抗菌药物概论
代谢途径
磺胺类
四环素类
某些广谱青霉
素类及头孢类
09:46
耐药方式
18
抗菌药的应用原则
1. 严格按适应症选药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。 此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能， 感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生 耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因 素综合考虑。
09:46
09:46
7
抗菌药的作用机制
1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞膜的通透性 3.抑制蛋白合成 4.影响叶酸代谢及核酸合成
09:46
8
1.抑制细菌细胞壁合成
胞浆
N乙 酰 胞 壁 酸 环 磷 丝 霉 氨 素 酸 N09:46
胞浆膜
乙 乙 酰+ 酰 胞 葡 壁 萄 酸 糖 五 胺 肽 N双 糖 五 肽
胞浆膜外 双 糖 十 肽 双 糖 十 肽 交 叉 联 接
×
N乙 酰 胞 壁 酸 五 肽
×
×
×
β-
万 古 霉 素
内 酰 胺 类
9
2.影响胞浆膜（ 细胞膜）的通透性
多烯类: 真菌胞浆膜中的麦角固醇结合 多粘菌素: 细菌胞浆膜中的磷脂结合
09:46
10
3.抑制蛋白质合成
细菌核糖体为70s，由30s和50s亚基组成； 哺乳动物细胞核糖体为80s,由40s和60s亚 基组成 1.影响全过程 氨基糖苷类 2.与30S亚基结合 四环素类 3.与50S亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环
第三十三章
抗菌药物概论
09:46 1
第一节化学治疗学
化学治疗：对微生物感染、寄生虫病及恶性肿 瘤的药物治疗 化疗药物 抗病原微生物药、抗寄生虫药、 抗恶性肿瘤药 化疗指数 评价化疗药物安全性的指标，通 常用LD50/ED50或LD5/ED95 化疗指数大，药物毒性低而疗效高
09:46
2
病 原 体
2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态 与功能 3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶 蛋白
改变代谢途径
磺胺耐药菌直接利用外源性叶酸或二氢叶 酸合成酶
09:46 17
•-内酰胺酶 •氨基糖苷类钝化酶 •氯霉素乙酰转移酶
病原菌
灭活酶
抗菌药物
改变靶位结构 胞浆膜通透性
链霉素 利福霉素类 青霉素G 氨基糖苷类
19
防止药物的不合理应用 （1）病毒感染 （2）病因或发热原因不明 （3）避免局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）避免常规性使用广谱抗菌药或新上市的 药物
09:46 20
（1）肾功能减退
肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且 对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及 氨基苷类等。 （2）肝功能减退 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、 利福平、四环素类等。 （3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药 物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、 氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、 依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺 胺类
病原微生物（细菌、 真菌、病毒、螺旋体、 衣原体、支原体、立 克次体等） 寄生虫 恶性肿瘤细胞
抗微生物药
抗寄生虫药
抗肿瘤药
09:46
3
常见病原体种属
G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球 菌 G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉 杆菌 G-杆菌：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、 副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏 菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱 杆菌；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属（绿脓杆菌）、布 鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属 G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌， 分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌 螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 支原体 衣原体
