抗抑郁药物的研究进展【文献综述】

抗抑郁药物的研究进展【文献综述】

XXX physical and mental health。Although psychological treatment was the main method of treatment in the past。drug treatment has e the dominant approach in the last 20 years due to the research progress of n logy。Antidepressant drugs。including chemical-synthetic drugs。plant extracts。and proprietary Chinese medicine。XXX of the research progress of antidepressants.

Keywords: n。antidepressants。research progress.

抑郁症是一种情感性精神障碍，通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退。据统计，中国有大约3000万抑郁症患者，全球范围内有超过5亿人正在遭受抑郁症的折磨。抑郁症对人们身心健康、家庭和社会的危害极大，因此应引起人们的高度重视。抑郁症的治疗方法很多，以往主要采用心理治疗，而近20年来，药物治疗逐渐成为主导地位。目前认为，抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(NE)或(和)5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关，近年来还发现与下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈

失调、谷氨酸传导障碍、神经免疫异常等因素有关。这些新发现的病机制促进了新药的研发。

临床上治疗抑郁症的药物产品主要由以下五大类构成：选择性的五羟色胺再摄取抑制(SSRIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂(NaSSAs)、单胺

氧化酶抑制剂(MAOT)、五羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制

剂(SNaRI)。目前，许多人又把目光转向植物提取物及中成药上。现在就抑郁症的药物研究现状和进展做一概述。

常规抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和可逆

性选择性单胺氧化酶抑制药(RIMA)。单胺氧化酶抑制剂异丙

烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物，其主要机理是通过抑制MAO活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高神经元突触间隙递质浓度，从而产生抗抑郁作用。然而，经长期临床观察，这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老年患者的禁药，因此国内逐渐停用。80年代，一种新型可逆性选择

性MAO2A亚型抑制剂吗氯贝胺的发现使MAOIs抗抑郁作用

重新得到确认。它克服了经典MAOIs抗抑郁药的肝脏毒性和

奶酪效应的致命缺陷，几乎没有抗胆碱能副作用，目前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告。然而，本药经肝脏CYP酶代谢，与许多药物如TCA、丁螺环酮、卡马西平、许多降糖药等有相互作用，需要谨慎和其他药物合用。

2.三环类抗抑郁药(TCAs)自20世纪50年代末开始使用至今，经过了多次临床验证，其抗抑郁作用得到了肯定。尽管与新型抗抑郁药相比，TCAs的选择性较差，导致不良反应较多，但其疗效仍然值得肯定。经典的TCAs包括丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林和多虑平等，其作用机制是通过抑制5-HT和NE的

再摄取来实现的，尤其是抑制NE的再摄取。丙咪嗪可用于迟

滞的抑郁症，具有较强的振奋作用；阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用，适用于激越和焦虑状的抑郁症；氯丙咪嗪则适用于具有强迫症的抑郁症。

3.四环类抗抑郁药(HCAs)多为NE再摄取抑制药，其抗抑

郁作用与三环类相当，但具有起效快、耐受性好、抗胆碱作用弱、心脏毒性小、抗焦虑作用等特点，适用于老年人和心血管患者。目前已投入临床应用的有马普替林、米安色林和瑞波西丁。瑞波西丁是第一个完全意义上的NE再摄取抑制剂，通过

抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能，

对其他神经受体的亲和力低。虽然其临床资料有限，但已有的资料表明瑞波西丁治疗抑郁是有效而安全的，不良反应发生率低。常见不良反应包括口干、失眠、出汗和便秘等。

4.选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)是目前新药开发中最多的一类，对5-HT再摄取有高选择性抑制作用，几乎不影响其他神经受体，作用位点相对“单一”，不良反应较少，已成为全球广泛应用的抗抑郁一线药物。SSRIs的缺点是起效慢，用药后4-6周才能产生明显效果。目前常用的药物包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明。

