌旁组织相比， METTL3和YTHDF1的表达量更高，这导致肝癌患者的预后更差。
tuftsin及其衍生物T肽的抗癌作用研究进展
tuftsin及其衍生物T肽的抗癌作用研究进展安映红;袁守军【摘要】tuftsin,a physiologically active peptide,can promote phagocytosis,basically stimulates the macrophages or neutro-phils and improve their phagocytotic function.tuftsin can not di-rectly kill tumor cells.Due to its short structure and the charac-teristics of being susceptible to hydrolysis,it is difficult for tuft-sin to be made into medicine and applied clinically.However, derivatives of tuftsin-series and combination of tuftsin with other drugs can greatly enhance the cytotoxic effect on tumor cells of tuftsin.It has a broad prospect of research,especially deriva-tive-TP has a significant anti-tumor effect.Its mechanism is clear and its is expected to become a new type of anti-tumor bio-logical response regulator.%tuftsin是机体脾脏产生的一段生理活性肽，其基本功能是刺激巨噬细胞和粒细胞，提高促吞噬的能力；其对肿瘤细胞并没有直接杀伤效应，但可以通过增强效应细胞的细胞毒功能杀伤肿瘤细胞，在抗感染和抗肿瘤方面具有不可替代的作用。
特殊毒性试验
三、人群流行病学调查
➢ 动物致癌试验，根据阳性结果 检出潜在的人类致癌物
➢ 描述流行病学调查或临床观察 发现怀疑人类致癌物
➢ 病例-对照研究 ➢ 队列研究
四、致癌作用模型
转基因动物 (transgenic animal)
借助基因工程技术将确定的外源基因通 过生殖细胞或早期胚胎导入动物个体的染色 体上，在其基因组内稳定地整合经导入的外 源基因，并能遗传给后代的一类动物
化学、物理或生物等致癌因素作用于细胞 后，引起原癌基因突变使之激活，转变成癌 基因后才会导致细胞癌变
2．抑癌基因 (anti-oncogene)
正常细胞分裂生长的负性调节因子， 其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂 活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)
致癌毒性试验
肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞 受致癌因素作用后发ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ恶性转化和克隆性增生 所形成的新生物
良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的 界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”， 对机体破坏较小
恶性肿瘤：癌和肉瘤
癌(carcinoma)：由上皮细胞来源的恶性肿瘤
肉瘤(sarcoma)：由间质细胞来源的恶性肿瘤
第三节
观察化学毒物致癌作用的 基本方法
化学致癌物的判别
➢ 人群流行病学调查：两项以上由不同 研究者在不同地点、不同对象中以不同 调查方法获得的结论相符的证据；
➢ 动物实验证据：两项按现行常规设计 进行，符合GLP（good laboratory practice），在不同物种动物中所得结果 一致的动物致癌物鉴定资料。
1-肿瘤学题库及答案汇总(完整版)
I7中山大学肿瘤学硕士复试试题一. 名词解释1.直接致癌物：这类化学物质进入体内后能与体内细胞互相作用，不需要经过代谢就能诱导正常细胞癌变的化学物质。
2.间接致癌物：这类化学物质进入人体后需要经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。
3.转移（metastasis）：肿瘤细胞脱离原发瘤，沿淋巴管，血管，体腔到达与原发瘤不相连的部位，并继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤。