如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部 类、Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。 真菌，前者用量可减少，从而减少毒性 联合用药可获得协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗 反应； ⑤ 临床感染一般用二药联用即 （Ⅰ+Ⅲ） 、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或 可，常不必要三药联用或四药联用。 相加（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。
09:46
23
09:46 4
机体
化疗药
耐药性
病原体
抗菌作用
宿主、化疗药与病原体间的相互作用
09:46 5
第二节抗菌药概述
基本概念
抗菌药 一类能抑制或杀死病原体、用于防 止感染性疾病的药物 抗生素、人工合成抗菌药 抗生素 某些微生物产生的、具有抑制或杀 灭其他微生物的物质 天然、人工半合成的抗生素 抗菌谱 抗菌药的抗菌范围 广谱抗菌药 四环素、氯霉素 窄谱抗菌药 异烟肼
2. 获得耐药性
耐药基因后天获得
09:46
15
耐药性的产生机制
产生灭活酶 -内酰胺酶
分水解酶和钝化酶（合成酶）
青霉素酶 头孢菌素酶
氨基糖苷类钝化酶
氯霉素乙酰转移酶
细菌跑浆膜通透性发生改变
革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小
09:46 16
改变靶位的结构
1.改变靶蛋白结构，降低与抗菌药的亲和力
6
09:46
抗菌活性 抑制或杀灭微生物的能力 最低抑菌浓度 药物可抑制培养基内细菌生长的 最低浓度 最低杀菌浓度 药物杀死细菌所需的最低浓度 抑菌药 在体外培养基中能抑制病原微生物生 长繁殖而不引起细菌死亡。如:四环素、红霉素 杀菌药 对病原菌有杀灭作用的药物。如：青 霉素类、氨基糖苷类 抗生素后效应（PAE） 抗生素发挥完抗菌作用 后，抗生素低于最低抑菌浓度或被消除后，细菌 生长仍受持续抑制的效应
09:46 21
2.药物的用法、用量与疗程 剂量要适当，疗程应足够。 3、药物的预防性应用
09:46
22
4、抗菌药的联合应用
优点：①发挥药物的协同抗菌作用以 联合用药的指征：①病因未明的严重感 提高疗效；②延迟或减少耐药菌的出 抗菌药物依其作用性质可分为四大类： 染；②单一抗菌药物不能控制的严重或 Ⅰ类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢 现；③对混合感染或不能作细菌学诊 混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性 菌素类等；Ⅱ类为静止期杀菌，如氨基 断的病例，联合用药可扩大抗菌范围； 心内膜炎、败血症； ③长期用药细菌 甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁 ④联合用药可减少个别药剂量，从而 有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路 殖期细菌均有杀灭作用；Ⅲ类为速效抑 减少毒副反应。 感染等； ④ 用以减少药物毒性反应， 菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯
（多粘菌素、制霉菌 素、两性霉素B）
中介体
（青霉素、头孢菌素）
抑制DNA合成
（喹诺酮类）
蛋白质 影响叶酸合成
（磺胺类）
影响RNA合成
影响蛋白质合成
（利福霉素类）
（氨基苷类、四环素 类、氯霉素、红霉素）
细菌的耐药性
1.固有耐药性
天然耐药性，基于药物作用机制，染 色体介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林
内酯类
09:46 11
4. 抗叶酸代谢
甲氧苄啶 二氢叶酸 合成酶 二氢叶酸 还原酶
PABA
磺胺类
09:46
二 蛋白质
12
5. 抑制核酸合成
喹诺酮类 抑制DNA回旋酶，DNA降解 利福平 与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成
09:46
13
影响胞浆膜通透性
抑制细胞壁合成
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抗菌药物概论
耐药性
肠道阴性杆菌—青霉素G
铜绿假单胞菌-多数
获得（常见）
3.耐药的机制 ①产生灭活酶：β-内酰胺酶；钝化酶；氯霉素乙酰转移酶；
酯酶；核苷转移酶（林可霉素）
②靶位改变： 肺炎链球菌-青霉素；MRSA；
肠球菌-β-内酰胺类
③改变外膜的通透性： β-内酰胺类；喹诺酮类；
铜绿假单胞菌-亚胺培南
④影响主动流出系统： 转运子-附加蛋白-外膜蛋白
物的抗菌范围
异烟肼－结核杆菌
窄谱抗菌药：指仅对一种细菌或局限于某属细菌 有抗菌作用的药物
广谱抗菌药：指对多种病原微生物有效的抗菌药