较长，约为1-3天，因此可采用每周1-2次的剂量给药。该药不良反应较少，主要包括恶心、头痛、失眠、口干等，但发生率较低。研究表明，西酞普兰在治疗抑郁症方面与SSRI 类药物相当，但对于焦虑症状的改善效果更为显著。此外，西酞普兰还可用于治疗慢性疼痛相关的抑郁症状。总之，西酞普兰是一种安全有效的抗抑郁药物，特别适用于同时存在多种疾病的患者。

氟西汀是一种二环类化合物，在1988年被美国上市，是第一个被批准使用的SSRI药物。该药对强迫症也有一定的疗

效，并已被国外批准用于治疗该疾病。氟西汀的不良反应较少，主要表现为轻微的恶心、头痛、口干、皮疹等，发生率也较低。因此，氟西汀适用于长期抗复发治疗和老年抑郁症的治疗。但也有报道称，在治疗不典型抑郁症方面，氟西汀的疗效不如文拉法新及吗氯贝胺。此外，氟西汀还可能通过中枢神经的作用，改善功能性消化不良患者的精神心理状态，缓解自主症状，间接地加速胃排空。

舍曲林是一种选择性强的5-HT再摄取抑制剂，与其他药

物相互作用较少，特别适用于老年抑郁症患者。该药能增加多巴胺的释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增加。此外，舍曲林还能改善患者的认知和注意力，适用于脑卒中后抑郁症状。舍曲林的不良反应较少，但在少数情况下可能会出现恶心、头痛、失眠等轻微不适。

氟伏沙明是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，具有单环结构，阻断5-HT回收的能力较弱，通常需要较高剂量才能发挥

药效。该药是SSRI药物中引起性功能障碍最少的，并且是抑

郁性自杀的首选药物。氟伏沙明无镇静或兴奋、抗胆碱及抗组胺作用，对单胺氧化酶没有影响，血浆半衰期约为15小时，

常规剂量为100毫克/天，睡前服用。临床经验显示，氟伏沙

明能有效治疗各种类型的抑郁症，也适用于治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、躯体变形障碍等。此外，该药还能激活DA神经元突触前膜上的5-HT2受体，抑制DA的释放，改善妄想，

因此对妄想性抑郁症也有一定的疗效。

帕罗西汀是一种较强的5-HT再摄取抑制剂，能迅速改善

焦虑和失眠症状，对伴焦虑不宁的抑郁症患者疗效较好。该药特点是起效快、耐受性好，但对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损害的患者应限定在最低治疗量。研究表明，帕罗西汀对性功能的影响最大，且性功能障碍的发生与剂量有关。帕罗西汀的不良反应包括视力模糊、口干、便秘、疲乏无力、体重增加和性功能障碍等。

西酞普兰是一种选择性强的5-HT再摄取抑制剂，对其它

神经递质及其受体的影响较小，不影响认知和精神运动性行为。该药特别适用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物合用的患者，如中风后抑郁。西酞普兰的血浆半衰期较长，约为1-3天，因

此可采用每周1-2次的剂量给药。该药不良反应较少，主要表

现为轻微的恶心、头痛、失眠、口干等，发生率也较低。研究

表明，西酞普兰在治疗抑郁症方面与SSRI类药物相当，但对

于焦虑症状的改善效果更为显著。此外，西酞普兰还可用于治疗慢性疼痛相关的抑郁症状。总之，西酞普兰是一种安全有效的抗抑郁药物，特别适用于同时存在多种疾病的患者。

文拉法辛是一种选择性5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRI)，通过抑制突触前膜对5-HT及NE的再摄取的双重作用，增强

中枢5-HT及NE神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。相较于SSRIs，文拉法辛在对肝脏细胞色素P450酶的影响方面最小，因此几乎没有药物配伍禁忌。研究表明文拉法辛治疗的第2周起效，而SSRIs起效时间为3～4周，提示其抗抑郁起效快。