4.信号传导（singal transduction）：细胞外因子通过与受体（膜受体或核受体）结合，所引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程。
5.动脉栓塞治疗（transcatheter arterial chemoembolization）：经导管将化疗药物和栓塞剂通过肿瘤供血动脉注入肿瘤组织中，化疗药物可以以较长时间较高浓度停留于肿瘤组织中，在杀伤肿瘤细胞的同时栓塞肿瘤血管可促使肿瘤细胞坏死，并且可降低体循环的药物浓度，减轻全身化疗毒性作用，达到更好的治疗效果。
6.肿瘤多学科综合治疗(multidisciplinary synthetic therapy)：根据病人的身心状况，肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围和发展趋势，结合细胞分子生物学的改变，有计划、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。
7.抑癌基因（tumor suppressor gene, recessive oncogene, antioncogene, tumorsusceptibility gene）：通过纯和缺失或失活而引起恶性转化的基因。
8.反义核酸技术：一种能够有效调节细胞中基因表达的手段，其基本原理是根据核酸碱基互补配对的规律设计出能与靶基因特定区域结合的DNA或RNA，从而影响靶基因的表达，抑制其功能。
肿瘤微环境的研究和治疗
肿瘤微环境的研究和治疗肿瘤微环境（TME）是指包括肿瘤细胞、免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等组成的体内和肿瘤细胞之间的相互作用网络。
近年来，越来越多的研究表明，TME对肿瘤的发生、发展和转移起着至关重要的作用，因此从TME角度出发的肿瘤治疗已经成为了热点研究领域。
1. TME对肿瘤的影响现代医学认为，肿瘤并非单一的病因，而是由于多种因素的相互作用所导致的疾病。
TME作为其中一个重要因素，它直接或间接地影响着肿瘤的生长、浸润和扩散。
1.1 TME对肿瘤生长的影响TME中的成纤维细胞可以通过分泌胶原蛋白、纤维连接蛋白等蛋白质促进肿瘤细胞的生长和增殖。
同时，TME中的免疫细胞也可以通过分泌生长因子如VEGF、PDGF等来刺激肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，TME中的基质可以为肿瘤细胞提供良好的环境，包括高氧、高营养和高生长因子浓度等。
1.2 TME对肿瘤浸润和转移的影响TME中的免疫细胞既可以抵御肿瘤细胞的入侵和扩散，也可以促进肿瘤细胞的转移。
其中，肿瘤相关巨噬细胞和T细胞可以通过释放细胞因子、酶类等物质刺激肿瘤细胞的入侵和浸润。
同时，TME中的成纤维细胞和内皮细胞也可以通过提高肿瘤细胞的浸润活力和活性来促进肿瘤细胞的转移。
2. TME治疗的研究现状随着TME的重要性逐渐被认识，越来越多的研究者开始从TME角度出发，研发肿瘤新治疗药物。
2.1 免疫治疗免疫治疗是近年来肿瘤治疗的一大突破，它通过激活肿瘤患者的免疫系统来杀死肿瘤细胞。
免疫治疗最初主要针对CTLA-4、PD-1及PD-L1等多种免疫逃逸抑制信号通路进行干预，通过激活T细胞、NK细胞等免疫细胞来抵御肿瘤细胞的发展和转移。
目前，免疫治疗已经成为了多种恶性肿瘤治疗中的重要手段。
2.2 靶向治疗靶向治疗是一种利用小分子靶向抑制剂、单克隆抗体、肽类抑制剂、RNAi等药物作用于靶点分子上，从而干扰肿瘤细胞生长和浸润的新型治疗方法。
靶向治疗主要靶向的是肿瘤细胞表面的受体、信号传递通路、免疫调节分子等，以有效地削弱肿瘤细胞的生长能力。
《外泌体：基础与临床》随笔
《外泌体：基础与临床》阅读札记目录一、外泌体的基本概念与特性 (2)1.1 外泌体的定义 (3)1.2 外泌体的组成与结构 (3)1.3 外泌体的来源与分类 (4)二、外泌体的生物学功能 (6)2.1 信号传导与调控 (7)2.2 细胞间通讯 (8)2.3 免疫应答与调节 (9)2.4 代谢与疾病发生 (11)三、外泌体在疾病中的作用机制 (12)3.1 肿瘤发生与发展 (13)3.2 炎症性疾病 (15)3.3 代谢性疾病 (16)3.4 神经系统疾病 (17)四、外泌体的检测技术与应用 (18)4.1 外泌体的分离与富集技术 (20)4.2 外泌体的定量与定性分析方法 (21)4.3 外泌体在临床诊断与治疗中的应用 (23)五、外泌体的治疗策略与前景展望 (24)5.1 基于外泌体的基因治疗 (25)5.2 基于外泌体的免疫治疗 (27)5.3 基于外泌体的药物递送系统 (28)5.4 外泌体治疗的未来发展趋势 (29)六、结语 (30)6.1 对外泌体研究的总结 (32)6.2 对外泌体应用的展望 (33)一、外泌体的基本概念与特性这个在细胞间传递信息的神秘小囊泡，近年来成为了生物医学研究的热点。