抗菌活性 药物抑制或杀灭病原微生物的能力 抑菌药：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用
的药物（磺胺类）
最低抑菌浓度：在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内
病原菌生长的最低药物浓度MIC
4.耐药基因的转移方式 ①突变：对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因
发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与
②转导： 转相导应由的噬药菌物体结完合成或，结由合于能噬力菌降体低的蛋白外壳上
掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受
③转化：敏基感因细，菌则将新环感境染中的的细有菌利将D获NA得掺耐进药敏，感并细将菌此的特
4.影响核酸及叶酸代谢 喹诺酮类－抑制DNA回旋酶-抑制DNA的复制 利福平－抑制DNA依赖的RNA多聚酶—mRNA 的合成 磺胺类－四氢叶酸
蝶啶+对氨苯甲酸
二氢蝶酸+谷氨酸
→二氢叶酸
四氢叶酸
第三节 细菌的耐药性
1.细菌耐药性的产生
细菌产生对抗生素不敏感的现象，自身生存过程
2.耐药性的种类
固有－氨基糖苷类－氧－厌氧菌
第三十八章抗菌药物概论
氨基糖苷类。
（3）抗代谢类 磺胺类。
（4）影响胞浆膜通透性 多黏菌素，制霉菌素，两性霉素B。
第一节
抗菌药物的常用术语 一、抗菌药
对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物即为抗菌 药，常用的抗菌药有三类。 1. 抗生素：指微生物在生长代谢过程中产生的能
抑制或杀灭他种生物的化学物质。 2. 抗生素半合成品
以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构 进行改造所获得的新的化合物。 如：氨苄西林，头孢唑林，利福平。 3. 人工合成的抗菌药 如：磺胺类药物，喹诺酮类药物。
* 一位术后重症腹腔感染，术后多次培养均为克 雷白氏肺炎杆菌，主管医生一直用氨苄青霉素， 病情不断恶化。
* 不知道克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林耐药是细 菌固有的耐药性。由于不掌握对克雷白氏菌属 仅有头孢菌素、氨基糖苷类与喹诺酮类等少数 几类抗生素有效，而氨基糖苷类由于血药浓度 低，药物很少抵达感染部位；喹诺酮类当时尚 无全身应用制剂；当时只有头孢菌素可选用， 如能及时认识到这一点，及时换用头孢菌素情 况大不一样。
如细菌对磺胺药，改变代谢途径产生较多的 PABA 。 某些细菌可将进入菌体的药物泵出体外。
四、多重耐药
1.概念 细菌对多种抗菌药耐药
2.常见耐药菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）
3.危害
第四节 抗菌药合理应用
一、抗菌药合理应用的必要性 抗菌药不加控制广泛应用，必然造成耐药性增加， 同时导致不良反应增多，因此抗菌药合理应用日 益受到重视。 如：安徽省2003年，共收集523份不良反应报告， 其中228例是应用抗菌类药物引起，占全部总数 的43% 。马鞍山市ADR监测中心2004年上半年 共收到112份不良反应报告，其中45例是由抗菌 药物引起，占全部总数40%。中国每年有八万人 死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素 最严重的国家之一。
（3）抗代谢类 磺胺类。
（4）影响胞浆膜通透性 多黏菌素，制霉菌素，两性霉素B。
第一节
抗菌药物的常用术语 一、抗菌药
对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物即为抗菌 药，常用的抗菌药有三类。 1. 抗生素：指微生物在生长代谢过程中产生的能
抑制或杀灭他种生物的化学物质。 2. 抗生素半合成品
以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构 进行改造所获得的新的化合物。 如：氨苄西林，头孢唑林，利福平。 3. 人工合成的抗菌药 如：磺胺类药物，喹诺酮类药物。
* 一位术后重症腹腔感染，术后多次培养均为克 雷白氏肺炎杆菌，主管医生一直用氨苄青霉素， 病情不断恶化。
* 不知道克雷白氏肺炎杆菌对氨苄西林耐药是细 菌固有的耐药性。由于不掌握对克雷白氏菌属 仅有头孢菌素、氨基糖苷类与喹诺酮类等少数 几类抗生素有效，而氨基糖苷类由于血药浓度 低，药物很少抵达感染部位；喹诺酮类当时尚 无全身应用制剂；当时只有头孢菌素可选用， 如能及时认识到这一点，及时换用头孢菌素情 况大不一样。
如细菌对磺胺药，改变代谢途径产生较多的 PABA 。 某些细菌可将进入菌体的药物泵出体外。
四、多重耐药
1.概念 细菌对多种抗菌药耐药
2.常见耐药菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）
3.危害
第四节 抗菌药合理应用