此外，文拉法辛还具有很好的抗焦虑作用，被美国XXX批准

用于治疗广泛焦虑障碍，其快速有效的抗焦虑作用有助于早期缓解抑郁症状，增加患者的依从性。缓释剂口服吸收好，相对生物利用度在96%～104%，t1/2约为15 h，适用于广泛抑郁

症病人的长期维持治疗。

度洛西汀作用机制与文拉法辛相似，其抗抑郁、抗焦虑疗效确切，显效时间较快，且对躯体化症状(如全身疼痛)改善明显，不良反应较轻，服用简便(日服一次)，治疗依从性高。如

果使用SSRIs或其他抗抑郁药物8周无效，换用此药仍有较好疗效。

米氮平是一种肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)，其主要作用机制为增强NE能，5-HT能的神经功能

及特异性阻塞5-HT2及5-HT3受体，拮抗中枢肾上腺素能神

经突触前α2自身受体及异质受体，增加5-HT及NE水平。此外，其对组胺H1受体也有一定程度的拮抗作用，增强镇静作用，故有利于改善抑郁症患者的睡眠障碍。推荐的起始剂量为15 mg·d-，1次睡前服用，有效剂量为15～45 mg·d-。对于肝病、肾病和老年患者应减少用量。

安非他酮是一种多巴胺重摄取抑制剂（DA），抑制神经

元对DA的再摄取，对5-HT和NE的影响较小。此药比较安全，几乎无镇静作用和抗胆碱作用，不影响心血管系统和血压，没有性功能障碍，但可能导致激越、癫痫、幻觉等精神病症状的副作用。适用于对其他抗抑郁药疗效不明显或不能耐受的患者，在美国已成为抑郁症治疗的主要药物之一。

1.8 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NaRI）瑞波西汀

是第一个完全意义上的 NaRI。该药通过抑制神经元突触前膜

的 NE 再摄取，增强中枢神经系统的 NE 功能，从而发挥抗抑

郁作用。与5-HT 没有影响或影响较小。药理和生理试验表明，该药有较弱的抗胆碱活性，对大脑中的其他受体几乎没有亲和力。该药无镇静作用，不影响认知功能，与酒精无相互作用，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。

XXX对 NE 的再摄取有较强的阻滞作用，同时拮抗突触

前α受体，从而增加 NE 的释放，增强 NE 系统的功能。除具

有抗抑郁作用外，还兼有镇静及抗焦虑作用。据报道，该药无抗胆碱能副作用，也不产生明显的心血管系统反应。过量应用相对安全，在监测血象的前提下可作为治疗老年抑郁症的一线药。米安色林特别适合伴有心脏病的抑郁症患者或合并其他药物治疗的抑郁症患者。也可用于治疗原发性焦虑症或伴有抑郁症的焦虑症。

马普替林是四环结构，为抑制突触前膜对 NE 再摄取的抗

抑郁药。该药具有较强的抗抑郁、中度的抗胆碱及镇静安定作用，适用于症状明显的抑郁症。对单相抑郁效果较好，其次为双相抑郁、神经性抑郁。药物起效时间比三环类抗抑郁药

（TAC）快，不良反应较 SSRI 多，尤其是容易诱发癫痫。因此，对合并有癫痫的抑郁症患者应慎用。

1.9 其他非典型抗抑郁药包括5-HT拮抗和回收抑制剂（）的奈发唑酮。该药有抗抑郁和抗焦虑的双重作用，在改善激越、睡眠障碍、自杀及性功能障碍方面有优势。但由于有较强的镇静作用，部分限制了该药的实用性和患者的依从性，并且有潜在的肝损害的危险。

另一种非典型抗抑郁药是5-HT再吸收促进剂噻奈普汀。

该药的作用机制为增加大脑皮质和海马神经元对5-HT的再吸收。每周1次可维持治疗长期抑郁症发作患者。该药对单相、双相复发性及重症抑郁症均有较好疗效，副反应罕见，可能有头晕、口干、胃肠不适。