它们并非单一的细胞器，而是由多种细胞类型分泌的各种大小不一的膜结合囊泡。
这些微小颗粒在血液、唾液、尿液等体液中广泛存在，携带了来自母细胞的秘密信息。
外泌体的基本特性是其表面标志物，如CDCDCD81等，这些标志物使它们能够在血液等体液中特异性地被检测出来。
更重要的是，外泌体内部含有多种蛋白质、脂质和核酸，这些内含物赋予了它们强大的功能多样性。
它们可以作为信号分子，在细胞间进行信息传递；也可以作为载体，运输各种生物活性物质，如mRNA、miRNA等，参与基因表达的调控。
更为引人注目的是，外泌体在疾病诊断和治疗中展现出了巨大的潜力。
由于其特殊的组成和功能，外泌体能够反映人体的健康状态，为疾病的早期诊断提供了可能。
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NatCommun：肿瘤产生的代谢物促进癌症相关成纤维细胞活
化以驱动转移进展
衰老过程中发生的全身代谢变化和肿瘤、其间质及其通讯的局部代谢变化共同建立了一个独特的肿瘤微环境(TME)，从而促进了癌症的进展。
该研究发现甲基丙二酸(MMA)是一种老化增加的癌代谢物，也是由侵袭性癌细胞产生的，它激活TME中的成纤维细胞，它们相互分泌负载IL-6的细胞外囊泡(EV)，从而驱动癌症进展、耐药性和转移。
由于活性氧(ROS)的产生和经典/非经典TGFβ信号通路的激活，癌症相关成纤维细胞(CAF)释放的EV货物被修饰。
EV相关的IL-6作为基质肿瘤信使发挥作用，激活肿瘤细胞中的JAK/STAT3和TGFβ信号通路并促进促攻击行为。
转移导致大多数实体瘤癌患者死亡，包括癌症死亡的主要原因肺癌、和黑色素瘤，其中转移性疾病患者的5年生存率<15%。
作为老龄化问题，转移是60-79岁人群的头号死因，是指导干预措施以提高癌症存活率和延长整体寿命的直接途径。
为此，许多研究工作继续集中在癌细胞内促进转移过程的突变、表观遗传和代谢组学变化。
在这个领域，研究发现甲基丙二酸(MMA)是丙酸盐代谢的副产品，它在老年人的血清中增加，并有助于肿瘤细胞获得攻击性特性，从而揭示了老年与阴性癌症结果之间联系的系统性原因。
除了循环MMA的年龄依赖性增加外，还证明了肿瘤细胞失调丙酸代谢以增加局部MMA积累，以自分泌方式推动癌症进展。
考虑到MMA在衰老的身体和局部通过肿瘤产生增加，下一个问题是这些局部高浓度的MMA如何以旁分泌方式发挥作用。
肿瘤微环境(TME)对转移进展的影响与该途径密不可分。
在异质和动态的TME网络中，激素、酶、生长因子、细胞因子和代谢物等分泌因子的交换都促进了肿瘤和基质之间的协同致瘤和转移过程。
癌症相关成纤维细胞(CAF)是形成有利于癌症进展的TME的关键参与者。
除了细胞外基质(ECM)沉积和重塑外，CAF还分泌影响肿瘤细胞以及其他基质成分的行为和功能的细胞因子、生长因子和代谢物。
这些分泌分子的浓度、组合和功效可以通过它们通过细胞外囊泡
(EV)的传递来具体调节，尽管控制这些参数的机制尚不完全清楚。
在肿瘤细胞中，CAF分泌的信使通过多种潜在过程影响肿瘤生长、转移和耐药性，包括抑制细胞凋亡途径、诱导干性程序或上皮间质转化(EMT)。
上皮样肿瘤细胞通过EMT获得的许多特征增强了其周围ECM 的成功重塑，支持通过组织的侵袭，并促进通过内皮屏障进入血流。
这得到了组织病理学研究的支持，这些研究表明肿瘤侵袭性前沿的细胞表现出EMT表型。
MMA激活成纤维细胞并诱导其与EV相关的IL-6分泌，从而驱动肿瘤细胞中的转移性重编程。
该研究表明MMA在TME中随着年龄的增长和肿瘤的产生而增加，激活基质成纤维细胞生成CAF并诱导分泌表型。
反过来，由MMA诱导的CAF分泌的EV含有IL-6和其他因子，促进肿瘤细胞中的EMT，促进获得包括耐药性和增加的转移形成在内的侵袭性特征。
该研究结果定义了MMA在CAF激活以驱动转移重编程中的作用，揭示了在衰老、肿瘤微环境和转移的关系中靶向MMA 的潜在治疗途径。
参考文献：Li Z, Low V, Luga V, Sun J, Earlie E, Parang B, Shobana Ganesh K, Cho S, Endress J, Schild T, Hu M, Lyden D, Jin W, Guo C, Dephoure N, Cantley LC, Laughney AM, Blenis J. Tumor-produced and aging-associated oncometabolite methylmalonic acid promotes cancer-associated fibroblast activation to drive metastatic progression. Nat Commun. 2022 Oct 20;13(1):6239. doi: 10.1038/s41467-022-33862-0. PMID: 36266345; PMCID: PMC9584945.。