一、抗菌药合理应用的必要性 抗菌药不加控制广泛应用，必然造成耐药性增加， 同时导致不良反应增多，因此抗菌药合理应用日 益受到重视。 如：安徽省2003年，共收集523份不良反应报告， 其中228例是应用抗菌类药物引起，占全部总数 的43% 。马鞍山市ADR监测中心2004年上半年 共收到112份不良反应报告，其中45例是由抗菌 药物引起，占全部总数40%。中国每年有八万人 死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素 最严重的国家之一。
抗菌药物概论
（2）避免局部用药
（3）控制预防用药 （4）合理联合用药
常见病原微生物
金葡菌 疖、痈、呼吸道感染、肺 炎、尿路感染、败血症、 脑膜炎、骨髓炎、心包 炎 、 蜂窝组织炎、丹毒、上呼 吸道感染、猩红热、败血 症 大叶性肺炎、脑膜炎 青霉素首选；四 环素、红霉素、 庆大毒素、先锋 霉素 青霉素首选
溶血性链球 菌
2.2 影响胞浆膜通透性
磷脂质 蛋白质 ——屏障、运输 多粘菌素类抗生素 胞浆膜通透性增加 导致菌体内的蛋白质 核苷酸、氨基酸、 糖和盐类等外漏， 从而使细菌死亡 真菌细胞膜
细菌细胞膜
类固醇 蛋白质 ——屏障、运输
制霉菌素、两性霉素
2.3 抑制蛋白质合成
细菌——原核细胞 30S亚基 四环素 氯霉素、林可霉素 和大环内酯类 终止
③其它酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭 活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素； 金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉 素。
b.改变细菌胞浆膜通透性
（1）细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴
性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用 （2）绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性
抑制细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素
N-乙酰胞壁酸 消旋酶 环丝氨酸↗ ↘ 合成酶
N-乙酰胞壁酸五肽
-内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 转肽酶 二糖聚合物 粘肽 直链十肽
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
2.1 抑制细菌细胞壁合成
这类药物使细菌细胞壁损伤，菌体内的高渗 透压，在等渗环境中水分不断渗入，致使细菌膨 胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死 亡——繁殖期杀菌药。
a.产生灭活酶
②氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类 抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常 见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和 磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可 以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷 类的氨基或羟基上，使氨基苷类的结构改变而 失去抗菌活性。
抗菌药物概论
细菌 螺旋体 衣原体 病原微生物 支原体 立克次体 真菌 病毒
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抗菌药：
是指能抑制或杀灭细菌，用于 预防和治疗细菌性感染的药物。
抗菌药
抗生素 人工合成、半合成抗菌药
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抗菌谱（antibacterial spectrum）
定义：抗菌药物的抗菌作用范围 窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌
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︱
抑
制
细
菌
氨基苷类
氨基苷类
蛋
白
质
氨基苷类
四环素类
合
成
︱
大环内酯类
氯霉素类 林可霉素类
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第三节 细菌的耐药性及产生机制
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耐药性：指细菌与药物反复接触后，细菌对 药物敏感性下降甚至消失，造成抗菌药物对 耐药菌感染的疗效降低或无效 交叉耐药性： 种类：固有耐药性
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化疗指数（chemotherapeutic index）
评价化疗药物有效性与安全性的指标。 LD50/ED50或LD5/ED95 化疗指数 (>3-5)，治疗效果 ，毒性 ，
临床应用价值