天然植物药物中有很多具有抗抑郁活性的成分，其中路优泰和叶连翘是最为著名的。路优泰是一种从叶连翘中提取的物质，是世界上第一个被用于抗抑郁的天然植物药，对轻度和中度抑郁症有明显的疗效，还可以改善失眠和焦虑。它的副作用较轻，患者能够很好地耐受。在德国，XXX已经上市，并占

据了抗轻度和中度抑郁症药物市场的50%。另外，贯叶连翘

也是一种具有多种功效的药用植物，可以清心明目、调经活血、止血生肌、解毒消炎等。据报道，在德国治疗抑郁症的所有药物中，贯叶连翘占了40%的比例。经过科学研究，发现贯叶

连翘主要是通过抑制5-羟色胺的回收，抑制单胺氧化酶，作

用于多巴胺及去甲肾上腺素来实现其抗抑郁作用，因此，它的抗抑郁作用是各种药物有效成分综合作用的结果。

除了路优泰和贯叶连翘，柴胡、石莒蒲、银杏叶、刺五加等植物也被证明具有明显的抗抑郁作用。柴胡是一种伞形科植物的干燥根，其中柴胡皂苷是其主要有效成分之一。初步研究表明，柴胡皂苷和氟西汀的抗抑郁作用相似，但是单独使用柴胡皂苷难以起到抗抑郁作用，与氟西汀合用才能加强其抗抑郁作用。

对于难治性抑郁症患者，如果经过至少两种不同作用机制的抗抑郁药足量、足疗程治疗无效或收效甚微，可以考虑加用增效药物。锂盐是最常见的增效方案之一，研究表明，加用锂盐约50%有效，其中20%在第1周内显效，可以快速缩短起

效时间。虽然锂盐的应用也受到不良反应的限制，但在常规抗抑郁药治疗无效时，锂盐常作为首选增效剂。另外，抗焦虑药

丁螺环酮也可以作为增效剂，它可以通过增强5-HT能神经系统的活动，产生抗抑郁作用。丁螺环酮的抗焦虑作用和抗抑郁效应是其作为增效剂的基础。

2.3新型抗精神病药物的作用机制是针对抑郁症患者中脑边缘系统多巴胺功能失调和受体功能低下的问题。这些药物特别对中脑边缘的D1或D4受体有作用，同时也会引起前额叶皮层的多巴胺/去甲肾上腺素的释放及/或5-HT2A的拮抗。奥氮平和利培酮在临床应用中显示出与小剂量抗精神药合用比单用抗抑郁药起效快，疗效显著，且没有明显增加不良反应的优势。

2.4甲状腺素、吲哚洛尔、普拉克索等增效药的研究相对充分，临床应用也相对广泛。

3新药的开发研究

3.1多项研究认为神经激肽尤其是神经激肽P物质(SP)与抑郁的发生有关。SP广泛分布在中枢神经系统和周围神经系统中，与NKI受体结合调节情感反应。XXX曾报道一种有纯粹P物质拮抗活性的化合物MK，但临床前景不佳，已停止研

制和开发。目前正在开发另一种P物质拮抗剂CP的化合物，它能同时治疗抑郁和焦虑，主要阻断蓝斑部位的神经活动。

3.2肾上腺皮质激素释放激素CRH通过广泛分布于中枢的CRH1受体的介导而调节机体对应激的自主神经和情绪行为反应。CRH1受体拮抗剂可缓解CRH分泌增多产生的焦虑和抑郁症状。化合物R1-1919的Ⅱ期临床试验证明其有效，但由于肝毒性已经退出临床试验。目前有化合物NBI-等正在进行1期临床。