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抗菌后效应 （post－antibiotic effect，PAE）
将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌 药后，在除去培养基中的抗菌药后的一定 时间，细菌繁殖不能恢复正常的现象
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耐药方式五 细菌代谢途径的改变
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抗菌药：
是指能抑制或杀灭细菌，用于 预防和治疗细菌性感染的药物。
抗菌药
抗生素 人工合成、半合成抗菌药
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抗菌谱（antibacterial spectrum）
定义：抗菌药物的抗菌作用范围 窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌
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︱
抑
制
细
菌
氨基苷类
氨基苷类
蛋
白
质
氨基苷类
四环素类
合
成
︱
大环内酯类
氯霉素类 林可霉素类
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第三节 细菌的耐药性及产生机制
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耐药性：指细菌与药物反复接触后，细菌对 药物敏感性下降甚至消失，造成抗菌药物对 耐药菌感染的疗效降低或无效 交叉耐药性： 种类：固有耐药性
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化疗指数（chemotherapeutic index）
评价化疗药物有效性与安全性的指标。 LD50/ED50或LD5/ED95 化疗指数 (>3-5)，治疗效果 ，毒性 ，
临床应用价值
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抗菌后效应 （post－antibiotic effect，PAE）
将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌 药后，在除去培养基中的抗菌药后的一定 时间，细菌繁殖不能恢复正常的现象
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耐药方式五 细菌代谢途径的改变
抗菌药物概论
抗生素诱导产生β—内酰胺酶
敏感菌株 诱导 暂时失活的基因 阻遏子 -内酰胺酶
基因阻遏子
-内酰胺类抗生 素
细菌DNA
-内酰胺酶产生基因被抑制
-内酰胺酶产生基因被去抑制
抗菌药物：稳定的突变
突变 发生突 变的基 因阻遏 子 -内酰胺酶
细菌DNA
-内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制
抗菌药物：稳定突变株与诱导株酶对比
• 开发细菌代谢中重要酶的抑制剂
• 与细菌毒力有关的抑制剂
• 开发基因治疗
• 加强抗病毒和抗真菌药物开发
病毒： 没有完整的细胞结构，体积微小，有一定形状，只能 在一定种类的活细胞中增殖，并表现为遗传、变异、共生、 干扰等生物现象的感染体。多数只在电子显微镜下才能观察 到。基本的化学组成为核酸和蛋白质，但某些病毒尚含有脂 类、多糖及无机盐类等。病毒能引起人和动植物的病害，如： 人的麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。
酶 的 水 平
诱导 固有突变株
野生型菌株
基线
+β -β
时间
Process of Selection
N orm al P opu lation o f B a cteria with M u ta nts
CBD
P rocess of S election
M u ta nts S ele cte d Throug h A nitbio tic P re ss ure
只对1-2种药物耐药，较稳定 产生和消失（回复突变）与药物接触无关 耐药菌生长和繁殖减慢，与其他细菌竞争力减弱 质粒介导的耐药（获得耐药） 可对多种细菌同时耐药，不稳定 与药物诱导有关 耐药菌生长和繁殖与非耐药:耐药菌DNA进入敏感菌并发生同种基因重组
抗菌药物概论
抗菌药物的抗菌谱是临床 选药的基础。
4.抑菌药：是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀
灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、 红霉素类、菌药物，
如青霉素类、头孢 菌素类、氨基苷类 等。
讨论：抑菌药是否同样能达到治疗目的？
5.化学治疗 6.抗生素后效应：细菌与抗生素短暂接触，抗
（二）耐药性的种类
1.固有耐药，又称天然耐药性，是由细菌染色
体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌 对氨基苷类抗生素天然耐药。
2.获得性耐药，是由于细菌与抗生素接触后，
由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不 被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β -内酰胺 酶而对β -内酰胺类抗生素耐药。
（三）耐药的机制
机体-抗菌药-细菌之间的关系
人体
抗
反 应
病 力
良
致
不
程
病
过
力
体
内
耐药性
抗菌药物
抗菌作用
细菌
理想抗菌药：具有高选择性及强大的抗菌作用， 能增强机体的免疫能力，又对 图 35-1 宿主-抗菌药 -病原体之间的关系 机体产生极小的不良反应。
3.抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。
（1）广谱抗菌药：指对多种病原微生物有效 的抗菌药，如四环素，氯霉素，第三、四代 氟喹诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。 （2）窄谱抗菌药：指仅对一种细菌或局限于 某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼仅对 结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。
生素浓度低于最低抑菌浓度 或消失后，细菌生长仍受到 持续抑制的效应 。
二、抗菌药物作用机制
1.抑制细菌细胞壁的合成（杀菌药， β -内酰胺 类抗生素 ） 2.改变胞浆膜的通透性 （杀菌药，多粘菌素类） 3.抑制蛋白质的合成 （1）30S，（抑菌药，四环素）
抗菌药物概论
抗 菌 药 物 概 论
【抗菌药物作用机制】
1. 抑制细菌细胞壁合成 • 细胞壁受损导致水分内渗，细菌膨胀、变形而破裂死亡 • 如-内酰胺类、万古霉素、杆菌肽、磷霉素等 2. 改变胞浆膜通透性
• 胞浆膜受损造成通透性增加，菌体内重要成分外漏，致 使细菌营养物质缺乏而引起死亡
• 如多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B等
抗 菌 药 物 概 论
【抗菌药物作用机制】
3. 抑制细菌蛋白质合成
• 菌体蛋白合成任一环节受阻，均可产生抑菌或杀菌的作用 • 如氨基糖苷类、氯霉素、四环素等
4. 影响核酸代谢
• 阻碍遗传信息的复制而导致细菌死亡 • 如喹诺酮类、利福平
5. 影响叶酸代谢
• 细菌叶酸合成受阻，可抑制细菌的生长繁殖 • 如磺胺类、甲氧苄啶
体外抗菌试验或整体动物实验中，联合应用上述抗菌药物 可产生四种效果：
协同（Ⅰ+Ⅱ）：青霉素 + 链霉素或庆大霉素 拮抗（Ⅰ+Ⅲ）：青霉素 + 四环素或氯霉素 相加（Ⅲ+Ⅳ）：四环素 + 磺胺类 无关（Ⅰ+Ⅳ）：青霉素 + 磺胺类
抗菌药物概论
抗 菌 药 物 概 论
抗微生物药 — 抗菌药、抗真菌药、抗病毒药
化疗药物
抗寄生虫药
抗恶性肿瘤药 抗生素 天然抗生素 人工半合成抗生素
抗菌药
人工合成抗菌药
抗 菌 药 物 概 论
抗 菌 药 物 概 论
【基本概念】
1. 抗菌谱(antibacterial spectrum)：抗菌药物的抗菌范围。 2. 抑菌药(bacteriostatic drugs)：抑制细菌生长繁殖、但对其 无杀灭作用的药物。 3. 杀菌药(bactericidal drugs)：不仅能抑制细菌生长繁殖、而 且能将其杀灭的药物。 4. 最低抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration,MIC) ：能 够抑制培养基内细菌生长繁殖的最低浓度。
抗菌药物概论
四、抗菌药物合理应用原则
1.尽早确定原菌 2.按适应症选药
各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相 同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差 异，故各种抗菌药药物的临床适应症亦有所 不同。
3.抗菌药物的预防应用
目的：防止细菌可能引起的感染。 不适当的预防用药可引起病原菌高度耐药，发生继发感染而 难以控制。
• 2.改变胞质膜的通透性
• 多肽类 —— 增加细菌胞浆膜的通透性 。含有 多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其 阳离子能与胞质膜中的磷脂结合，使膜功能受 损； • 如：多粘菌素E • 多烯类 —— 增加真菌胞浆膜的通透性 。能选 择性地与真菌胞质膜中的麦角固醇结合，形成 孔道，使膜通透性改变，真菌内的蛋白质、氨 基酸、核苷酸等外漏，造成真菌死亡。 • 如：制霉菌素、两性霉素B
• 药物作用环节：氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；
• 四环素类阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍了肽链的形成，产 生抑菌作用，氯霉素、林可霉素类抑制肽酰基转移酶，大环 内酯类抑制移位酶；氨基糖苷类抗生素终止因子与A位结合， 使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻， 合成不正常或无功能的肽链，因而具有杀菌作用。
IV.