3.3刺激性氨基酸神经传导子功能失调在抑郁症的病源学和病理生理学中起着重要的作用。谷氨酸离子受体NMDA受体拮抗剂(包括美金刚、拉莫三嗪、氯胺酮)对于TRD治疗有效，但尚缺大样本临床随机对照研究。谷氨酸代谢受体mGlu-R受体拮抗剂MPEP、MTEP在强迫游泳和小数悬尾试验中也获得抗抑郁作用。

3.4抑制COX2的药物能够调节Th1/Th2平衡，保护神经可塑性等方面，对于抑郁症的治疗有一定的效果。COX-2抑制剂塞来西布作为辅助治疗对双相情感障碍患者的抑郁或混合

发作可产生快速抗抑郁药的效应。但是，应用抗炎治疗需要临床大样本的验证。此外，COX-2抑制剂与心脏病和中风等副

作用有关系，临床用药的安全性仍需进一步的研究。

XXX。XXX。is an important factor in the development of XXX levels。which can result in depressive XXX (SSRIs) XXX。SSRIs are not effective for all patients and can have side effects such as XXX.

XXX。XXX。XXX is a selective and specific agonist of the XXX 5-XXX.

The development of antidepressants XXX。more clinical data is XXX for individual patients。Future research should focus on improving the efficacy and spectrum of n of antidepressants。cing side effects。minimizing drug ns。and XXX。children。and patients with physical illnesses.

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non-XXX disorders.

5] Rothermundt M。Arolt V。Fenker J。et al。(2001) XXX present in these two types of n.

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12] Han Zhenjie (2002) evaluates the clinical n and XXX patients.

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24] XXX和XXX在2009年的《医药导报》上发表了一篇关于抗抑郁药历史和研究进展的文章。该文章介绍了抗抑郁药的历史和分类，以及目前的研究进展和未来的发展方向。

25] XXX在2008年的《辽宁医学院学报》上发表了一篇关于中药治疗抑郁症的研究进展的文章。该文章介绍了中药治疗抑郁症的理论基础和应用现状，以及中药在抗抑郁药物中的地位和作用。

26] XXX和XXX在2006年的《Curr Pharm Des》上发表了一篇关于锂增强治疗难治性抑郁症的疗效和机制的文章。该文章介绍了锂增强治疗的疗效和机制，以及锂增强治疗在难治性抑郁症中的应用。

27] XXX和XXX在2008年的《中国医疗前沿》上发表了一篇关于帕罗西汀合用小剂量奥氮平治疗抑郁症的疗效观察

的文章。该文章介绍了帕罗西汀合用小剂量奥氮平治疗抑郁症的疗效观察结果和临床应用前景。

28] XXX和XXX在2009年的《世界临床药物》上发表了一篇关于难治性抑郁症药物治疗的研究进展的文章。该文章介绍了难治性抑郁症药物治疗的现状和挑战，以及新药物和新治疗方法的研究进展和应用前景。

29] XXX和XXX在2009年的《安徽医药》上发表了一篇关于抑郁症相关受体作用机制的研究进展的文章。该文章介绍了抑郁症相关受体的作用机制和临床应用前景，以及相关研究的进展和挑战。

30] XXX和XXX在2007年的《XXX》上发表了一篇关于利用一种抗利尿激素V1b受体拮抗剂治疗抑郁症的研究。该文章介绍了这种拮抗剂的抗抑郁效果和作用机制，以及其在临床应用中的前景和挑战。

31] XXX和XXX在2008年的《中国新药杂志》上发表了一篇关于非单胺靶标抗抑郁药的研究进展的文章。该文章介

绍了非单胺靶标抗抑郁药的分类和作用机制，以及相关研究的进展和应用前景。

32] XXX FG、Monkui ES、XXX等人在2008年的《Hum Psychopharmacol》上发表了一篇关于辅助治疗双相障碍抑郁症的Celecoxib的随机对照研究。该文章介绍了Celecoxib在辅助治疗双相障碍抑郁症中的疗效和安全性，以及其在临床应用中的前景和挑战。