影响主动流出系统
某些细菌能将进入菌体的药物泵出体 外，这种泵因需能量，故称主动流出系统 （active efflux system）。由于这种主 动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性 的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌 、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯 曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯 类、氯霉素、β-内酰胺类产生多重耐药。
• 3.抑制蛋白质的合成
• 药物作用靶点：①氨基糖苷类抗生素阻止30s亚基和70s亚基 合成始动复合物。②四环素类抗生素能与核糖体30s亚基结 合，阻止氨基酸tRNA在30s亚基A位结合，阻碍了肽链的形成， 产生抑菌作用。③氨基糖苷类抗生素阻止终止因子与A位结 合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环 受阻，合成不正常或无功能的肽链。
抗菌药物概论
17
抑制细菌蛋白质合成
细菌核糖体：70S（30S， 50S） 哺乳动物核糖体：80S（40S，60S） 氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素作用50S 四环素、氨基糖苷类抗生素作用30S
18
第三节 细菌的耐药性
19
耐 药 性：细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。
固有耐药（intrinsic resistance）：细菌染色体 基因决定，基于药物作用机制的内在耐药性。 例：氨基糖苷类遇到厌氧菌：
7
2. 抗菌活性 药物抑制或杀灭细菌的能力 体外活性（培养基） 最低抑菌浓度（MIC）－抑菌药 最低杀菌浓度（MBC）－杀菌药
8
3. 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) — 衡
量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参 数。
LD50/ED50 或 LD5/ED95
广义的细菌包括“四体”（螺旋体、衣原体、支 原体、立克次体）。
微生物的代谢产物， 能杀灭或抑制其他
病原微生物
抗生素
天然
抗菌药
人工半合成
人工合成抗菌药
5
几个重要概念
6
1. 抗菌谱（antibacterial spectrum）
抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 抗菌药临床选药的基础
氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄通过一系列复杂的步骤 完成，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌 无作用
获得耐药（acquired resistance）：后天获得
20
1.获得性耐药的生化表现 ①降低外膜通透性；②产生灭活酶；③改变 靶位结构；④药①接合：通过菌毛相互沟通 ②转导：以噬菌体为媒介 ③转化：细菌从周围环境中摄取裸DNA
抑制细菌蛋白质合成
细菌核糖体：70S（30S， 50S） 哺乳动物核糖体：80S（40S，60S） 氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素作用50S 四环素、氨基糖苷类抗生素作用30S
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第三节 细菌的耐药性
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耐 药 性：细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。
固有耐药（intrinsic resistance）：细菌染色体 基因决定，基于药物作用机制的内在耐药性。 例：氨基糖苷类遇到厌氧菌：
7
2. 抗菌活性 药物抑制或杀灭细菌的能力 体外活性（培养基） 最低抑菌浓度（MIC）－抑菌药 最低杀菌浓度（MBC）－杀菌药
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3. 化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) — 衡
量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参 数。
LD50/ED50 或 LD5/ED95
广义的细菌包括“四体”（螺旋体、衣原体、支 原体、立克次体）。
微生物的代谢产物， 能杀灭或抑制其他
病原微生物
抗生素
天然
抗菌药
人工半合成
人工合成抗菌药
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几个重要概念
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1. 抗菌谱（antibacterial spectrum）
抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 抗菌药临床选药的基础
氨基糖苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄通过一系列复杂的步骤 完成，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物对厌氧菌 无作用
获得耐药（acquired resistance）：后天获得
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1.获得性耐药的生化表现 ①降低外膜通透性；②产生灭活酶；③改变 靶位结构；④药①接合：通过菌毛相互沟通 ②转导：以噬菌体为媒介 ③转化：细菌从周围环境中摄取裸DNA
抗菌药物概论
最大的药物 24h-AUC/MIC 用量
19
一、基本概念
抗微生物药物(ant 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用， 用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。
包括：抗菌药(人工合成抗菌药、抗生素)
抗真菌药 抗病毒药
20
二、抗菌药物的作用机制
抑制细胞壁的合成
影响细胞膜通透性 影响胞浆内生命物质的合成
抑制蛋白质合成
影响叶酸代谢 影响核酸代谢
21
——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→ N-乙酰胞壁酸
环丝氨酸↗
↘
N-乙酰胞壁酸 直链十肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物
胞浆内 胞浆膜上
万古霉素 合成酶 ↓
消旋酶
-内酰胺类 ↓ 杆菌肽 ↓
细菌仍受到持久抑制的效应。
抗菌药物在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，
7
5. 抗菌后效应（PAE）:将细菌暴露于浓度高于 MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌 药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌生长 繁殖不能恢复正常。
8
化疗指数（chemotherapeutic index，CI）
概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染
抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的
药物 杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的 药物
6
评价指标：
最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细
菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中 细菌的最低浓度。
抗菌后效应（postantibiotic effect， PAE）
1
一、基本概念